抗高血压药

null第22章 抗高血压药Antihypertensive agents 第22章 抗高血压药Antihypertensive agents 概述概述高血压：血压 ≥ 140/90mmHg(18.7/12.0kPa) 分类： 根据舒张压高度和损害的程度 轻、中、重度 或一、二、三期高血压病。血压水平的定义和分类血压水平的定义和分类分 类 收缩压（mmHg） 舒张压（mmHg） 理想血压 < 120 < 80 正常血压 < 130 < 85 正常高值 130～139 85～89 1级高血压（轻） 140～159 90～99 临界高血压 140～149 90～94 2级高血压（中） 160～179 100～109 3级高血压（重） ≥180 ≥110 单纯收缩期高血压 ≥140 < 90 临界收缩期高血压 140～149 < 90null危害： 高血压持续进展，心脏后负荷增加，引起心肌肥厚与心力衰竭； 同时引起小动脉内皮损伤，内膜肥厚，管腔变窄，使血压进一步升高。 累及脑、心、肾等主要器官。 最终可导致冠心病，心功不全，肾功不全和脑卒中。 null发病机制: 交感神经-肾上腺素系统、肾素-血管紧张素系统兴奋学说。 高血压的治疗： 控制体重、 低盐饮食、 禁烟、限酒、 运动锻炼、 抗高血压药物治疗。null第一节 抗高血压药分类第一节 抗高血压药分类 一类 交感神经抑制药 1、中枢降压药，可乐定等 2、神经节阻断药，美加明、咪噻芬等 3、抗NA能N末梢药，利舍平、胍乙啶等 4、肾上腺素受体阻断药，普萘洛尔等抗高血压药根据作用部位及作用机制， 分为以下五大类：null 二类 血管扩张药 1、直接舒张血管药，肼屈嗪、硝普钠 2、钾通道开放药，吡那地尔 三类 钙拮抗药 硝苯地平等null四类 利尿降压药 氢氯噻嗪等 五类 肾素-血管紧张素系统抑制药 1、血管紧张素转化酶抑制药 卡托普利等。 2、血管紧张素II受体阻断药 氯沙坦等。 null利尿药脑肾可乐定美加明利血平、胍乙啶哌唑嗪氯（缬）沙坦普萘洛尔肼屈嗪、 硝苯地平、氨氯地平 米诺地尔卡托普利（ß受体）（AT1受体）（转化酶）心第二节 常用抗高血药 第二节 常用抗高血药 1.作用（1）舒张小A； （2）减弱心功能； （3）抑制胃肠蠕动和分泌。 2.机制 （1）激动中枢的α2和I1-咪唑啉受体， 使外周交感神经活动降低； （2）激动中枢的α2受体可引起镇静； （3）激动脑阿片受体，可以降压和治疗阿片 类药物的戒断症状。 药理作用及机制可乐定 (clonidine)一、作用于中枢系统的药物null【药理作用】 1. 降压 降压特点： 中等偏强， 降压时交感张力↓，抑制肾素分泌，过大量兴奋 血管α受体，降压作用↓（iv血压先升后降） 2. 中枢镇静 3. 抑制胃肠道分泌和运动 null【临床应用】 1. 治疗中度高血压 通常在应用其他降压药无效时使用。 合用利尿药治疗重度高血压。 2. 合并溃疡病的高血压 3. 用于控制吗啡类药物的戒断症状 4. 治疗开角型青光眼 null【不良反应】 1. 口干、便秘、恶心、食欲不振、 腮腺舯痛、 嗜睡、乏力、抑郁、眩晕、 血管神经性水肿等。 2. 久用可引起Na+、水潴留。 3. 久用不宜突然停药，以防出现反跳现象。 null二、影响肾上腺素能神经递质药 利血平（reserpine） 1. 降压作用较弱、缓慢、温和、持久。 2. 