阿奇霉素对毛细支气管炎后呼吸道炎性反应的作用

·药物与临床· ·论著· 作者简介 : 于艳艳 ,女 ,主治医师 ,硕士学位 ,研究方向为呼吸系统疾病 , 电子信箱 wangjunhuayyy@ sina. com。 阿奇霉素对毛细支气管炎后呼吸道炎性反应的作用 于艳艳 , 刘继贤 ,朱　宏 (苏州大学附属儿童医院 呼吸科 , 江苏 苏州 215003) 　　摘要 : 目的　通过检测炎性因子嗜酸性粒细胞阳离子蛋白 ( ECP)、IL28、一氧化氮 (NO )的变化 ,探讨阿奇霉素对呼吸道合胞病 毒 (RSV)毛细支气管炎患儿呼吸道炎性反应的影响。方法　选择初次喘息发作的具有特应性体质的 RSV毛细支气管炎患儿共 185 例。所有患儿应用常规治疗 ,症状控制后随机分成 4组 :阿奇霉素口服组 (A组 )、布地奈德混悬液气喷组 (B组 )、孟鲁斯特口服组 (C组 )、空白对照组 (D组 )。A组、B组、C组患儿均治疗 3个月。各组患儿分别在住院当天、干预前、干预后抽取空腹静脉血 2 mL, 采用 EL ISA试剂盒检测其血清 ECP、IL28水平 ,硝酸酶还原法检测其 NO水平 ,临床门诊及电话随访 1 a。采用 SPSS 15. 0 软件进行 统计分析。结果　 A组与 B组、C组与 D组 3个月内喘息再次发作人数及 1 a后哮喘发生人数比较均无统计学差异。干预 3个月 后 , A组、B组、C组 ECP、IL28、NO下降程度与 D组比较均有统计学差异 ; A组 ECP及 NO下降程度与 B组比较无统计学差异 ; C组 ECP及 NO下降水平较大 ,与 A组比较有统计学差异 ( Pa < 0. 01) ; A组 IL28下降水平较大 ,与 B组、C组比较均有统计学差异 ( Pa < 0. 01)。结论　阿奇霉素对毛细支气管炎患儿炎性细胞因子 ECP、IL28、NO具有下调作用 ,对 IL28的下调作用尤为明显 ;阿奇霉素对 毛细支气管炎患儿的呼吸道炎性反应具有一定抑制作用。 实用儿科临床杂志 , 2010, 25 (4) : 293 - 295 关键词 : 阿奇霉素 ;毛细支气管炎 ;嗜酸性粒细胞阳离子蛋白 ;白细胞介素 28;一氧化氮 中图分类号 : R725. 6　　　文献标识码 : A　　　文章编号 : 1003 - 515X (20101) 04 - 0293 - 03 Effect of Az ithrom yc in on A irway Inflamma tion in Ch ildren with Refractory Bronch iolitis YU Yan - yan, L IU J i - x ian, ZHU Hong (Department of Resp iratory, the Children′s Hosp ital Affiliated to Soochow University, Suzhou 215003, J iangsu Province, China) Abstract: O bjective　To exp lore the effect of azithromycin on the airway inflammation in children with bronchiolitis by detecting the se2 rum concentration change of the eosinophile cationic p rotein ( ECP) , interleukin - 8 ( IL - 8) and nitrogen oxide (NO) in children. M ethods　 One hundred and eighty - five cases of p rimary asthmatic attack with atopy subject were collected, and they were divided into 4 groups after asthmatic symp tom s relived, group A oraled azithromycin, group B inhaled budesonide, group C oraled montelukast, and blank control was group D. The vein bloods were samp led