姜黄与高脂血症

854 CHIN-ESEJOIJRNALOFINTEGRATIVEMEDICIN-E()NCARI〕10一龙EREBR《WA3二LLA-R DIsEASESepteln比r2007y些卜巨型9卫 用的超微结构研究「J].广州中医药大学学报，2006，23(4):318. 〔5] 张艺平，韩鹏，刘仕昌，等.清热解毒凉血化痪治疗温病湿热证的实 验研究[J〕.中国中西医结合急救杂志，2002，9(3):162一165. [9丑张艺平，韩鹏，刘诚，等.中药清热凉血新法治疗温病湿热证的实验 研究「J」.华南国防医学杂志，20()2，16(6):1一5. [101 吴智兵，曾头明.清热化湿消痕法防治动脉粥样硬化的机理研究 〔J〕.实用中西医结合杂志，2006，6(4):4. 〔11]吴仕九，杨运高，终丽，等.中医湿热证证候模型的应用研究[J]. 中医杂志，2001，42(9):553一555. 仁12] 闻翔，郭明扬.温病湿热证动物模型的研究思路和「J〕.国医 论坛，2003，18(6):41一43. 〔13」 袁嘉东，吴智兵.清热祛湿化疲法防治动脉粥样硬化的研究 〔J].湖南中医杂志，2005，21(6):15一16. 作者简介:李华锋(1978一)，男，现为广州中医药大学2005级博士研究 生(邮编:510405);陈婷，现为广州中医药大学第一临床医学院2001级 七年制学生;刘红妓、刘叶，现为广州中医药大学2005级博士研究生。 (收稿日期:2007一05一23) (本文编辑 王雅洁) 姜黄与高脂血症‘’ 肖东琼，秦 玲 中图分类号:R589.2 R289.5 文献标识码:A 文章编号:1672一1349(2007)09一0854一03 姜黄(curcurna)为姜黄属植物，药用其根茎，主产于日本、 美国、中国及非洲等地。联合国世界卫生组织食品药品管理局 批准姜黄为天然食品添加剂。近年的研究不仅证明了姜黄的传 统作用[’，5〕，而且还揭示出一些新的药理作用，如抗炎、抗氧化、 清除氧自由基、抗人类免疫缺陷病毒、保护肝脏和肾脏、抗纤维 化以及防癌抗癌等作用，而且无明显的毒副反应。中医认为姜 黄能行气、散风活血、通经止痛。现就近年来有关姜黄降脂方面 的研究进展作一综述。 1 姜黄的组成 姜黄属植物主要含精油(12%一14%)、脂肪油(14%一17 %)等挥发油及姜黄素(Curcurnin，difesuloylmethane)类成分，此 外还有树脂类、糖类、街醇类、脂肪酸、多肤类、生物碱及微量元 素。其中类姜黄素类(Curcuminoids)是二苯基炔类成分，有酚性 和非酚性成分，现已分离并鉴定出20多个类姜黄素化合物。姜 黄的黄色物质为略带酸性的酚性物质，是姜黄素、去甲氧基姜黄 素、双去甲氧基姜黄素的混合体，称之为姜黄色素，是姜黄发挥 药理作用的主要成分，而姜黄素是其中最重要的活性成分，双去 甲氧基姜黄素的活性最强。 2 姜黄素的分子结构及化学性质 其分子式为Ql眺。饥，分子量368.39，其主链为不饱和脂 族及芳香族基团，熔点180℃一183℃。姜黄素的结构特性与 其多种生物活性〔’，2〕，甚至毒性作用都高度相关。姜黄素几乎 不溶于水，易溶于乙醇、醋酸、碱、丙酮和氯仿等有机溶剂。由于 姜黄素分子中含有多个双键、酚经基及拨基等，故其化学反应较 强。姜黄素有较好的耐氧化性，但耐还原性较差，应避免与还原 J睦物质共同存放。金属离子及强光、高温等可影响姜黄素的稳 定性，因此姜黄素应避免与铁器接触，同时在运输、贮存、使用过 程中注意避光、保持低温。