达最大效应后再增加剂量，降压效应并不进一步增加， 只能延长作用时间，且增加不良反应。 3. 有镇静和安定，与耗竭脑内儿茶酚胺和5-HT有关。null利血平 4.降压机制： 使去甲肾上腺素能神经末稍囊泡失去浓缩和储存能力，并降低再摄取能力， 最终致递质耗竭，使交感神经传导受阻，血压下降。 5.复方制剂（合用利尿剂）治疗轻、中度高血压。 6.长期单用易引起抑郁症、胃溃疡等不良反应。null胍乙啶 (guanethidine) 1.药理作用： 降压作用强而持久。 2.无中枢抑制作用。 3.作用机制： 经主动转运至神经末稍囊泡，在囊泡内被浓缩，并代替去甲肾上腺素贮存于囊泡，使正常递质耗竭。 4.临床应用： 治疗中、重度高血压及其他抗高血压药无效的严重高血压患者。 5.不良反应： 主要为较严重的体位性低血压。 6.禁用于伴有严重动脉硬化及心、脑、肾循环不良等症。null三、肾上腺素受体阻断药 ß受体阻断药 所有的ß 受体阻断药均有不同程度的降压效果， 其作用机制包括： 1.阻断心脏ß1受体降低心肌收缩力及心输出量; 2.阻断ß 1受体使肾素分泌减少，随之降低血浆血管紧张 素Ⅱ水平; 3.阻断交感神经末梢突触前膜ß2 受体，抑制正反馈作 用，减少去甲肾上腺素的分泌; 4.在中枢水平，影响交感神经系统的控制; 5.改变压力感受器的敏感性; 6.增加前列环素的合成。null普萘洛尔(proprano1o1) 又称安 1. 非选择性ß受体阻断药。 2.药动学特点： 生物利用度低，且个体差异大，血药浓度的个体差异可达20倍。 易通过血脑屏障和胎盘。主要在肝脏代谢，代谢物90%以上从肾脏排泄。 3. 临床应用： 合用氢氯噻嗪降压作用更明显。 尤其适用于伴有心输出量、肾素偏高或伴有心绞痛、脑血管病变的高血压患者。null4. 抗高血压优点： 不引起直立性低血压，较少引起头痛和心悸； 5. 不良反应： 血中甘油三脂↑，HDL↓； 6. 禁忌症： Ⅰ型糖尿病、 支哮、 末梢血管疾患、 心动过缓、房室传导阻滞等。nullα1受体阻断药 1. 选择性阻断血管平滑肌突触后膜α1受体，舒张小动、静脉血管平滑肌，降低外周阻力而降压。 2. 是一类疗效较好且不良反应较少的抗高血压药。 哌唑嗪 (prazosin) 1. 口服易吸收，首过效应显著，与血浆蛋白结合率高，大多经肝代谢并由胆汁排出； 2. 药理作用： 对血管平滑肌突触后膜α1受体具有高度的选择性；null3. 对突触前膜 α2 亲和力弱，故降压时心率加快不明显 ； 4. 长期应用能改善脂质代谢（降低总胆固，增高HDL） ； 5. 松弛膀胱及尿道平滑肌； 6. 适应症： 适用于治疗轻、中度高血压； 更适用于合并前列腺肥大的老年人； 7. 不良反应： “首剂效应” 症状性体位性低血压（睡前小剂量服用可避免）nullα和ß受体阻断药 拉贝洛尔 (Iabetalo1) 1.对 α1和ß1 、ß 2受体均有竞争性阻断作用， 阻断 ß受体的作用较α受体强； 2.能减慢心率，减少心输出量； 3.降压作用温和，适用于治疗各型高血压； 4.对脂质代谢无影响。null四 、血管舒张药 直接舒张血管药 肼屈嗪 (hydralazine) 1.药理作用 （1）扩张小动脉降压。可反射性增加心率和心 输量，提高血浆肾素活性及 水钠潴留。 （2）直接使去甲释放而增强心肌收缩力。 2.作用机制：未完全阐明， （1）通过血管内皮细胞释放NO，使血管平滑肌松弛， （2）血管平滑肌细胞膜超极化而干扰Ca2＋内流，使血 管平滑肌松弛。