on the first day in hosp ital, before and after medication, respectively when treatment of 3 months was comp leted. Serum concentration of ECP, IL - 8 and NO were measured. They were followed up through clinic service and telephone analysis for 1 year. Analysis of all data was conduced with SPSS 15. 0 sofware. Results　The cases of asthma recurrence within 3 months and asthmatic re2 currence within 1 year were no statistical difference between group A and group B, group C and group D, respectively. After 3 months interven2 tion, there was significant difference of the serum concentration of ECP, IL - 8 and NO at the 3 treatment groups compared with group D. There was no significant difference in decrease of ECP and NO in group A and group B, but decrease of ECP and NO in group C were significant compared with those in group A ( Pa < 0. 01) . The serum concentration of IL - 8 in each group was obviously decreased especially in group A. Statistical difference was obvious between group A and group B, group C ( Pa < 0. 01). Conclusion s　The medication of azithromycin may re2 sult to decrease the serum concentration of ECP and NO, especially for IL - 8 in bronchiolitis. There is some valid contribution of azithromycin actting on the airway inflammation in bronchiolitis in our investigation. J Appl C lin Ped ia tr, 2010, 25( 4) : 293 - 295 Key words: azithromycin; bronchiolitis; eosinophile cationic p rotein; interleukin - 8; nitrogen oxide 　　大环内酯类抗生素是目前临床应用范围最广泛的抗 生素 ,近年来发现这类药物不仅具有与其抗生素作用无 关的抗感染效应 ,而且在弥散性泛细支气管炎、慢性鼻窦 炎、鼻息肉、囊性肺纤维化等慢性呼吸道炎性疾病的治疗 中均取得了肯定的疗效 [ 122 ]。但其对毛细支气管炎后呼 吸道炎性反应的作用目前尚鲜有研究。阿奇霉素作为新 一代十五环大环内酯类抗生素 ,具有更好的药代动力学 , 且不良反应小 ,对于儿童具有较好的安全性及依从性 [ 3 ]。 本研究探讨阿奇霉素对毛细支气管炎患儿呼吸道炎性反 应的作用。 1　资料与方法 1. 1　一般资料 　选择 2006年 10月 - 2007年 3月苏州 大学附属儿童医院呼吸科呼吸道合胞病毒 (RSV)毛细支 气管炎住院患儿 185例。男 95例 ,女 90例 ;入选对象均 记录详细的临床资料。