姜黄素受可见光和紫外线影响，会发 生光降解。在pH值3一10，姜黄素的降解率与pH值呈正相关， 在中性、碱性的条件下分解更快，分解产生香草醛、阿魏酸和阿 魏酞甲烷。而降低pH值可显著增加姜黄素的稳定性。笔者认 为不宜把姜黄素制成注射液和片剂，制成胶囊姜黄素稳定性可 提高，半衰期延长为7.12年，有效期为1.08年。 3 姜黄素体内吸收与代谢 姜黄素在体内其生物利用度低，在肠道吸收过程中发生转 化，极少以原形吸收人血。姜黄素在人和鼠肝细胞中首先被还 原成六氢姜黄素(hexah川rocurcumin，HllC)，然后进一步生成六 氢姜黄素醇，代谢生成HHC的速度很快，但在人肝中的代谢比 鼠肝中慢;在鼠活体实验中，姜黄素在血浆中的主要代谢产物为 姜黄素的葡萄糖醛酸结合物和磺酸盐，而非H】1C和六氢姜黄 素醇。姜黄素在鼠肝中代谢的产物很少出现在血浆中，可能直 接通过胆汁而排出体外，这也表明姜黄素在肝中的代谢过程可、 能是体内的消除过程[3j。Pan等「‘〕发现，给小鼠腹膜内注射 0.19/k9姜黄素，可见姜黄素在肠中的浓度为肝、脾脏中的5 倍，其余脏器中含量极少。由于姜黄素肠道吸收少，1二 等[’] 用r护LC 和质谱法研究了姜黄素在人和小鼠肠肝中的代谢，表 明它在肠、肝的线粒体中转化为姜黄素葡萄糖普酸，而在细胞 质中代谢为硫酸化姜黄素、四氢姜黄素以及六氢姜黄素，其代 谢产物的活性明显低于原形药物。比较人体与小鼠的体内代谢 发现，姜黄素在肠道中的代谢人体高于小鼠，而肝脏代谢则低 于小鼠，同时其在肠道组织中的代谢显著低于其他组织，故作 者认为姜黄素的临床应用应注意其肠道代谢的问题。 4 高脂血症 4.1 原因 包括环境因素与遗传因素，环境因素包括营养因素 (饮食的结构);生活方式(吸烟、饮酒、运动等);药物作用如口服 避孕药、肾上腺皮质激素;内分泌代谢障碍:主要见于肥胖、高尿 酸血症、糖尿病[5j等;某些疾病如骨髓病、’肾脏疾病，尤其是肾病 综合征。遗传因素主要为基因异常:脂蛋白脂酶和All尤且基因 异常;Alx)E基因异常〔“〕。 4‘2 降血脂 是一个复杂的过程，由膳食、吸收、内生、代谢等 多方面组成，仅代谢这一环节又受多种因子参与调控，如相关酶 活性改变、脂蛋白受体表达、基因转录水平等。 1) 为吉林省科技厅基金课题(No 20050408) 万方数据 中西医结合心脑血管病杂志2007年9月第5卷第9期 ·855 5 姜黄的调脂功能与毒副反应 目前国内外有研究表明姜黄素具有降脂作用，且与经典的 降脂药物相比较姜黄素的毒副反应小。 5.1调脂作用 实验显示糖尿病大鼠在实验结束时亦出现了 明显的脂代谢紊乱，即总胆固醇(TC)、三酞甘油门，(三)、低密度 脂蛋白一胆固醇(Ll〕L一C)升高，而高密度脂蛋白一胆固醇 (H】〕L一C)降低。姜黄素治疗组较糖尿病组上述脂代谢紊乱明 显减轻，该实验提示姜黄素具有调节脂质代谢紊乱的功能。另 有研究显示高脂血症的病人服用含50%总姜黄素的姜黄醇提 取物，能显著降低血清总胆固醇和三酞甘油，姜黄醇提取物降 TG的作用大于降TC的作用，因此使血清尸fC门，G比值增高。 虽然姜黄醇提取物对高密度脂蛋白HI〕L一C和载脂蛋白A口〕 作用不明显，但能显著降低血清LDIJ一C和ApJ3一100的含 量，使LDL一C八卫)L一C比值降低和Al)〕A一1/Al】〕13一1(j0比值 增高。提示姜黄醇提取物对TC和低密度脂蛋白及Alx)B一100 的影响显著。