null3.适应症： 常与ß受体阻断药、利尿药合用，治疔中、重度高血压。 4.不良反应及注意事项: 长期应用可致水钠潴留，体重增加、四肢浮肿及充血性心衰的发展; 长期大量应用 (400mg/日以上)， 可引起红斑狼疮综合征及类风湿性关节炎。 5. 妊娠早期妇女禁用。null五、钙拮抗剂( calcium channel blockers) 1. 阻滞钙通道，细胞内钙减少，致小动脉平滑肌松弛，外周阻力降低，血压随之下降； 2.激活压力感受器，心率加快， 但维拉帕米和地尔硫卓由于直接的负性频率作用不出现或极轻度出现心率加快，增强的交感神经活性对心脏的兴奋作用，有利于克服钙拮抗剂减弱心肌收缩力的影响；null3.在降压的同时不降低心、脑、肾等重要器官的血流量，有时还能改善其血流量， 对高血压伴有糖尿病患者及实质性肾病者有利; 4.亲脂性较高的二氢吡啶类如尼莫地平、和氟桂嗪类 可改善脑循环，对痉挛血管的扩张作用尤其明显; 5.抑制血小板聚集、增加红细胞变形能力和降低血粘滞度等作用，从而改善组织血流。 6.利尿作用，有些二氢吡啶类药物有持续的排钠利尿作用； 7.长期应用可逆转或改善高血压所致的心血管肥厚，改进其顺应性，利于预后。null六、利尿药 氢氯噻嗪 (hydrochlorothiazide) 1. 降压作用温和、持久。 2. 独用治疗轻度高血压， 合用治疗中、重度高血压。 3. 基本机制是排钠利尿。 （1）用药初期由于细胞外液和血容量减少而降压。 （2）持久降压 因小动脉壁细胞内少钠，经Na＋- Ca2+交换，使细胞内Ca2+减少 所致。null 4. 因增高血浆肾素活性，使AngⅡ及醛固酮水平增高，而不利于降压，合用ß受体阻断药可消除此缺点。 5. 长期应用可引起低血钾、高血糖，血中总胆固醇、甘油三酯及低密度脂蛋白胆固醇含量升高。null七、影响肾素－血管紧张素系统的药物 血管紧张素Ⅱ 在心血管方面，血管紧张素Ⅱ（angiotensin Ⅱ，Ang Ⅱ ）可使全身小动脉及静脉收缩，促进血管平滑肌及心肌细胞的生长与增生，促进胶元纤维的合成，因此从循环及组织水平干预RAS是治疗高血压的重点之一。 目前临床应用的药物主要是从抑制Ang Ⅱ转化酶和阻断Ang Ⅱ受体二方面对RAS进行干预。null1. 血管紧张素转化酶抑制药 应用AngⅡ转化酶抑制剂 (angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEl)， 降低Ang Ⅱ的水平是治疔高血压的重大进展。 ACEI在化学结构上有含巯基、羧基和磷酰基三类， 用于临床的有： 巯基类以卡托普利为代； 羧基类以依那普利为代表； 磷酰基类以福辛普利为代表。null[药理作用及作用机制] 1. 抑制血浆 RAS: ACEI高度选择性抑制AngI转变为AngⅡ （1）扩张血管，降低血压。 （2）减少醛固酮增多所致钠水潴留。 （3）降低交感神经兴奋性。null2. 抑制局部组织的RAS： 局部组织中的ACE对ACEI更敏感，ACEl主要抑制组织中的ACE，而不是血流中的ACE。 对伴有肾素水平增加、减少或正常的高血压均有明显的降压作用。 长期应用可产生抗交感神经作用， ACEI也能舒张脑血管，降低肾血管和冠状血管的阻力，增加肾及冠脉流量。null3. 抑制激肽释放酶系统 使缓激肽降解，使其发挥扩血管作用。 