番茄红素与癌

Vol.13 No. 4 天然产物研究与开发 NATURAL PRODUCT'RFSFARCH AND DEVELOPMENT 番茄红素与癌 谭新平 (1.中山大学生命科学学院 广州 51 王银娜2刘 听， 0275;2.中山医科大学分子医学研究中心 广州 510089 摘 要 番茄红素是主要的类胡萝卜素之一。最近的科学研究发现，它对人类健康有重要的作用。本 文介绍了番茄红素的食物来源、生物合成、物理化学特性和生理活性，它的抗癌效果与其抗氧化活性有 关。很多的流行病学研究证明，番茄红素对一些类型的癌有预防效果，如前列腺癌和消化道癌。体内和 体外的癌细胞培养研究也支持这一结论。因此，具有广泛用途的番茄红素，将有希望成为最重要的一个 化学防癌物质。 关键词 类胡萝卜素;番茄红素;癌;抗氧化剂;健康;食品 类胡萝 卜素是自然界中最多分布的色素群之 一，现在已有600种以上被分离出来〔‘]。近年来，类 胡萝卜素生理功能的研究，已成为热门。研究表明， 许多类胡萝卜素对癌细胞增殖有抑制作用〔2,51。最 近的研究证明，番茄红素对某些癌细胞的增殖抑制 作用比a一胡萝卜素和R-胡萝卜素更强，因而成为现 在最受关注的类胡萝卜素色素之一[[6,710 2尸气卜岁气八丛知J试 Hz0")"(D 拢牛儿基拢牛儿焦磷酸GGPP Ilk,-,---, 产、了产火 护 前八氢番茄红素-PPi Prephytoene PP, 1 番茄红素的物理和化学性质 番茄红素(Lycopene)是属类胡萝卜素的一种红 色色素。最初从番茄(Lycopersicon esculentum Mill. ) 中分离出来而得名。番茄红素的分子量为 536. 88[8] , R. Willstatter和H. H. Esche:最先确定其分 子式为肠成[91, P. Karrer在1930年推定出其结构 式(参见图1)[101。番茄红素在植物中几乎全是反式 结构，而C9位，C13位等顺式结构异构体只有部分 存在〔川。但是，在动物体内顺式结构的比率高〔1210 其结晶为暗赤色针状或柱状晶，融点175℃。C15 位顺式结构的融点约105℃。易溶于氯仿，苯;可溶 于乙醚、石油醚、己烷、丙酮、难溶于甲醇、乙醇、不溶 于水[810 番茄红素在植物的组织中比较稳定。在番茄果 汁、番茄酱、番茄果泥中加热到100 9C (10 h)没有多 少变化，番茄煮熟(8 min)后也没有观察到有变 化「131。在油脂，尤其在动物油脂中非常稳定【1410 但分离成结晶后，易受光、热、02等影响，与氧化剂、 金属盐等接触，易被分解[[7,15,161。因此，在分离提取 过程中，应采取避光、充氮气和添加抗氧化剂等方法 来减少它的氧化反应。 八氢番茄红素Phytoene .{二， 一、< 番茄红素场copene p一胡萝卜素p-Carotene {crt: 玉米黄质Zeaxanthin CH20H HOH2C 玉米黄质-a-D一二糖昔Zeaxanthin-R-D-diglucoside 图1 E. ttredovore的类胡萝卜素的生物合成途径 Elucidated biosynthetic pathway for earotenoid biosynthesis in Erwinia unedovom. GGPP: Ger- anylgeranyl pyrophosphate; crt B, crt E and cif 1: Identif曰genes; crt Y, cif Z and crt X: Newly designated genes. 收稿日期:2000-11-15 修回日期:2001-01-09 番茄红素耐碱，不耐酸。但不受乙酸、柠檬酸的 影响。在果汁型的番茄蔗糖悬浊液中相当地稳 万方数据 天然产物研究与开发 Vol.13 No. 4 定〔15]。在精制的番茄果汁粉末中，添加维生素C (100一300 mg% )，柠檬酸、果胶、葡葡糖，可非常有 效地防止它的氧化[16]0 2 番茄红素的生理活性和抗氧化作用 在众多的类胡萝卜素中，大约有70种，如。、日、 Y一胡萝卜素等，在生命体内具有转化为维生素A的 生理活性。特别是1分子各胡萝卜素可以转化为2 分子的维生素A[ 171，对维持人类健康有重要意义。 近年来，类胡萝卜素的抗氧化作用被重视，特别是对 生命体内的超氧自由基的碎灭作用。生命体内的超 氧自由基是由多种氧化反应、紫外线、放射线和细胞 成分等之间相互作用而产生，它氧化损伤细胞组织 和生物分子等，从而引起疾病、老化、致癌等仁‘“〕。 在类胡萝 卜素中，番茄红素清除单线态氧的能 力最高，是目前常用的抗氧化剂维生素E的100倍 (表1)[19]。