姜黄素能降低高脂模型大鼠血中总胆固醇、三酸 甘油水平，提高载脂蛋白A水平，并降低血及肝中过氧化脂 质，同时提高肝匀浆总抗氧化能力和义犯活性、谷胧甘肤过氧 化物酶活性。高脂模型大鼠在改饲基础饲料4周后血脂可降至 实验前基础水平，若同时给予姜黄素(59/k9)，则在第2周时就 能得到相同效果。结果提示姜黄素对高脂血症大鼠有降脂和抗 氧化作用。姜黄素能降低AI叉〕B，进而降低ul一C水平。 5.2 毒副反应 姜黄素就像许多天然的抗氧化物质，如植物多 酚、维生素C、尿酸等一样，在特定条件下也会表现出原氧化作 用〔7〕，产生活性氧(reactiveoxygensPieces，R()s)，引起氧化应激， 导致】)NA损伤和细胞凋亡。这可能与姜黄素的分子结构(尤其 是份二酮结构)、氧和过渡金属离子的存在有关。更多的研究 表明对肝脏等器官损伤具有保护作用。姜黄素在磷酸缓冲液中 具有内在保护肝脏和器官功能质量，延长了保护器官质量的时 间[8j。以cc肠复制肝纤维化大鼠模型，结果表明姜黄素可显著 降低肝纤维化大鼠血清谷丙转氨酶(川月、)、天门冬氨酸转氨酶 (Agl，)，减轻肝细胞脂肪变性及炎性细胞浸润，还能显著降低肝 组织中轻脯氨酸(Hyl〕)、丙二醛(MI〕A)含量，抑制肝脏胶原纤维 的增生。提示姜黄素具有保肝、抗肝纤维化的作用。姜黄素能 显著抑制F产十诱导的Wistar大鼠肝细胞损伤，降低F夕十诱导 的肝匀浆和血清过氧化脂质，提示姜黄素可通过抑制脂质过氧 化反应发挥其抗细胞毒的作用。Park等研究姜黄素对CC肠造 成的大鼠急性或亚急性肝损伤的保护作用时发现其能显著降低 血清中丙氨酸转氨酶和天门冬氨酸转氨酶含量。姜黄素对黄曲 霉毒素诱导的肝损伤具有保护作用。沃兴德等[9j以人口服剂量 的600倍作一次性最大耐受量试验，所观察各项指标均正常， 未见1只小鼠死亡，证明姜黄素无明显急性毒性作用。长期毒 J哇试验，以成年人用量的200倍和100倍给大鼠连续口服80 d，对大鼠的进食量和生长发育(体重增长)均无影响，对肝、肾 功能均无毒性作用，肉眼观察及病理学检查心、肺、脾、肝、肾、 胃、’肾上腺、甲状腺、胸腺、罕丸(卵巢)和子宫(前列腺)等器官均 未发现损伤性改变。姜黄素是蛋白激酶C的抑制因子核转录 因子仍(NF一记)活化抑制因子，在肾缺血再灌注损伤模型中， 姜黄显著降低血浆Creatine(肾缺血损伤标志)和显著降低化学 因子MCI〕一1和RANTES(炎症标志)表达[‘()J。姜黄醇提取物 对血糖、肌醉、尿素、血清碱性磷酸酶和血清谷氨酞转移酶活性 以及对血清球蛋白均无显著影响，说明姜黄醇提取物在降脂的 同时对肝、肾均无毒性作用，从姜黄醇提取物能使血清丙氨酸氨 基转移酶活性显著降低来看，可能姜黄醇提取物对肝功能还有 一定的保护作用。实验认为姜黄醇提取物是一味安全有效的以 降尹rG为主的降脂药江“」。 6 姜黄的降脂作用机制 6.1 减少外源性脂质的吸收 姜黄素在促进脂质(CH)分解为 胆酸的同时，亦刺激其合成，干涉外源Cll的吸收可能是姜黄发 挥降脂作用的主要机制。 6.2 减少内源性脂质的合成 以前的实验研究表明，姜黄素有 影响低密度脂蛋白代谢并上调细胞低密度脂蛋白受体(LDL一R) 的表达的作用，致使血浆LI〕L一C降低，继而导致LI)L一C代谢 加快，肝脏合成及释放Ll)L一C减少，相应下降Ll)Lo 6.3 促进脂质转运和排泄 姜黄素可能通过促进肝和肾上腺 对Ll)L一C和脂蛋白(a)的代谢，增加胆囊对Ll)L排泄，抑制脾 脏对Ll)L一C的摄取，使血中LDL一C和脂蛋白(a)的含量降低 从而起到降脂和预防动脉粥样硬化作用。 