抗帕金森病和治疗老年性痴呆

null第15章 治疗神经退行性疾病药物第15章 治疗神经退行性疾病药物null神经退行性疾病(neurodegenerative diseases) 一类慢性、进行性、神经系统疾病。帕金森病(Parkinson’s disease) 阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease AD) 肌萎缩侧索硬化症 亨廷顿病 脊髓小脑共济失调第一节 抗帕金森病药第一节 抗帕金森病药帕金森病(Parkinson’s disease, PD) 又称震颤麻痹， 是锥体外系功能紊乱引起的一种慢性、进行性 中枢神经系统退行性疾病。 1817年由英国人James Parkinson首次描述。null 临床症状 静止性震颤、肌肉强直、运动迟缓 共济失调 (由于平衡功能失调导致步态不稳和跌倒） 严重患者伴有记忆力障碍和痴呆。null 帕金森综合征(Parkinsonism) 老年性血管硬化、 病毒性脑炎、 一氧化碳中毒、 脑外伤 抗精神病药物 引起的类似帕金森病的症状。 发病机理 发病机理震颤麻痹是由于纹状体内缺乏DA引起的， 主要病变在黑质－纹状体的DA能神经通路上。 纹状体内有两种神经纤维分布， 即多巴胺能神经纤维和胆碱能神经纤维。 正常情况下，DA与Ach相互对抗，处于平衡状态，共同调节运动功能。null帕金森病患者 DA能神经变性，DA合成减少，造成黑质－纹状体通路DA能神经功能减弱， 而起兴奋调节作用的胆碱能神经功能相对占优势，产生一系列动作少、肌张力提高的症状。nullnull 发病机理 黑质－纹状体内多巴胺神经DA合成减少， 功能障碍; 表现兴奋性ACh能神经过亢现象。null 抗帕金森病药的分类 拟多巴胺药： 补充脑内DA的不足，或抑制DA降解； 提高DA能神经的功能（L-DOBA） 中枢抗胆碱药： 降低脑内Ach能神经功能上的优势 （苯海索 ， Benzhexol）一、拟多巴胺药一、拟多巴胺药左旋多巴（Levodopa, L-dopa) null又称L-多巴，为儿茶酚胺类酶促合成过程中的中间代谢产物，是体内合成DA的前体。 由于多巴胺不易透过血脑屏障，而本品易于通透，进入脑组织后，在纹状体内在L-芳香族氨基酸脱羧酶的作用下形成DA，以补充脑内递质的不足而呈现治疗效果。 口服用药被吸收入血部分约1%能进入中枢转化为DA，补充纹状体中的DA。null 【药动学】 L-dopa （前体药物）外周>95%中枢1%DAL-芳香族氨基酸脱羧酶（副作用）（治疗作用）（ADCC)再摄取被MAO、COMT代谢肾排泄null【药理作用及应用】 1. 抗帕金森病　 增加纹状体中多巴胺含量， 增强抑制性递质DA的作用，降低肌张力。 2. 治疗肝昏迷 L-dopa→DA → NA，恢复CNS功能。null 作用特点 对80%的PD患者有较好疗效。 对轻症及年轻患者疗效较好，而对重症及年老衰弱者疗效差； 对肌肉僵直及运动困难疗效好，而对震颤疗效差； 如长期用药及较大剂量应用后仍可见效。 奏效慢； 2～3周显效，1～6个月获得最大疗效， 对抗精神病药引起的帕金森综合征无效， 因这些药物有阻断中枢多巴胺受体的作用。null 早期用药 1. 胃肠道反应： 恶心、呕吐、 食欲低下等； 2. 心血管反应： 直立性低血压， 心律不齐 【不良反应】 长期用药 1. 运动过多症： 不自主异常运动； 2. “开－关现象”； 精神障碍 null（1）胃肠道反应： 治疗剂量，早期约80%出现恶心、呕吐、食欲减退等。 偶见消化性溃疡出血和穿孔。 机制： 由于DA直接刺激胃肠道及兴奋延脑催吐化学感受区(CTZ) D2受体所致。 预防： 饭后服用、减慢增量的速度可减轻。 或用多潘立酮（吗丁林）治疗。1. 早期反应null（2）心血管反应 早期约30%病人出现轻度体位性低血压， 继续用药可减轻。 