《2012年NCCN宫颈癌临床实践指南》解读

《2012年NCCN宫颈癌临床实践》解读 中山大学孙逸仙纪念医院 吴妙芳  李晶  林仲秋 最近NCCN（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）公布了《2012宫颈癌临床实践指南》。2012版指南对2011年指南进行了一系列修改，解答了旧版指南中一些未予明确说明的问题。为了使大家更好地了解新版指南，本文对指南进行简要解读。 一、《2012宫颈癌临床实践指南》主要更新内容 1、明确指出对于IB2和ⅡA2期的治疗可按照本文第二部分第4点推荐的方法，也可参照ⅡB期、ⅢA期、ⅢB期、ⅣA期推荐的治疗方法。因为许多专家把IB2和ⅡA2期归属于晚期来处理，初始治疗更倾向于采用以放射治疗为主的方法。 2、特别强调宫颈广泛切除术只适合肿瘤直径≤2cm的IB1期的患者，不适应于IIA期患者。目前有些医院把宫颈广泛的适应症扩大者IIA、甚至是IIB期是不合适的。 3、对于IB2、ⅡA2、ⅡB期、ⅢA期、ⅢB期、ⅣA期进行手术分期为2B级证据。这些患者如果CT、MRI或PET结果提示盆腔和或腹主动脉旁淋巴结转移，2011版指南推荐“腹膜外淋巴结切除术”；2012版改为“腹膜外或腹腔镜下淋巴结切除术”。新版指南也特别提出，对于这些患者术后应进行影像学检查以评估淋巴结是否完全切除。 4、2011版指南推荐随访方法为细胞学检查，2年内每3-6月1次，然后每6月1次持续3-5年；2012版指南改为“前2年细胞学检查每3-6月1次，3-5年内细胞学检查间期可适当延长至6-12个月”。2011版指南未将胸部X线检查列为常规随访项目，2012版改为“每年接受1次胸部X线检查，持续5年”。 5、2011版指南未明确说明调强放疗（intensity-modulated radiation therapy, IMRT）在宫颈癌治疗中的作用和地位。随着临床证据的增加，2012年指南明确指出：“对于接受子宫切除的患者以及需要接受腹主动脉旁淋巴结放疗的患者，调强放疗和其他高度适形放疗技术有助于减少肠管及其他重要器官接受的放疗剂量。对于因局部淋巴结肿大而需要接受大剂量放疗的患者，这些技术同样有效。但是，对于宫颈未切除且伴有中心性病变的患者，不应将调强放疗等适形技术作为首选，仍应选择近距离照射作为主要治疗方式。在使用调强放疗等适形放疗技术时，应尤其重视放疗的，注重细节、保证计划具有重复性。准确界定靶区和正常组织、考虑患者接受放疗时内脏器官的运动、软组织的变形、定期进行物理质量控制是成功应用适形技术的重要保证”。 6、新版指南比较重视影像学检查特别是PET-CT在治疗前评估的作用，提出在美国，IB1期以上患者在治疗前几乎常规都做PET-CT检查。 二、分期 宫颈癌的分期采用国际妇产科联盟（the International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）2009年更新的临床分期（见表1）。 表1. 2009年FIGO宫颈癌分期   FIGO分期 Ⅰ 宫颈肿瘤仅限于子宫（无论有无扩散至宫体） ⅠA 镜下诊断的浸润性宫颈癌。肿瘤浸润深度＜5.0mm,水平浸润不超过7.0mm。