类胡萝卜素消除超氧自由基的功能大小 大致与其分子的共扼双键数成正比。此外，根据紫 罗兰环上的“oxo-”基等的多少不同也有所不同〔2010 最近有研究表明，同一平面上共扼双键多的结构在 清除苯类基团的反应中速率更大[[211。在人体内，番 茄红素是通过小肠吸收后与血糜(chylomicron)结合 而进人淋巴管，随血液分布到各种组织和器官中。 研究证明，在一般人的血浆中番茄红素的浓度为 0.5 ftmol，它的浓度随饮食生活的不同而不同。而 且，不论男女，在20一40岁之间最高〔221。在人体器 官和组织中，以肝、翠丸、’肾上腺中的含量较高〔2310 此外，有研究证明番茄红素可抑制巨噬细胞的胆固 表1类胡萝卜素和其他化合物碎灭单线态氧的速率常数 Table 1 Single oxygen quenching constants of various c arotenoids and other compounds 化合物 速率常数 _ Compound .kq(10PM一’s-1) 番茄红素Lycopene 31 7-胡萝卜素'Y-Carotene 25 虾青素Astaxanthin 24 斑鳌黄质 Canthaxanthin 21 。胡萝卜素a-Carotene 19 卜胡萝卜素各Carotene 14 安纳木红素Bixin 14 玉米黄素Zeaxanthin 10 叶黄素Lutein 8 隐黄素Cryptoxanthin 6 藏花素Crocin 1.1 胆红素Bilirubin 3.2 胆绿素Biliverdin 2.3 维生素E a-Tocopherol 0.3 维生素A酸Retinoic acid 无碎不隽界娜quenching 醇合成，增加LDL(低密度脂蛋白)受体的活性，导致 LDL在血浆中的清除的增加，从而使血浆中LDIr胆 固醇浓度的降低〔gal。因此，番茄红素可以认为是一 种降低胆固醇的制剂，对降低心血管疾病的危险性 有着积极重要的意义。 3 番茄红素与癌 早在1959年，Eenste:等就首次报道了番茄红素 的生理活性。放射照射的小鼠经腹膜注射番茄红素 后，增加了小鼠的生存率和细菌感染的抵抗 力[25,261。最近的流行病学调查表明，番茄红素对某 些类型的癌有很好的预防作用。美国在1987一1992 年，对47894健康的职业卫生人员进行了前瞻性流 行病学调查，分析了773例前列腺癌的患者与类胡 萝卜素及其他因素的关系，结果显示，随着番茄红素 摄人量的增加，前列腺癌的危险度下降，而其他类胡 萝卜素(。一胡萝卜素、p一胡萝卜素、叶黄素和玉米黄 素)及能量的摄人和年龄因素等与前列腺癌的危险 度无关〔271. Silvia等人为了解番茄与消化道癌危险 度的关系，1985一1991年在意大利北部进行了病例 一对照的调查研究。调查了包括口腔癌、食道癌、胃 癌、结肠癌及直肠癌共2706例人院病人，对照组为 无急性肿瘤或无消化道疾患的入院病人2879人。 结果表明，番茄红素高摄人对预防消化道癌有重要 意义[281。 其他肿瘤细胞的体内和体外研究结果也同样支 持流行病学的调查结果。Levy (1995)报道，番茄红 素对子宫内膜癌细胞(Ishikawa)、乳腺癌细胞(MCF- 7)和肺癌细胞(NCI-H226)有较强的生长抑制作用， 番茄红素最大的半抑制浓度为1一2 Mmol。而a, P- 胡萝卜素对以上癌细胞的生长抑制作用很小[71。现 在，对a一胡萝卜素、叶黄素、玉米黄素、番茄红素4种 类胡萝卜素进行国际性的合作研究和评价，取得了 一致意见。 4 番茄红素在食物中的分布、开发利 用和生物合成 4.1 番茄红素在食物中的分布 为了预防癌症，1990年起5年内，以美国国立 癌症研究所为中心实施了〔Designer foods」。该 计划将重点放在利用植物性食物成分的防癌上。经 过多年的研究，有研究者把有防癌潜力的植物性食 物和素材列成了一个金字塔(如图2所示)[291。位 万方数据 Vol.13 No.4 谭新平等:番茄红素与癌 置越往上，其食物的重要性越高，即防癌、抗癌活性 素。 越高。在图中的许多食品就含有丰富的类胡萝卜 ·大蒜Garlic’ 甘蓝Cabbage 甘草Licorice 大豆Soybean姜Ginger 伞形科植物Umbelliferae (红萝卜Carrot, 旱芹Celery, 圆葱Onions 欧防风Parsnips) 茶Tea姜黄Tumeric (橙 全麦粒 Orange Whole 柑桔类Citrus 柠檬Lemon,葡萄抽Grapefruit) wheat 亚麻Flax 粗米B ? 