糖尿病视网膜病变的发病机制

© 1994-2010 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net 糖 尿 病 糖尿病视网膜病变的发病机制 胡岚君 (天津市人民医院眼科 ,天津 300120) 中图分类号 :R587. 2 ; R774. 1 　　　　　文献标识码 :A 　　　　　文章编号 :100622084 (2008) 032C2202 　　摘要 :糖尿病视网膜病变 (DR)是糖尿病的并发症之一 ,严重影响人类健康和生活质量。DR 的发生 和发展与生长因子过度达、高血糖、高血压、血流动力学异常、糖基化蛋白终末产物、多元醇通路、遗 传等诸多致病因素之间相互作用。文章对多元醇通路的增加、糖基化终末产物的过量生成、蛋白激酶 C 的激活、线粒体活性氧产生增多、免疫炎症因素、遗传因素及其他因素等糖尿病视网膜病变发病机制的 多种假说加以综述。 关键词 :糖尿病视网膜病变 ;多元醇通路 ;糖基化终末产物 ;蛋白激酶 C;免疫炎性因素 ;遗传因素 Pathogenesis of Diabetic Retinopathy 　HU Lan2jun . ( Department of Ophthalmology , People′s Hospital of Tianjin , Tianjin 300120 , China) Abstract :Diabetic retinopathy is one of the most serious complication of diabetes mellitus ,which affects the health and quality of life seriously. Genesis and development of DR is related to interaction among many etiological factors ,including over expression of growth factor ,hyperglycemia ,hypertension ,hemodynamic abnormality ,end prod2 ucts of glycosylated protein ,polyalcohol pathway , heredity and so on. This articles reviews many hypothesis about pathogenesis of diabetic retinopathy ,such as the increation of polyalcohol pathway ,overdose of end product of glycosy2 lated protein ,activation of protein kinase C ,increased production of active oxygen of mitochondria ,factors of immune inflammation ,heredity factors ,any other factors and so on. Key words :Diabetic retinopathy ; Polyol Pathway ; Advanced glycation end products ; Protein kinased C; Factor of immune inflammation ; Heredity factor 　　糖尿病视网膜病变 (diabetic retinopathy ,DR)是糖尿病微血 管病变的并发症之一 ,是目前世界范围内致盲的主要原因之 一。长期慢性高糖血症是其发病的基础 ,并受全身新陈代谢、 内分泌及血液因素等影响。DR 的发病机制尚未完全明了 ,有 很多假说。 1 　多元醇通路激活假说 正常血糖浓度时 ,葡萄糖进入细胞后很快被己糖激酶转 变为 62磷酸葡萄糖 ,而后进入三羧酸循环 ,为细胞代谢提供能 量 ,也可经酵解或戊糖旁路代谢。当血糖升高超过了这些通 路的代谢能力 ,致使大量葡萄糖经多元醇通路 ,即醛糖还原酶 将醛糖转化为山梨醇 ,再经过山梨醇脱氢酶在辅酶 Ⅰ的参与 下氧化为果糖。