脉管浸润、淋巴结状态不影响分期 ⅠA1 浸润深度＜3mm，宽度小于7mm ⅠA2 浸润深度3-5mm，宽度小于7mm ⅠB 肿瘤肉眼可见，或镜下诊断时肿瘤范围超过ⅠA2 ⅠB1 肿瘤直径≤4.0cm ⅠB2 肿瘤直径＞4.0cm Ⅱ 肿瘤超过宫颈，但未侵犯骨盆壁或阴道下1/3 ⅡA 肿瘤未侵犯宫旁组织 ⅡA1 肿瘤直径≤4.0cm ⅡA2 肿瘤直径＞4.0cm ⅡB 肿瘤侵犯宫旁组织 Ⅲ 肿瘤达到骨盆壁或/和阴道下1/3，或引起肾积水或肾脏无功能 ⅢA 肿瘤侵犯阴道下1/3，但未侵犯骨盆壁 ⅢB 肿瘤侵犯骨盆壁，或引起肾积水或肾脏无功能 ⅣA 肿瘤侵犯膀胱或直肠粘膜，和/或超出真骨盆范围（出现泡状水肿不是Ⅳ期的依据） ⅣB 肿瘤发生远处转移 注：FIGO2009分期中取消了原位癌（Stage 0，Tis）；将ⅡA期细分为ⅡA1和ⅡA2。 二、2012年版NCCN宫颈癌临床实践指南主要内容（若无明确说明，相关证据质量均为2A级） 1、ⅠA1期：无淋巴脉管间隙浸润者，可选择：①无生育要求者行筋膜外子宫切除术；②有生育要求或无法手术者，可行锥切，切缘阴性者术后随访观察。有淋巴脉管间隙浸润者，可选择：①无生育要求者行次广泛子宫切除+盆腔淋巴结切除术（淋巴结切除术的证据等级为2B）；②有生育要求者行宫颈广泛切除术+盆腔淋巴结切除术。 2、ⅠA2期：可选择：①广泛子宫切除+盆腔淋巴结切除±主动脉旁淋巴结取样；②近距离放疗±盆腔放疗（A 点剂量为75～80Gy）；③有生育要求者行宫颈广泛切除术+盆腔淋巴结切除±主动脉旁淋巴结取样。 3、ⅠB1和ⅡA1期：可选择：①广泛子宫切除+盆腔淋巴结切除±主动脉旁淋巴结取样（1级证据）；②盆腔放疗+近距离放疗，A点剂量80～85Gy；③有生育要求并肿瘤直径≤2cm者可行宫颈广泛切除术+盆腔淋巴结切除±主动脉旁淋巴结取样（新版指南特别注明仅限于ⅠB1 期）。<45岁的未绝经早期鳞癌患者可保留卵巢。 4、ⅠB2和ⅡA2期：可选择：①广泛子宫切除+盆腔淋巴结切除+主动脉旁淋巴结取样（2B级证据）；②盆腔放疗+顺铂同期化疗+近距离放疗，A 点剂量≥85Gy（1级证据）；③盆腔放疗+顺铂同期化疗+近距离放疗，A点剂量75～80Gy，放疗结束后行辅助性子宫切除术（3级证据）。 手术治疗后的病例的后续处理应根据术后病理检查结果来决定。没有淋巴结转移但合并有以下高危因素如原发肿瘤体积较大、有深层间质浸润和/或淋巴脉管间隙浸润者，需补充盆腔放疗（1级证据）±顺铂同期化疗（化疗为2B级证据），也可选择观察。淋巴结阳性和/或切缘阳性和/或宫旁浸润，术后需补充盆腔放疗+顺铂同期化疗（1级证据）±阴道近距离放疗。主动脉旁淋巴结阳性者，可行胸部CT或PET，如无其他远处转移，行主动脉旁淋巴结放疗+顺铂同期化疗+盆腔放疗±近距离放疗；如合并远处转移，可先在可疑处活检，活检阴性者行主动脉旁淋巴结放疗+顺铂同期化疗+盆腔放疗±近距离放疗，活检阳性者则采用全身性治疗±个体化放疗。 5、ⅡB、ⅢA、ⅢB、ⅣA及ⅠB2和ⅡA2期：可选择手术分期，也可先进行CT/MRI/PET等影像学评估。 手术分期指通过腹膜外或腹腔镜下淋巴结切除术（均为2B级证据），若淋巴结阴性，可采用盆腔放疗+顺铂同期化疗+近距离放疗（化疗为1级证据）。若淋巴结阳性，应根据阳性淋巴结所处的位置做进一步处理：①盆腔淋巴结阳性但主动脉旁淋巴结阴性者，可行盆腔放疗+顺铂同期化疗+近距离放疗（化疗为1级证据）；②主动脉旁淋巴结阳性者，可先行影像学检查，确定无其他远处转移时，行盆腔放疗+主动脉旁放疗+顺铂同期化疗+近距离放疗。如果有远处转移，在可疑处活检，活检阴性时，行盆腔放疗+主动脉旁放疗+顺铂同期化疗+近距离放疗，活检阳性者行全身治疗±个体化放疗。 