入选标准 : ( 1 ) 年龄 3 个月～ 2岁 ; (2)初次 RSV感染 ,痰液病毒荧光免疫学检查阳性 ; (3)并湿疹和 (或 )父母有哮喘病史 ; (4)均排除粟粒性肺 结核、百日咳、心脏疾病、气管异物、呼吸道外压迫等可表 现为喘憋的疾病 ; ( 5)未并严重内分泌、心、肝、肾等系统 和脏器疾病 ; (6)入选前 1个月内未使用过全身糖皮质激 素 , 1周内未使用抗变态反应药物。剔除标准 : ( 1)用药 期间出现呼吸道感染或其他疾病 ; ( 2 )病情加重加用茶 碱、全身糖皮质激素等 ; (3)继发真菌感染 ; ( 4 )出现肝肾 损害等不良反应。 1. 2　方法 1. 2. 1　分组　185例均应用常规治疗 (β受体激动剂口 服平喘 ,抗病毒治疗 ) ,症状控制 (喘息基本消失 )后随机 分成 4组。A组 ( 43例 ) :阿奇霉素片口服 (辉瑞制药有 ·392· 第 25卷第 4期 2010年 2月　J A ppl C lin Pedia tr, V ol. 25 N o. 4, F eb. 2010 限公司生产 ) ,每次 5 mg·kg - 1 ,每周 2次 ,疗程 3个月 ; B 组 ( 50 例 ) : 布地奈德混悬液气喷 (普米克令舒 , A stra Zeneca澳大利亚 ) ,每次半支 , 2次 ·d - 1 ,疗程 3个月 ; C 组 (47例 ) :孟鲁斯特咀嚼片口服 (杭州莫沙东制药有限 公司生产 ) , 4 mg,每晚 1次 ,疗程 3个月 ; D组 (45例 ) :空 白对照 ,即症状控制后任何干预治疗。门诊及电话随访 1 a。各组年龄、性别及入组季节比较无统计学差异。 1. 2. 2　标本收集 　分别在急性期 (住院当日 )、干预前 (症状控制即恢复期 )、干预结束抽取入组患儿外周空腹静 脉血 2 mL, 20～25 ℃凝血 60 min, 1 000～1 300 r·m in - 1 离心 10 m in后重复上述离心 1次 ,将血清分装在 3个洁 净 1. 5 mL Eppendorf管中 ,置 - 30 ℃冰箱保存 ,待用。 1. 2. 3　标本检测 　利用 EL ISA试剂盒检测各组血清嗜 酸性粒细胞阳离子蛋白 ( ECP)、IL28水平 ,硝酸酶还原法 检测一氧化氮 (NO)水平。 1. 3　统计学处理 　采用 SPSS 15. 0软件进行分析 ,数据 以 €x ±s表示 ,干预后下降率 = (干预前 - 干预后 ) /干预 前 ×100% ,多组间比较采用单因素方差分析 ,干预组和 对照组的比较采用 Dunnett检验 ,急性期、恢复期比较采 用配对 t检验 ,构成比和率的比较采用χ2 检验 , P < 0. 05 为差异有统计学意义。 2　结果 2. 1　RSV毛细支气管炎患儿 185例急性期与恢复期血 清 ECP、IL 28、NO水平检测　结果见表 1。 表 1　RSV毛细支气管炎患儿 185例急性期、恢复期血清 ECP、IL 28、 NO水平比较 ( …x ±s) 分期 ECP /μg·L - 1 IL28 /mg·L - 1 NO /μmol·L - 1 急性期 28. 54 ±17. 32 69. 85 ±32. 48 110. 07 ±54. 36 恢复期 21. 76 ±14. 29 51. 40 ±44. 56 94. 95 ±23. 18 t 3. 056 0 5. 408 4 4. 076 8 P < 0. 01 < 0. 01 < 0. 01 2. 2　RSV毛细支气管炎患儿干预后 ECP、IL 28、NO 水 平比较　结果见表 2。 表 2　阿奇霉素组、布地奈德组、孟鲁斯特组、空白对照组患儿干预后 ECP、IL 28、NO水平的变化 ( …x ±s) 组别 干预前 ECP / μg·L - 1 干预后 ECP 下降率 /% 干预前 IL28 / mg·L - 1 干预后 IL28 下降率 /% 干预前 NO / μmol·L - 1 干预后 NO 下降率 /% 阿奇霉素组 22. 68 ±14. 56 46. 09 ±25. 77 △ 57. 93 ±24. 71 57. 38 ±24. 16△ 91. 36 ±47. 27 66. 78 ±27. 53 △ 布地奈德组 21. 40 ±12. 09 50. 36 ±18. 57△ 52. 02 ±30. 21 28. 98 ±42. 17△ 90. 78 ±48. 07 74. 40 ±9. 35△ 孟鲁斯特组 19. 23 ±13. 