布洛芬、右旋布洛芬及其衍生物的合成进展

布洛芬、右旋布洛芬及其衍生物的合成进展 布洛芬、右旋布洛芬及其衍生物的合成进展 . 22.汪家华等布洛芬,右旋布洛芬及其衍生物的合成进展综述 布洛芬,右旋布洛芬及其衍生物的合成进展 汪家华郑土才王平 (1.浙江巨化集团公司制药厂,浙江衢州324000; 2.浙江工业大学浙西分校化学与制药工程系,浙江衢州324000; 3.浙江工业大学药学院,杭州310014) 摘要本文先评述了转位重排,醇羰基化,烯烃羰基化,卤代烃羰基化,烯烃催化加氢和环 氧丙烷重排等6种布洛芬的合成,然后总结了布洛芬衍生物如精氨酸盐,各种酯,酰 胺等的合成及主要特点.并简要回顾了右旋布洛芬及其衍生物的合成进展等,最后认为转 位重排仍然是最适合我国实际的生产方法.了该方法的关键技术要点,并提出应加快 右旋布洛芬和副作用更小的布洛芬衍生物的开发. 关键词布洛芬;右旋布洛芬;羰基化;转位重排;拆分;合成 中图分类号TQ463+.25文献标识码ADOI10.3969/j.issn.1006—6829.2010.02.008 布洛芬(ibuprofen),化学名为2一(4一异丁基苯 基1丙酸,为新一代非甾体消炎镇痛药物,具有比阿 司匹林更强的解热,消炎和镇痛作用,副作用则比阿 司匹林小得多.因此自上世纪70年代末上市以来, 获得了迅速发展,现已成为生产量和使用量最大的 消炎解热镇痛药之一,目前全球的年产量已超万吨. 有关其工艺改进和新工艺,拆分或不对称合成获得 其手性体,其衍生物以及各种制剂的研究报道层出 不穷[1-21.笔者对近年来布洛芬及其衍生物和右旋布 洛芬及其衍生物的合成进展作一综述. 1布洛芬的合成 1.1转位重排法 芳基1,2一转位重排法是目前国内厂家普遍采 用的一种合成方法,它以异丁苯为原料,经与2一氯 丙酰氯的傅克酰化,与新戊二醇的催化缩酮化,催化 重排,水解等制得布洛芬?.反应式为: 收稿日期:2009—01一O9;修回日期:2010—02—02 .a -0人c一 李兴泰等对傅克酰化进行了研究.以无水三氯 化铝与2一氯丙酰氯在无溶剂条件下20,40?反应 产生活性络合物,然后15,30?滴加异丁苯进行酰 化,反应结束再加入石油醚,便于分层,水洗及下一 步缩酮时带水[31.该工艺的优点为:避免了酰化时以 石油醚作溶剂其中所含微量芳烃杂质所带来的副产 物,或使用二氯乙烷作溶剂时所带来的毒性和溶剂 残留问题,避免了传统工艺使用冷冻盐水的要求,降 低了能耗和设备腐蚀等. 石文平等将固体超强酸SO42-/Fe2O3一ZrO2一La203 用于缩酮化反应,代替传统的硫酸或对甲苯磺酸.取 得了较好的效果[41.作者给出了催化剂的最佳制备 条件和缩酮反应的最佳条件.催化剂不仅活性很高, C一 H+ 一 2010年第17卷第2期化工生产与技术ChemicalProductionandTechnology?23? 而且重复使用性能良好. 舒瑞友对重排反应进行了研究,以布洛芬锌替 代原工艺中的氧化锌为催化剂,使重排反应成为均 相液体回流反应,反应温度降低,时间缩短,操作更 简单稳定,粗品布洛芬颜色为类白色,同时还报道了 布洛芬锌的制备方法l5】. 1.2醇羰基化法 醇羰基化法即BHC法.以异丁苯为原料.经与 乙酰氯的傅克酰化,催化加氢还原和催化羰基化3 步反应制得布洛芬,为目前最先进的工艺路线,为国 外多数厂家所采用. Manimaran等对经典酰化工艺进行了详尽的研 究,发现在很低温度下如0,一l0?,甚至一35?酰化 仍很容易进行,但产生的异构体大为减少[61.例如, 乙酰氯和异丁苯冷至一30?以下,少量多批加入无 水三氯化铝,保持一30?