选择先行影像学检查者，若影像学未发现淋巴结转移，可行盆腔放疗+顺铂同期化疗+近距离放疗；影像学发现肿大淋巴结者，若盆腔淋巴结阳性且主动脉旁淋巴结阴性时，可选择：①盆腔放疗+近距离放疗+顺铂同期化疗±主动脉旁淋巴结放疗；②腹膜外或腹腔镜淋巴结切除术，当主动脉旁淋巴结阴性时，行盆腔放疗+近距离放疗+顺铂同期化疗（化疗为1级证据）；主动脉旁淋巴结阳性者，可行延伸野放疗+近距离放疗+顺铂同期化疗。影像学检查发现盆腔淋巴结和主动脉旁淋巴结均阳性时，可考虑行腹膜后或腹腔镜淋巴结切除术，术后延伸野放疗+顺铂同期化疗+近距离放疗。影像学检查发现有远处转移者，若有临床指征可在可疑处活检证实转移，然后进行全身治疗±个体化放疗。需要注意的是，术后需行影像学检查以确定淋巴结切除术的彻底性。 6、单纯子宫切除术时意外发现浸润性宫颈癌的处理：ⅠA1期无淋巴血管腔隙浸润可随访。ⅠA1期有淋巴血管腔隙浸润或ⅠA2期患者需要先进行全身评估，若切缘阴性且影像学检查未发现病灶，可选择：①盆腔放疗+近距离放疗±顺铂同期化疗；②宫旁广泛切除+阴道上段切除+盆腔淋巴结切除±主动脉旁淋巴结取样，术后淋巴结阴性者，可观察；当淋巴结阴性但原发肿瘤较大、发现深层间质浸润和/或淋巴血管腔隙侵犯时，则需要补充盆腔放疗±阴道近距离放疗；术后盆腔淋巴结阳性和/或切缘受累和/或宫旁阳性时，术后补充盆腔放疗（若主动脉旁淋巴结阳性，还需行主动脉旁放疗）＋顺铂同期化疗。如果阴道切缘阳性，则还需行个体化经阴道近距离放疗。如果单纯子宫切除术后发现切缘阳性或有大块病灶残留或影像学检查发现病灶时，可选择：①影像学检查未发现淋巴结肿大者补充盆腔放疗（若主动脉旁淋巴结阳性，还需行主动脉旁放疗）＋顺铂同期化疗，若阴道切缘阳性，行个体化经阴道近距离放疗；②影像学检查发现淋巴结肿大者可先切除肿大淋巴结，然后行盆腔放疗（若主动脉旁淋巴结阳性，还需行主动脉旁放疗）＋顺铂同期化疗，阴道切缘阳性者还需根据个体情况行经阴道近距离放疗。 7、局部复发的治疗：如果患者既往无放疗史或复发灶位于既往放疗野外，可手术切除病灶，再行肿瘤靶向放疗+含铂化疗±近距离放疗。治疗后再复发者，可化疗、支持治疗和参加临床试验。如果患者既往有放疗史或病灶位于既往放疗野内，中心性复发可选择：①盆腔脏器去除术±术中放疗；②病灶＜2cm并经仔细评估的病例，行广泛子宫切除术或近距离放疗。治疗后再复发者可采用化疗、支持治疗和参加临床试验。非中心性复发可选择：①切除肿瘤并对切缘临近肿瘤或切缘阳性者给予术中放疗；②针对肿瘤局部的放疗±化疗；③化疗；④支持治疗；⑤参加临床试验。 8、远处复发的治疗：复发灶为多病灶或无法切除者，可选择化疗和支持治疗。病灶可切除者，可选择：①病灶切除，依术中情况进行放疗；②盆腔放疗±同期化疗；③化疗。 三、宫颈癌的放疗原则 1、外照射放疗（External-Beam Radiation Therapy ，EBRT) 以CT为基础的放疗计划辅以适形挡板是进行EBRT的标准方案。判断肿瘤有无浸润周围软组织和宫旁组织时，MRI的效果最佳。如果患者未接受手术， PET有助于判断淋巴结有无转移。 如果患者有肉眼可见的病灶，EBRT体积需要覆盖整个病灶，此外，还需要包括宫旁组织和宫骶韧带、骶前淋巴结及其他可能发生转移的淋巴结，放疗时还要保证放疗野覆盖一定范围正常阴道组织（至少在病灶外3cm）。如果手术未发现淋巴结转移或影像学检查未发现肿大淋巴结，放疗野体积需要包括髂外淋巴结、髂内淋巴结和闭孔底部。如果患者发生淋巴结转移的风险较大（如肿瘤体积较大、可疑或发现真骨盆下段有异常淋巴结），放疗野还需要覆盖髂总淋巴结区。