、， ? ? ? ? ? 茄科植物Solanacae(番茄Tomato，茄子Eggplant，甜椒 十字花科植物Cruciferous 上nee Pepp (椰菜Broccoli，花椰菜Cauliflower，芽形甘蓝Brussels sprou 燕麦Oat。薄荷Mints花薄荷Oregano黄瓜Cucumber 迷失香Rosemary鼠尾草Sage马铃薯Potato百里香Thyme细香葱Chives 甜瓜Cantaloupe罗勒Basil 龙篙Tarragon大麦Barley 浆果Berry 图2 有防癌潜力的食物和素材 FIg.2 Possible cancer-preventive foods a旧ingredients 在人类经常食用的黄绿色植物食物中，几乎都 开发生产出一些保健品和高级化妆品，如LycoRed 含有卜胡萝卜素。但是，番茄红素的分布与各胡萝 天然产物工业有限公司的Lycopene Supplements, 卜素不一样，在叶的绿色部分和低等植物中几乎没 Herbal Select Lycopene等和日本的TOTALCAROTENE 有发现。到目前为止的研究证明，只有番茄(3.1 产品，都是采用番茄红素以及其它种类的胡萝卜素 mg/l00g)、西瓜(3.5 - 5.0 mg/100g)、红色系列的红 等制成的。在日本甚至还有人做成了番茄红素的拉 萝卜(8 -- 14 mg/100g)、红色葡萄袖((3.4 mg/l00g)等 面，而在化妆品beta-c antioxdante， 中，则采用了 数种植物的番茄红素含量较高〔30,31,32,111。人们希 番茄红素配合使用胡萝卜素和维生素A,C,E作为 望有番茄红素含量丰富的植物被发现和期待培养出 抗氧化物质。此外，在食品应用中，番茄红素的色调 高含量的新品种。本人在最近的研究中发现，葫芦 可根据其使用方法不同，调整出黄色、橙色、红色各 科植物苦瓜中的假种皮中，番茄红素的含量非常高， 种色调，在黄色范围内其效果约是R-胡萝卜素的8 是一种最有利用前途的资源〔331。 倍，因此，在使用中可以采用低浓度，降低成本〔3610 4.2番茄红素的利用现状及其前景 可以预料，番茄红素今后将在食品、医药、化妆等领 番茄含有较多的番茄红素，番茄及其制品是西 域进行广泛地应用。 方国家饮食中的主要类胡萝卜素来源之一。据联合 4.3 番茄红素的生物合成研究 国粮农组织统计，1997年全世界番茄总产量达 随着当今生物技术的迅猛发展，类胡萝卜素生 8487.3x104t。日本为74 x 104 t[341。近年来，人们 物合成的研究也取得了一些突破性的进展。番茄红 发现番茄红素具有淬灭单线态氧、清除自由基、诱导 素是直链状的类胡萝卜素，和其他类胡萝卜素一样 细胞间连接通讯、调控细胞等多种功能，对人类健康 属异戊二稀化合物。如图1所示，类胡萝卜素具有 有重要的作用[351。国外已开始有了一些产品，如以 共同的异戊二稀化合物的基本生物合成途径，它已 色列的一家公司，已利用改良番茄新品种作为原料， 被很多的研究证明。但是，关于类胡萝卜素的生物 生产出一种粘稠性的浓缩液，作为番茄红素的产品， 合成基因和酶的研究，在5,7年前还非常有限，因为 开始向市场供应[361 o NIKKOL公司生产出2%的油 很多类胡萝卜素生物合成的酶在生命体中是不稳定 溶性番茄提取乳溶液(Lye-O-Zone 2% SG)，日本协和 的膜蛋白酶，而过去的类胡萝卜素的生物合成途径 发酵工业(株式会社)销售5%的油溶性番茄红素产 主要是从化学构造式来推断的。 品[371。同时，在以色列、美国、日本、加拿大、英国已 最近，Misawa等以大肠菌的黄色素合成为指针， 万方数据 74 天然产物研究与开发 Vol.13 No. 4 由非光合成土壤细菌(Erwinia uredovora)进行了类胡 萝卜素生物合成遗传子的克隆。然后，以最终天然 产物一大肠菌中生成的色素进行化学分析的方法， 将P-胡萝卜素、玉米黄素等代表性的类胡萝卜素生 物合成的基因进行了鉴定(图1)[3810 根据最新的这些研究，从FPP ( famesyl diphos- phata)开始，将crt遗传子进行适当的组合后，用大 肠菌生产虾青素(crt E, ctr Y, crt Z )、玉米黄素( crt E, crt B, crt I, crt Y, crt Z) ,p一胡萝卜素(crt E, crt B, crt I, crt Y)、番茄红素(crt E, crt B, crt I )等色素可能 成为现实。今后，在进一步研究的基础，这些研究成 果将有可能迅速应用于高效率的色素生产。 