6.4 调节脂质代谢 6.4.1脂蛋白受体表达 f，all等〔‘“二研究初步认为姜黄素降胆 固醇作用的分子机制在于激活了义笋尸巧双曰犯途径，通过SRE一1 的作用上调LDL一R的表达。姜黄素能增加爪蟾卵母细胞对外 源导入的IJIJ一R基因的表达，因此，姜黄素可能通过促进】月团一R 基因表达这一途径降低血清TC，Ll〕L一C和A口〕B一100含量， 起到降血脂和抗动脉粥样硬化作用。 6.4.2 相关酶活性改变 姜黄素可使糖尿病大鼠代谢状况明 显改善，明显增加肝CH分解代谢限速酶胆固醇一7a一脱氢酶 活性，认为其降脂作用可能与胆固醇分解代谢增强有关。治疗 后胆固醇合成限速酶HMG一CoA还原酶活性有所增加，由于肝 Ll)L受体数目与HM(;一CoA还原酶活性呈正比例，而胆固醇 的清除依赖Ll〕L受体，故姜黄素引起该酶活性增加可能意味着 肝创〕L受体的增加，从而清除组织中的胆固醇引起降脂作 用[l3〕。ASai等〔‘4]发现姜黄素在降低高脂血症小鼠血脂的同 时，可使肝酞基辅酶A还原酶活性明显增高，姜黄素在体内的 降脂作用也可能是改变了脂肪酸的代谢。姜黄素能增加All)A 含量，促进1)HL的代谢，可见姜黄素降血脂机制可能是增加 A因A含量，促进Dr1L的代谢和降低Alx)B，进而抑制LDL代 谢。沃兴德等〔“〕研究双脱甲氧基姜黄素能显著提高血浆脂解 酶P】ILA活性，对提高脂蛋白脂酶LPL和肝脂酶活性IIL的活 性作用也较明显。双脱甲氧基姜黄素具有降低肝脏和血清脂 质，特别是有显著的降TG和提高TG代谢相关酶活性的作用。 姜黄提取物降脂可能是通过以下途径起综合作用，减少外 源性脂质的吸收，减少内源性脂质的合成，促进脂质的转运和排 泄，调节脂质代谢。 7 姜黄在高脂血症中的应用前景 血脂异常可增加冠心病的发病危险。血脂异常是指血中 TC，曰〕L一C和TG高于正常范围以及闭兀一C水平低于正常 范围。经过大量的流行病学和实验研究证明门℃月U，Ll〕L的 升高和H】)L的降低分别是冠心病发病的独立危险因子。因此， 开发副反应小且具有明显降血脂作用的中药有着十分广泛的应 用前景。 姜黄在降脂治疗中作用极为重要，其研究也日益受到重视。 万方数据 856 C卜11N卜万EJ()Ul创NAL(〕FINTEGI屯、11明二人伍1〕ICINE(〕N(:ARI〕10一八二EREBR〔)V凡互IJI‘ARDISI三ASE 2007 V61.S No.9 姜黄素的毒性低、副反应小、药源广、价廉、服用方便，因此在临 床上具有广阔的应用价值及发展前景。姜黄素和双脱甲氧基姜 黄素在降脂过程中作用机制值得进一步研究，高脂血症的预防 及治疗将进人新纪元。 参考文献: 「1]R川MH，H浅u艰TM，LirJK.B以raJ巧fonl习t，ofcurrt through reductiona刀dglucuronidstion inmice〔J〕，DrLlgMetab玖5户〕sit， 1999，27:486一494. 仁ZJTO11nesenllH，KarlsenJ，HenegouwenGB，Studiesoncurcuxnl nancl curcurnlnolds珊photochemlcalstabilityofcurcon[J].ZLebensrn UntersForsch，1986，183(2):116一122. [3] lreson C，()rrs，JonesDJ，。