如果发生髂总或腹主动脉旁淋巴结转移，则需要进行延伸野放疗，放疗野需包括腹主动脉旁，上界达到肾血管水平（放疗野可能需要进一步向头侧延伸，以包括受累淋巴结）。 治疗镜下微小淋巴结转移灶时，放疗剂量约为45Gy（分割放疗时，常规每天1.8～2.0Gy），如果存在大块局限性病灶，则需要追加高度适形放疗，剂量为10～15Gy。多数接受EBRT的宫颈癌患者，在放疗期间会接受同期含铂方案化疗（单药使用顺铂或顺铂+5-Fu）。 对于接受子宫切除的患者以及需要接受腹主动脉旁淋巴结放疗的患者，调强放疗和其他高度适形放疗技术有助于减少肠管及其他重要器官接受的放疗剂量。对于因局部淋巴结肿大而需要接受大剂量放疗的患者，这些技术同样有效。但是，对于宫颈未切除且伴有中心性病变的患者，不应将调强放疗等适形技术作为首选，仍应选择近距离照射作为主要治疗方式。在使用调强放疗等适形放疗技术时，应尤其重视放疗计划的设计，注重细节、保证计划具有重复性。准确界定靶区和正常组织、考虑患者接受放疗时内脏器官的运动、软组织的形变、定期进行物理质量控制是成功应用适形技术的重要保证。 2、近距离放疗 对于未接受任何治疗的宫颈癌患者，如果选择放疗，放疗方案中必须包括近距离照射。这一治疗过程常可通过腔内施源器完成。施源器由宫腔内管和阴道插植物保持器组成。当宫颈癌患者初治即已完成放疗，可根据患者及肿瘤的解剖特点来选择近距离放疗时使用的阴道部件，包括卵圆体、环状体和阴道圆筒，这些阴道部件都与宫腔内管相连。如果患者还需要接受EBRT，多数情况下可在放疗后期进行近距离放射治疗，这时肿瘤体积已明显缩小，近距离放疗器械容易到达合适的位置。部分极早期患者（如ⅠA2期），只需要接受近距离放疗即可达到治愈。 如果患者肿瘤形态较为特殊，无法进行近距离放疗，这时最好进行间质插植放疗。但是这种治疗方式最好在有相关治疗经验的医院进行，并由专家完成。 部分已接受子宫切除术的患者（尤其是阴道粘膜切缘阳性的患者）可通过使用阴道圆筒完成EBRT增强放疗。 3、放疗剂量 近距离放疗时，最常用的剂量参数系统常对“A点”进行明确定义，此外，这些系统还会依据解剖学特点规定子宫和阴道中“放射性源放置和活性分布”的具体方法及要求。除A点外，也需要计算B点、膀胱点和直肠点接受的放射剂量。 目前，有研究者正在致力于通过“3-D影像学技术”引导近距离放疗，他们希望通过这种方法使肿瘤充分接受到植入照射剂量，同时保护临近器官如膀胱、直肠和肠管。但是所有研究和经验以及进行效果比较时，都要以A点剂量系统为基础，目前的临床实践也主要使用这一系统。使用影像学技术引导进行近距离放疗时，需要注意保持肿瘤和A点接受的放疗剂量比，不应使这一比值降低。 NCCN指南中推荐使用的A点剂量系统是以低剂量率分割放疗系统为基础的，这一系统已在临床使用多年，并得到了广泛应用。进行EBRT时，推荐的放疗分割放疗方案为每天1.8～2.0Gy。 进行近距离放疗时，A点接受的剂量是通过低剂量率放疗给予的，假定剂量为40～70cGy/小时。如果使用高剂量率（HDR）技术进行近距离放疗，则需要通过线性二次方模型等式将HDR额定A点剂量转换为A点的LDR生物学等价剂量。目前联合使用EBRT时，可用的近距离放疗方法有很多种，其中最常用的HDR方法是使用5个插植物，包括宫腔内管和阴道插植物保持器，每一个插植物在A点释放的标准剂量为6Gy。使用这种方法进行HDR化疗时，A点在5次分割放疗后接受到的总剂量为30Gy，如果使用LDR技术完成近距离放疗时，剂量达到40Gy也是可以接受的。 