高糖环境下醛糖还原酶活性增高 ,导致山梨 醇及果糖在组织中的集聚 ,由于山梨醇及果糖在细胞内很少 进一步代谢 ,并因其极性难于透出细胞膜 ,细胞内浓度增大致 渗透压升高 ,水分渗入细胞引起电解质失衡和代谢紊乱。免 疫组织化学方法发现 ,醛糖还原酶选择性定位于视网膜毛细 血管周细胞 ,视网膜毛细血管周细胞损害和消失 ,降低了毛细 血管的收缩力和自身调节血流量的作用 [1 ,2 ] 。 2 　糖基化终末产物的过量生成 糖基化终末产物 (advanced glycation end products ,AGEs) 是 蛋白质非酶糖化和氧化的终末产物 ,在正常视网膜情况下不 会聚积在视网膜组织中。在持续高血糖影响下 ,葡萄糖与赖 氨酸的 E氨基结合为酮氨 ,酮氨不易分解 ,接着蛋白质交链 成为异常稳定的 AGEs ,不断堆积在血管壁、基底膜等处 ,生成 增多的 AGEs 长期堆积在组织蛋白中 ,一方面上调细胞质 [Ca2 + ] ,另一方面诱导肿瘤坏死因子α、白细胞介素 2 等因子 释放 ,影响酶和细胞功能 ,造成组织损害。糖基化反应依赖于 葡萄糖浓度。正常人糖基化血红蛋白只占血红蛋白的 3 %～ 6 % ,而糖尿病患者高达 10 %～20 %。糖基化血红蛋白与氧亲 和力增强 ,氧的释放和扩散减 少 ,加 重 了 视 网 膜 组 织 缺 氧 [1 ,3 ] 。夏欣等[4 ] 通过观察体 外孵育的牛血清白蛋白 AGEs 对牛视网膜微血管内皮细胞和 周细胞的存活及形态方面的影 响 ,阐明牛血清白蛋白 AGEs 在高浓度时 ,无论是对牛视网 膜微血管内皮细胞还是周细 胞 ,都产生生长抑制作用 ,从而 导致周细胞的丢失 ,损伤血管 功能。进一步证实了非酶糖化 是糖尿病微血管并发症的一个 重要原因。王越晖等 [5 ]通过观 察 AGEs 对体外培养的牛视网膜毛细血管周细胞的影响发 现 ,AGEs 上调转化生长因子β的表达造成视网膜组织结构形 态及生理功能发生改变 ,进一步阐明 AGEs 及周细胞参与 DR 发生、发展。Treins 等 [6 ]研究发现 ,AGEs 通过细胞外信号调节 激酶通路 ,引起低氧诱导因子 1α蛋白增加堆积 ,刺激血管内 皮生长因子 (vascular endothelial growth factor ,VEGF) 表达增加 , 这可能在 DR 的发展过程中起到了非常重要的作用。Moore 等 [7 ]发现 ,长期高血糖导致细胞及细胞外基质发生非酶糖化 和 AGEs 的形成和堆积 ,导致白细胞黏滞性增加及血视网膜 屏障的破坏 ,并影响视网膜毛细血管周细胞、内皮细胞和 RPE 细胞的生理功能 ,对触发 DR 起着重要作用。Reber 等 [8 ] 离体 实验证实 ,AGEs 对视网膜三级神经元有致凋亡作用。季迅达 等 [9 ]通过在健康 SD 大鼠玻璃体腔中注射外源性 AGEs 也证 实了 AGEs 对视网膜神经成分的直接损伤作用 ,表现在对视 网膜神经节细胞的致凋亡作用和对 Miitler 细胞的结构、功能 改变 ,推测 AGEs可能在早期 DR神经成分的损伤中起重要作用。 3 　蛋白激酶 C的激活 蛋白激酶 C(Protein Kinase C ,PKC) 是一大组结构相关酶 , 它与血管的许多功能相关 ,如通透性、血管的重塑、代谢等。 高血糖可激活 PKC ,激活的 PKC 可上调 VEGF 等相关因子的 表达 ,破坏血视网膜屏障 ,导致视网膜血管通透性增高 ,基底 膜松动以及产生视网膜新生血管等 [3 ] 。一些体外研究表明 , VEGF诱导视网膜血管通透性增加主要是通过β型 PKC 引起 的。国外有应用 PKC抑制剂选择性药物治疗的研究 ,发现它 能有效抑制视网膜前及视盘新生血管形成 ,证实 PKC 与 DR 相关性 [1 ] 。 4 　免疫炎症因素 随着免疫生化技术的应用 ,越来越多研究表明 DR 与细 胞间黏附分子 1 介导的亚临床炎症相关 [10 ] 。细 (下转封三) © 1994-2010 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net (上接封二)胞表面黏附分子是在细胞表面表达 ,具有介导细 胞或细胞与细胞外基质相互作用的糖蛋白 ,它们通过与其相 匹配的受体结合 ,形成网络 ,介导细胞间连接 ,并相互传递信 号 ,参与调控细胞增生功能。