12 13 14 15 参考文献 16 1 Bendich A, Olson J A. 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Thus sug- gests lycopene may well be aprunusing K盯words ;cancers; agent human which merits extensive characterization. health; food 天然药物信息(医学期刊扫描文摘和评论) Natural Medicine cal Journal WatchAbstract and Pycnogenol Improves Chronic Venous Insufliciency Symptoms Aroangeli P. Pycnogenol叭。chronic venous insufficiency.~ apia,2000;71(3):236一244. Patients with chronic venous insufficiency who were experiencing leg 州n and edema had a significant improvement in pain and swelling after sup- plementation with Pycnogenol . French maritime pine bark~ for 2 months. Sixty percent of treated patients had complete disapperance of pain and edema at the study's cornpl‘二 " NP Notes: Pyenogenol。。oompkx of naturally occurring antioxi- daw.consisting chiefly of fl- z& and organic acids. As a group, 两uonoids tend to have powerfid antunflanmwtory properties. indeed, the aller- gy medicine clwomalin sodium is synthetic flavonoid. Not surprisingly, Pyc- nogerurl. has similar antdanflarnnratory properties. 肠训因 St.J曲.Wort andnotosensitivi勺 Schempp CM, ludtke R, et al. Effect of娜ical application of场拼南佩 perforatum extract(St.John's wort)二skin sensitivity to solar simulated radi- ation. Photodamatology Photoimmrarology&Photomedicine ; 2000; 16 ( 3 ): 125~128. Hypericum，二active ingredient in St. John's wort,has historically been used to treat wounds, scars and bums. Because oral St. John's wort sometimes increases sensityivity to light, researchers tested the effect of a topical ointment 宜.rede with the herd. Although fair-skinned people may become slightly， photosensitive, no serious photoxdc side effects were noted. . NP Notes; It is not known响 St. John's wort sometimes results in。 greater visual or epidermal sensitivity to sunlight. However, it might be worth- while detennining whether this户otosensitivity can be reduced with added vi- tamin A or B complex supplementation. 万方数据