4、初治进行治疗性放疗 如果宫颈癌患者未接受其他治疗（如未接受手术），进行治疗性EBRT时，总放疗剂量多数为45Gy（40～50Gy），对于原发病灶和高危淋巴结而言，这一剂量无法满足治疗要求。EBRT给予的放疗体积是依据手术或影像学检查确定的淋巴结状态而决定的。联合使用近距离放疗时，原发宫颈病灶接受到得剂量将增加，增加的剂量为A点30～40Gy（通过LDR等剂量技术），这时A点接受的总剂量（指南推荐）可达到80Gy（宫颈病灶体积较小）或≥85Gy（宫颈病灶体积巨大）。对于明显增大且未切除的淋巴结，需要使用高度适形EBRT追加放疗，额外给予10～15Gy。当放疗剂量较大，尤其使用EBRT时，需要特别注意正常组织接受的放疗剂量，应严格控制位于高剂量区内正常脏器接受的剂量，避免过量照射。 5、子宫切除术后的辅助放疗 子宫切除术后，病理学检查发现危险因素时要进行术后辅助放疗。放疗野至少需要包括以下位置：阴道残端上3～4cm、宫旁组织和邻近淋巴结基底部（如髂外淋巴结和髂内淋巴结）。如果发现淋巴结转移，放疗野的上界则需要外延（参阅上文）。推荐进行标准分割放疗，剂量为45～50Gy。如果发现明显增大的淋巴结，需要通过高度适形EBRT（缩小放疗体积）追加放疗剂量10～15Gy。如果给予放疗剂量较大，尤其是进行EBRT时，需要注意在高剂量区域内正常组织接受的放疗量，以避免放疗剂量过量。 6、术中放疗（Intraoperative Radiation Therapy，IORT） IORT是指在开腹手术时，对存在风险的瘤床区域或无法切除的孤立性残留病灶进行单次、靶向、大剂量放疗。如果患者既往曾接受放疗，发生复发时，她们尤其适合接受这种治疗方式。进行IORT时，可直接将正常组织（如肠管和其他脏器）从放疗危险区中排开。常使用电子完成IORT，放射源的形态可提前设计（与手术确定的危险区域相匹配），这一方法进一步限制了放疗的面积和深度，避免了周围正常组织接受不必要的照射。 四、宫颈癌的化疗 NCCN宫颈癌指南中，化疗的作用主要用于进行放疗增敏和治疗复发及转移。 对于复发和转移性宫颈癌患者，化疗无法有效改善她们的预后和生活质量，只推荐有盆腔外转移和无法接受放疗或手术的复发性患者接受化疗。如果患者既往已接受顺铂进行放疗增敏，再次需要化疗时，建议使用含铂方案进行联合化疗，已有Ⅲ期临床试验证据证明多药联合化疗的效果优于顺铂单药。 对于转移性宫颈癌，顺铂仍是最有效的单药，但是如果患者在出现复发或转移前已接受顺铂进行放疗增敏，那么再使用顺铂的效果不佳，肿瘤多数对顺铂耐药。2012年指南中推荐的一线联合方案与2011年相同，包括卡铂+紫杉醇、顺铂+紫杉醇、顺铂+托泊替康、顺铂+吉西他滨（2B级证据）；可供选择的一线单药有顺铂（首选）、卡铂、紫杉醇。推荐的二线治疗药物有贝伐单抗、多烯紫杉醇、5-Fu、吉西他滨、异环磷酰胺、伊立替康、丝裂霉素、拓扑替康、培美曲塞、长春瑞滨（支持使用培美曲赛和长春瑞滨的证据等级为3级，支持使用其他药物的证据等级均为2B级）。 五、妊娠合并宫颈癌 妊娠合并宫颈癌比较常见。如果患者希望继续妊娠，将面临是推迟治疗宫颈癌继续妊娠直到胎儿成熟或者是立即治疗宫颈癌的困难选择。已有选择推迟治疗宫颈癌继续妊娠直到胎儿成熟的报道。推迟治疗宫颈癌者胎儿成熟时推荐剖宫产终止妊娠。早期患者更宜选择在剖宫产同时行广泛子宫切除术+淋巴结切除术，以避免放疗引起纤维化并保留卵巢功能。也有几个早期宫颈癌在妊娠期行经阴道宫颈广泛切除术的报道。