尚有心律不齐等反应。 减少剂量可明显减轻。null（1） 精神症状 可引起幻觉、妄想、躁狂、失眠、焦虑、恶梦、情感性抑郁等； 以至需要减量或完全停药。 2. 长期反应null（2） 运动过多症 异常动作舞蹈症的总称，也称运动障碍。 原因： 长期用药多巴胺受体过度兴奋所引起的不自主的异常 运动， 表现： 面部肌群不协调的运动、 肢体或躯体的不自主运动。 出现运动障碍，表明l-dopa已达耐受量， null（3） “开-关现象： 用药3-5年后，部分病人出现疗效渐减，不良反应增多，甚至“开-关现象” (on-off phenomena )。 “开”时活动正常； “关”时突然出现严重的PD症状，严重妨碍病人的正常生活。 与脑内DA贮存能力下降有关。null【药物的相互作用】 1. 维生素B6 多巴脱羧酶的辅酶，可增强外周 组织脱羧酶的活性，使DA生成增多，副作用加重，疗效降低。 2. 利血平 耗竭DA 3. 抗精神病药 DA受体阻断，对抗左旋多巴的作用。null卡比多巴(carbidopa)和苄丝肼（benserazide) 氨基酸脱羧酶（AADC）抑制剂 1. 卡比多巴，又称α-甲基多巴肼。 较强的AADC抑制剂。 不能透过血脑屏障，与l-dopa合用时仅抑制外周AADC的活性，从而减少l-dopa在外周组织的耗损，同时提高脑内的DA浓度，减轻不良反应。null心宁美 临床上将卡比多巴与左旋多巴以1:4或1:10的剂量配伍（心宁美）。作为治疗帕金森病的辅助用药。 美多巴 苄丝肼与左旋多巴以1:4的剂量配伍，作为治疗帕金森病的辅助用药.null二、中枢胆碱受体阻断药二、中枢胆碱受体阻断药应用范围 1. 早期、轻症患者； 2. 不能耐受l-dopa或禁用l-dopa的患者； 3. 与l-dopa合用，可使50%的患者症状得到改善; 4. 对抗精神病药引起的帕金森综合征有效。 因阿托品和东莨菪碱等外周抗胆碱作用强，副作用较多。 多用中枢性抗胆碱药：苯海索。null 特点 1. 中枢抗胆碱作用强， 外周抗胆碱作用仅为阿托品的1/10~1/20。 2. 缓解震颤疗效好， 但改善僵直及动作迟缓效果较差。 作用机制是阻断中枢的胆碱受体。 苯海索(Trihexyphenidyl)null 不良反应 类似阿托品 (口干、便秘、散瞳、尿滁留等)， 但对心脏的影响较弱，故较安全。 窄角性青光眼、前列腺肥大者慎用。第二节 治疗阿尔茨海默病药第二节 治疗阿尔茨海默病药老年性痴呆 原发性痴呆症， 又称阿尔茨海默病 （Alzheimer’s disease, AD)血管性痴呆null 1. 疾病概念： AD是一种与年龄高度相关的、以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病。 2. 临床表现 记忆力、判断力、抽象思维等一般智力的丧失； 但视力、运动能力等则不受影响。 null3. 病理学变化 细胞外淀粉样蛋白沉积和神经元内纤维缠结。 4. 功能基础 胆碱能神经兴奋传递障碍、胆碱受体变性，神经元数目减少。null 5. AD的药物治疗 增加中枢胆碱能神经功能： 胆碱酯酶抑制剂－效果肯定； M受体激动药－正在临床实验阶段。 null石山碱甲 (huperzine) 我国首创。 药理作用 可逆性AChE抑制剂，具有高度选择性。 可显著改善记忆和认知功能，效果优于国外同类产品，可用于各型AD治疗。 不良反应 外周M样作用： 恶心，出汗、腹痛、视力模糊、瞳孔缩小等。 N样作用： 肌肉震颤。nullnull加兰他敏(galantamine)竞争性AChE抑制剂 治疗轻、中度AD。null占诺美林（xanomeline） 选择性M1受体激动剂； 易透过血脑屏障，高剂量能明显改善AD患者的认知功能和行为能力， 易引起胃肠和心血管方面的不良反应。