48 67. 55 ±18. 493 △ 46. 17 ±32. 09 36. 96 ±20. 553 94. 37 ±41. 66 28. 90 ±18. 073 △ 空白对照组 19. 87 ±11. 77 22. 44 ±14. 603 48. 03 ±24. 01 7. 26 ±23. 083 93. 70 ±40. 96 6. 97 ±12. 653 　与阿奇霉素组比较 3 P < 0. 01;与空白对照组比较 △P < 0. 01 2. 3　各组干预后临床表现 　3个月内喘息再次发作 (指 急性发作的呼气性喘鸣次数 3个月内 ≥1次 )例数 : A组 9例 , B组 10例 , C组 5例 , D组 15例 ; 1 a后哮喘发生 (指 1 a后依据 2006年 GINA达到哮喘诊断标准 ) : A组 6例 , B组 7例 , C组 2例 , D组 10例 , A组、B组、C组较 D组均有所减少 ,但 A组、B组与 D组比较差异均无统计 学意义 ( Pa > 0. 05) , A组与 B组、C组比较差异亦无统计 学意义 ( Pa > 0. 05)。 2. 4　不良反应　43例应用阿奇霉素患儿中 1例出现腹 泻 ,其他均未出现不良反应。其他组未见不良反应。 3　讨论 RSV引发的下呼吸道感染临床表现为毛细支气管 炎 ,是婴幼儿期最常见的喘息性疾病。RSV感染可导致 呼吸道炎性反应 ,宿主细胞通过单核细胞、巨噬细胞、树 突细胞等免疫细胞增强抗病毒反应 ,释放大量细胞因子 , 如 IL28、TNF2α、IFN2α、NO及黏附分子 ,导致中性粒细胞 募集 ;此外 ,单核细胞、嗜酸性粒细胞 ( EOS)也参与呼吸 道炎性反应。研究表明 , RSV毛细支气管炎与哮喘发病 密切相关 [ 425 ]。 大环内酯类抗生素作为一种传统的抗生素 ,对支原 体、衣原体、军团菌等非典型病原体感染疗效显著。自 20世纪 60年代日本应用小剂量长疗程治疗将弥散性泛 细支气管炎病死率由 94% ～95%降低到 5%后 ,大环内 酯类抗生素与其抗生素作用无关的抗感染效应越来越受 到重视。本结果显示 : RSV毛细支气管炎患儿血 ECP、IL2 8、NO在急性期水平较高 ,恢复期下降 ,但仍维持较高水 平 ,提示这 3种炎性因子在毛细支气管炎后炎性反应中 仍发挥着重要作用。恢复期分别用阿奇霉素、孟鲁斯特 及布地奈德干预 ,并设立空白对照组 , 3个月后检测各组 血 ECP、IL28、NO水平 ,发现 4组均有所下降 ,但 3个干预 组下降水平较大 ,与空白对照组比较差异有统计学意义。 各组用药干预后 ECP及 NO 下降水平以孟鲁斯特组较 大 ,与阿奇霉素组、布地奈德组比较差异有统计学意义 , 而阿奇霉素组与布地奈德组比较差异无统计学意义 ,但 阿奇霉素组 IL28的下降率明显高于布地奈德组及孟鲁斯 特组 ,具有统计学差异 ,提示阿奇霉素可能具有与布地奈 德、孟鲁斯特不同的抗感染机制。阿奇霉素是新一代大 环内酯类抗生素 ,对葡萄球菌、肺炎链球菌、肠球菌、支原 体、衣原体等有较强的抗菌活性 [ 6 ]。目前认为阿奇霉素 等大环内酯类药物的抗感染作用可能是通过调节中性粒 细胞的凋亡 ,抑制黏附因子的表达 ,减少中性粒细胞的局 部浸润及抑制 EOS及其释放的炎性反应介质 (如 ECP) , 从而发挥免疫调节作用 [ 7 ] ;大环内酯类还可对许多细胞 因子、趋化因子以及化学介质产生影响 ,如 IL28、NO [ 829 ] 等。Sato等 [ 10 ]证实红霉素能显著削弱 EOS的趋化作用 , 并抑制 ECP水平。Desaki等 [ 11 ]发现大环内酯类药物可 降低支气管上皮细胞 IL28 mRNA 的表达 ,研究表明 ,大环 内酯类药物不仅抑制支气管上皮细胞中 IL28 mRNA,而 且同时也抑制 IL28 5′上游调控序列上转录因子 AP21的 激活 ,从而而产生抑制 IL28分泌的效应。Tamaoki等 [ 12 ] ·492· 第 25卷第 4期 2010年 2月　J A ppl C lin Pedia tr, V ol. 25 N o. 4, F eb. 2010 利用诱生型 NOS( iNOS)特异性抑制物以及 NO特异性的 电极实验 ,证明免疫复合物介导的 NO生成增多与 iNOS 有关 ,大环内酯类药物均可呈剂量依赖性的抑制 IL21和 TNF2α的生成 ,这 2种细胞因子可促进 NO的生成。