tal.Characterizationofmeta比litesof thechemOprevent1veagentcurcunu nlnhuman andrathepatocytesand intheratinvivo，andevaluationoftlleirab让itytol川五bitP比rl刀lester一 inducedprost昭坛ndinEZp代刁uction[J〕.CancerRes，2001，61(3): 1058. [4]Ireson CR，JonesDJ，()rrs，。tal.Metal叉〕lismofthecancerch二 - preventiveagentcurcurnininhuxnan andratintestine[J〕，CancerEp卜 demio lBio1llarkersPrev ，2002，11(1):105， [5」savev，几tiIN，MoulikN，etal.EffeCtofatorvastatinont即eZ diabeti。dyslipidell石a[J」Cardlovasc Pllal刀lacol Ther，2006，11(4): 262一270. 【6」W出嗯J，X汕IX，HJ韭嗯W，et以.公p吟1《11ofLPLiner吐〕t』1山al一in- tact ar’tery 渭t日ts沉娜dde卿1腼 出ld、 d肛回 是创阮巴1o1111」ecu】e一1 upr馆datlon in场th口LalldA印E一deficient而ce[J]Arte二 ler ThronlbVascBid，2007，27(1):197一203， 〔7〕 1天℃kerEA.PhenOlics:Prooxidalltso:antioxidants[J].Nut巧tion Res，1997，55:396一407. [8」 ChenChallgguo，JollllstonT】10lllasD.Curconhas印tentliver p~ rvatlonpronert1esinaniso1atedperfusionn1‘妇el[J].Tr扫11印lan- tatlon ，2006，82(7):931一937. [9」沃兴德，洪行球，高承贤.姜黄素最大耐受量试验[J〕.浙江中医 学院学报，2000，24(2):55. 「10」 Shoskesl〕A‘Effectofbioflavono idsquercetin出ldcurcununonis- chemiCrenalinju即:AnewClassofrenoprotective昭ents[J〕.Trans- plantation，1998，66:147. [11」 沃兴德，洪行球，魏佳萍，等.姜黄醇提取物对高脂血症病人脂 代谢及肝肾功能的影响〔J].浙江中医学院学报，1999，23(1):20- 22. [12〕凡nC，woX，氏uX，etal.Regtllationof山treceptorexpression bytheeffectofcurcuminonsterolregI」latoryelemen t邵tllway[J」. PllannacolR印，2006，58(4):577一581 [13]PeschelD，K《祀rti馆R，Nass N.Curcuxnininducescllallgesinex- pressionofgenesinvolved incholest二111o111印stasis[J〕.JN以r Biochem，2007，18(2):113一119. [14〕A炭，iA，MiyaZawaT.DietaryCurcuminoidspreventhigh一fatdiet- induced1ipidaccumulatlon inrat1iverandepidid”llaladi不x〕Setissue [J」.Nutr，2001，131(11):2932一2935 作者简介:肖东琼(1982一)，女，现为吉林大学基础医学院临床医学七年 制2001级学生(邮编:130021);秦玲(通讯作者)，现工作于吉林大学第 一医院(邮编:130021)。 (收稿日期:2007一05一30) (本文编辑 王雅洁) 心肾疾病相关性临床研究进展 杜金行，曹 迎 中图分类号:R541 R256.2 文献标识码:A 文章编号:1672一1349(2007)09一0856一03 心脑血管病常常并称，说明两者之间关系密切，如高血压， 其引起脑血管病的几率远高于冠心病，因而有学者认为卒中的 一、二级预防心脏科医生大有作为〔‘」。对于心肾疾病之间的关 系，近年来也引起了人们的广泛关注，比如微量白蛋白尿是冠心 病的独立预测因子和危险因素，减少蛋白尿可以保护心脏和肾 脏，冠心病合并肾损害死亡率增高等等，甚至有学者提出治疗肾 脏可治疗心脏，治疗心脏则又可治疗肾脏[2]。因此加强心肾两 学科协作，对心肾相关性进行深人研究具有重要意义。 1 慢性肾脏病与心血管疾病 1.1慢性肾脏病是心血管病不良事件的独立危险因素 在多 重危险因素干预实验(multiple石skfactorinterventiontrial， MRFIT)成人研究中，发现血肌配浓度仅仅轻度升高对于冠心 病和全因死亡也是一个独立危险因素〔31。在心脏预后预防评估 研究(hortoutcomespreventionevaluation，HO1〕E)中发现轻度慢 性肾功能不全独立于其他因素，与心血管事件风险增加有关;而 且血清肌配清除率<70mL/I11in是盯 段抬高性心肌梗死(Ml) 和非盯段抬高性Ml病人死亡的一个独立预测因素，肾小球滤 过率(glomerularfiltrationrate，GFR)每降低10mL/min，心血管 病(C切〕)危险性增加19%川。而且慢性肾脏病(CKI〕)程度越 重，心血管事件后发生不良后果的几率也越高，美国心脏病协会 (AHA)2001年年会对最具有价值的几项研究进行了总结，认 为CKD是急性冠状动脉综合征病人发生心源性死亡、不良心血 管事件的危险因素汇5」，其中利用链激酶和组织型纤溶酶原激活 物(t一PA)治疗冠状动脉堵塞实验(GUSfo)研究的多变量 结果提示，CKD与其他危险因素(既往冠心病史、中风、心力衰 竭、Ml病史等)相比，其与死亡、心肌梗死的发生更具独立相关 关系[0]。因此2003年K月X双1临床应用指南指出，所有CKD 病人均应作为C班〕的高危人群或等危症，对所有CKI〕病人均 应进行CVI〕危险因素的，在防治或纠正各种危险因素时， 均应考虑到口又D的存在。 1.2 蛋白尿与冠心病 蛋白尿包括显性蛋白尿、微量白蛋白 尿。微量白蛋白尿最初是在糖尿病发生肾脏早期损害时被发现 的，随后发现在高血压病人，甚至非高血压、非糖尿病的一般人 群中也普遍存在川。 1.2.1微量白蛋白尿是心血管病的独立预测因子 Yudkin[”〕 就发现微量白蛋白尿的出现增加了冠心病病人的死亡率。 1、n侣gaard等{9]发现只要尿蛋白水平>75mg/l11in时，各种因 素引起的死亡都会增加。1至止ch一Jo坛ISen等〔‘0〕在对2085例无 冠心病、无肾脏疾病、无尿路感染、无糖尿病病人所进行的历时 10年的前瞻性研究中发现，微量白蛋白尿独立于其他危险因 万方数据