4. 促进前列腺素释放 有学者认为ACEI可激活磷脂酶A2，使花生四烯酸的代谢产物PGE2和PGF2a浓度增高，血管扩张， 新一代ACEI喹那普利无此作用。 null5. 促进血管内皮释放NO 该作用是ACEI减少缓激肽的水解所致。 缓激肽是血管内皮L-精氨酸-NO途径的重要激活剂，作用于内皮的ß2受体引起NO和内皮依赖性超极化因子( EDHF)释放，使其发挥舒张血管和抑制血小板粘附及聚集的作用。null6. 改善左室心肌肥厚和抑制血管平滑肌增生肥大 AngⅡ可促进生长因子表达和蛋白合成。 ACEI减少AngⅡ生成而抑制心血管肌细胞重构，改善心血管功能。 7. 减少自由基 ACEI能抑制微粒体的脂质氧化、抑制白细胞产生自由基，有助于保护组织缺血和再灌注损伤。 8. 调节脂蛋白代谢 可降低胆固醇及甘油三酯，增加高密度脂蛋白null血管收缩 钠水潴留 心血管重构激肽原null卡托普利 又名甲巯丙脯酸、甲巯丙脯酸、开博通。 1、具有轻中度降压作用 2、临床应用： 适用于各型高血压，为抗高血压的一线药物之一； 尤其适用于高血压合并糖尿病、 胰岛素抵抗、左室肥厚、心力衰竭、急性心梗的高血压 与利尿剂及β受体阻断剂合用， 可用于重型或顽固型高血压的治疗。null2. 血管紧张素Ⅱ受体阻断药 由于其对Ang Ⅱ受体的特异性结合，避免了ACEI的某些不良反应; 另外ACEI对组织中AngI经胃促胰酶途径转变为Ang Ⅱ 无影响，而Ang Ⅱ受体阻断药则可从受体水平阻断二种途径生成的Ang Ⅱ。null氯沙坦 (losartan) 第一个强效的选择性AT1受体可逆性阻断药 [体内过程] 1. 口服吸收快，生物利用度为33%。 2. t1/2为2小时。其代谢产物EXP-3174作用较母体强10一40倍，且t1/2长为6一9小时。 母体及代谢产物从尿液和粪便中排出。 3. 每天服用1次即可（24h平稳降压）。null[药理作用] 1. 阻断Ang Ⅱ介导的血管收缩，降低外周阻力; 2. 阻断Ang Ⅱ介导的钠水潴留; 3. 拮抗Ang Ⅱ介导心血管细胞重构; 4. 降低中枢和外周交感神经活性; 5. 大剂量降低血浆尿酸水平，该作用是氯沙坦独有的。null第三节 抗高血压药的应用原则 一、根据病情选用药物 1.轻度高血压 且未稳定者，可采取： （1）体育活动、控制体重、低盐、低脂肪饮食等 （2）首选利尿药 (氢氯噻嗪) 2.中度高血压 上述治疗基础上加用或单用其他药物： 如ß受体阻断药、钙拮抗药 以及血管紧张素转化酶抑制药等。null3.重度高血压 上述联合用药基础上， 改用或加用作用较强的：胍乙啶或米诺地尔等。 4. 高血压危象及高血压脑病 宜静脉给药，如硝普钠静脉滴注。null二、按药物作用特点联合用药 联合用药的原则： 不宜将作用机制相同的同类药物联合应用， 因难于提高疗效，可能加重不良反应。 null三、根据并发症选用药物 1. 合并心力衰竭、心脏扩大者， 选用氢氯噻嗪、硝苯地平、血管紧张素转化酶抑制药等。 2. 合并肾功不良者 宜用卡托普利、硝苯地平、甲基多巴。 3. 合并支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病患者， 不宜用ß受体阻断药 4. 合并有糖尿病或痛风者 不宜用氢氯噻嗪。null四、剂量个体化 不同病人或同一病人在不同病程时期所需剂量不同，应注意调整。