推测 大环内酯类药物可通过抑制某些可上调 iNOS活性的细 胞因子起到抑制 NO生成的作用。 目前已证实 ,长期小剂量应用大环内酯类抗生素可 以改善哮喘患者的呼吸道高反应性 ,减少呼吸道中性粒 细胞浸润 ,减轻呼吸道炎性反应 ,控制哮喘症状 [ 13 ] ,对其 他慢性呼吸道炎性反应也具有一定影响 ,如可提高弥散 性泛性细支气管炎的生存率 ,改善支气管扩张患者的用 力呼气量和最大肺活量。对囊性肺纤维化、慢性鼻窦炎 症状的改善也具有一定作用 [ 14215 ]。本试验通过门诊及电 话随访统计 3个月内喘息再次发作及 1 a后哮喘发病人 数 ,发现 3个干预组与空白对照组比较均降低 ,其中孟鲁 斯特组下降较明显 ,与空白对照组比较差异有统计学意 义 ,而布地奈德组及阿奇霉素组与空白对照组比较差异 无统计学意义 ,阿奇霉素组与孟鲁斯特组和布地奈德组 比较差异均无统计学意义 ,提示阿奇霉素在 3个月内喘 息再次发作及 1 a后哮喘发病人数降低方面不如孟鲁斯 特 ,而与布地奈德的效应类似。Kostadima等 [ 16 ]给 10例 1个月内无明显呼吸道感染的哮喘患者口服罗红霉素 ,每 次 150 mg, 1次·d - 1 ,结果发现大部分患者服药 2个月后 临床症状改善 ,服药 3个月后支气管反应性明显下降。 但本试验中为什么阿奇霉素与空白对照比较无统计学差 异 ,分析可能原因 : (1) RSV毛细支气管炎后炎性反应与 哮喘炎性反应虽可能相似 ,但发展为哮喘仅为少数 ,毛细 支气管炎毕竟是病毒感染性疾病 ,其喘息发作存在其他 机制的可能 ; (2)与观察时间不够长及其他干扰因素如季 节环境变化等有关 ; ( 3)阿奇霉素的剂量是否不足 (每次 5 mg·kg - 1 , 2次 ·d - 1 ) ,有待进一步探讨。故本试验结 果尚需大样本随机双盲对照临床试验进一步验证。 本试验 43例应用小剂量阿奇霉素患儿仅 1例出现 腹泻 ,其他均未出现不良反应 ,可见小剂量阿奇霉素不仅 可达到有效的抗感染效应 ,而且较安全 ,但阿奇霉素作为 一种抗生素长期小剂量的应用 ,是否会导致机体耐药菌 的形成 ,尚需要更多的临床及基础实验验证。 参考文献 : [ 1 ] Crosbie PA, Woodhead MA. 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(收稿日期 : 2009 - 12 - 19) (本文编辑 :赵金燕 ) 《眼科新进展》杂志 2010年征订启事 《眼科新进展》杂志是由新乡医学院主办的眼科学高级学术刊物 ,创刊于 1980年 ,大 16开 , 100页 ,国内外公开发行。 1999年加入国家科技部《万方数据系统科技期刊群》和《中国学术期刊 (光盘版 ) 》, 1997年被上海医科大学图书馆选定为 医学类核心期刊 , 2000年被美国《化学文摘》收录 , 2001年被俄罗斯《文摘杂志》收录 , 2002年入选中国科技统计源期 刊 (中国科技核心期刊 ) , 2008年入选中国中文核心期刊 ,并被评为河南省二十佳科技期刊。国际标准连续出版物号为 : ISSN 100325141,国内统一刊号 : CN 4121105 /R,邮发代号 : 36242。本刊辟有名家讲坛 (述评 ) ( Editorial)、实验研究 ( Experi2 mental study)、应用研究 (Ap llied study)、文献综述 (Review article)、海外信息 (Overseas information)、消息 (News)、读者来信 (Letters)等栏目。本刊读者对象主要是眼科学临床、科研和教学工作者。欢迎国内外眼科医学工作者踊跃投稿和订阅。 国内每期定价 10100元 ,全年定价 120100元。如错过邮局订阅 ,可直接汇款到我刊编辑部。联系地址 :河南省新乡市金穗 大道新乡医学院《眼科新进展》杂志编辑部 ,邮编 : 453003。电话 : 037323029404;传真 : 03732302940426; E2mail: ykxjz@ xxmu. edu. cn, ykxjz@163. com;网址 : http: / /www. ykxjz. com ·592· 第 25卷第 4期 2010年 2月　J A ppl C lin Pedia tr, V ol. 25 N o. 4, F eb. 2010