整合素是已知黏附分子之一 ,有 助于调节细胞增殖、迁移、分化过程。白细胞通过表面的β整 合素与血管内皮细胞表面的对应受体细胞间黏附分子 1 黏附 于血管并迁移至视网膜中 ,造成血视网膜屏障损害 ,同时释放 细胞毒性物质如自由基 ,导致血管通透性改变和邻近内皮细 胞损伤 ,内皮细胞损伤又可引起血小板黏附从而导致微血栓 形成 ,毛细血管缺血 [1 ,10 ] 。应用整合素阻遏蛋白抑制整合素 及细胞间黏附分子 1 表达可阻止鼠视网膜血管形成 ,抑制缺 氧诱导的视网膜新生管形成 ,也证明整合素黏附因子在 DR 尤其是增生型 DR 发病机制中重要作用 [11 ] 。王树林等[12 ] 发 现 ,糖尿病鼠的血视网膜屏障破坏程度与细胞间黏附分子 1 的表达呈现高度正相关 ,从正面证实了炎症与血视网膜屏障 破坏的密切相关 ,为抗炎治疗提供了更充分的理论依据。 5 　血管生长因子的作用 生物医学的进展特别是细胞生物学和分子生物学技术与 临床研究的结合 ,极大地推动了 DR 的研究和认识。大量研 究表明 ,视网膜多种细胞可分泌多种生长因子 ,如 VGEF、转化 生长因子β、色素上皮衍生因子、血管生成因子 1、缺氧诱导因 子 1、酸性及碱性成纤维细胞生长因子、血小板源生长因子、 胰岛素样生长因子、表皮生长因子、肿瘤坏死因子α、白细胞 介素 1、单核细胞趋化蛋白、神经生长因子等。这些因子刺激 视网膜多种细胞成分增生 ,最终导致新生血管增生 ,牵拉性视 网膜脱离而失明。这些因子中 ,研究最多、最深入的莫过于 VEGF ,VEGF作为血管内皮细胞特异性有丝分裂原和化学趋 化因子 ,刺激视网膜毛细血管内皮细胞增生、毛细血管闭塞、 组织缺氧、新生血管形成。大量研究均表明 ,VEGF 在 DR 的 发生与发展中扮演非常重要的角色 ,在正常视网膜组织中 VEGF表达很低 ,在缺氧组织中表达增高 ,导致一系列的反应 , 包括下调紧密连接蛋白的表达 ,使视网膜血管渗漏 ,同时与 VEGF受体 1 一起作用使血管基底膜松动 ,还能强烈地刺激视 网膜血管内皮细胞的增殖和迁移 ,促进新生血管形成 ,引起一 系列并发症 [1 ,3 ] 。 6 　遗传因素 许多研究表明 ,DR 的发生、发展有一定的遗传易感性。 Rand 等 [13 ] 研究发现 ,人白细胞抗原和 DR 的发生、发展关系 密切 ,其中 ,人白细胞抗原2DR 表现型 4Π0 ,3Π0 和 XΠX 和增生 型 DR 的发生尤为紧密 [14 ] 。美国 DCCT研究小组及其他研究 曾报道发现 ,家族性糖尿病成员中严重 DR 也呈现家庭性群 集发生 [15 ] 。Warpeha 等[16 ] 研究发现 ,醛糖还原酶 Z24 基因为 DR的易感基因 ,编码醛糖还原酶的 ALR2 基因内切酶 BamHI 位点与 DR 发生有关。Suzuki 等 [17 ] 对脂蛋白 A 基因进行研 究 ,他们根据脂蛋白 A 基因显型分两组 ,低分子量组和高分 子量组 ,研究发现低分子量组是 DR 的危险因素 ,还有研究认 为对氧磷脂酶基因多态性 ,β3 肾上腺素能受体基因多态性 , 肿瘤坏死因子β基因等位基因 8 与 DR 发生有关。 7 　其他相关因素 全身相关因素如血脂、血压、血流动力学、妊娠、肾病、患 病病程与糖尿病控制等对 DR 的发生、发展有一定影响。许 多研究发现胰岛素抵抗与 DR 的发生有关 [18 ,19 ] 。徐积兄等 [20 ] 研究结果表明 ,胰岛素抵抗与增生型 DR 呈现显著性关联 ,胰 岛素抵抗是 1 型糖尿病增生型 DR 的独立危险因素 ,自由基 和脂类过氧化物可能对血管内皮细胞有直接毒性。另外 ,眼 部因素如玻璃体、眼轴长短、眼压及自身调节的损害对 DR 的 发生、发展均有一定影响。 大量研究表明 ,DR 的发生和发展与生长因子过度表达、 高血糖、高血压、血流动力学异常、糖基化蛋白终末产物、多元 醇通路、遗传等诸多致病因素之间相互作用 ,相互影响有关。 随着生物医学的进展 ,特别是细胞生物学和分子生物学技术 与临床研究的结合 ,将进一步推动 DR 发病机制及防治的研 究和认识。 参考文献 : [1 ] 　张承芬 ,张惠蓉. 糖尿病的并发症及治疗 [ M] . 北京 :人民卫生 出生社 ,2003. 82127. 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