以下加料和反应,冰解后产 物的GC分析显示各物质的质量分数分别为:对异 丁基苯乙酮98.8%.间位异构体0.8%,其他高沸杂 质0.4%. Chaudhari等报道了羰基化反应在卤离子源,质 子酸,水和具有合适催化剂及有机溶剂存在下,与 CO在2相或均相状态下反应: 詈c.伽/Lve 其中羰基化催化剂的中心金属为钯或铂,主要 配体为8一羟基喹啉,2一羟基吡啶,2一(2一羟乙基)吡 啶,吡啶一2一甲酸,哌啶一2一甲酸,喹啉一2一甲酸,异喹 啉一l一甲酸和异喹啉一3一甲酸.此前文献报道所用催 化剂为Pd(PPh3)2C12,PdC12或Pd(OAc)2和过量膦配 体.反应速率低,选择性差.Chaudhari等报道的催化 体系具有反应速率快,即使在较低压力下也有很高 的选择性.催化剂回收简单高效等优点,避免使用过 量配体,反应可在2相也可在均相条件下温和地进行. 1.3烯烃羰基化法 早有报道芳基取代烯烃与C0和水或醇在钯催 化剂和酸性条件下生成芳烷基羧酸或羧酸酯.Wu 报道了无氧条件下钯的催化活性可通过与某些配体 的合用而增强[81.例如,在相同条件下,1:1的n(Ph,P): n(Ph3PO)与氯化钯合用时效果最佳,不仅反应速率 快,转化率最高,而且几乎没有异构体3一(4一异丁基 苯基)丙酸的产生.反应式如下: CooH -0人+ CO,H2O或ROH l?佣 . 1.4卤代烃羰基化法 卤代烃羰基化法以l一对异丁基苯基一1一氯乙烷 为原料.经与CO在催化剂和碱性条件下羰基化生 成产物,反应式如下: CO,H2O,OH-或H Cat C00H 该方法在上世纪8O年代即有报道,催化剂一般 为钴或钯的化合物.溶剂为醇类.但有如下缺点:碱 性条件下得到的一般为布洛芬盐,需要增加酸化一 步才能得到布洛芬;卤代烃羰基化往往产生双羰基 化副产物.即4一异丁基苯基丙酮酸;具有良好选择 性的反应参数的变化范围很窄.Elango报道了以钯 为催化剂的酸性水溶液中的羰基化反应,同时还报 道了异丁苯与乙醛和氯化氢进行氯乙基化反应生成 1一对异丁基苯基一1一氯乙烷的详细操作[91. 典型的氯乙基化工艺如下:异丁苯(3mo1)和氯 化锌(1mo1)加入1L反应瓶中,1O?以下2h内滴 人乙醛(1mo1)与异丁苯(0.5mo1)的混合物;将反应 液加热至室温,向反应物中通氯化氢气体约2h,继 续反应6h;反应液加水,分层,碳酸氢钠洗,水洗, 干燥,蒸馏回收过量异丁苯,真空蒸馏得产物. 羰基化使用的催化剂如PdC1(PPh3):,羰基化反 应转化率较高,但布洛芬的选择性最高仅有74%, 主要副产物为异构体和聚合的重组分. 1.5烯烃催化加氢法 Chan和Pai报道了利用手性配体的钌配合物 催化2一f6一甲氧基一2一萘基)丙烯酸的加氢制备萘普 生,对映体过量(ee)达96%tOl.反应式如下: a . 24.汪家华等布洛芬,右旋布洛芬及其衍生物的合成进展综述 MeO MeO COOH H2,溶剂,H3PO4 OMePPh^ C00H 0Me 也可用于2一f4一异丁基苯基1丙烯酸的催化加 氢.作者主要研究了手性配体和催化剂的制备,催化 剂的回收,氢气压力,溶剂,添加磷酸和反应温度等 对反应产物光学纯度的影响.具体的手性配体为 Figure5中的3,3一联吡啶双膦化合物. 姜标等报道了上述反应的前体化合物2一芳基 乳酸酯的制备方法Ill】.反应式如下: c …R -0人coon. 重点研究了芳香烃包括异丁苯与丙酮酸甲酯或 乙酯在Lewis酸催化下缩合生成2一芳基乳酸酯的 条件,包括催化剂种类,用量,反应溶剂,反应温度 等,但反应要求低温如一30?,并且收率中等. 1.6环氧丙烷重排法 陈平等报道了一种新的布洛芬合成方法,其中 制备对异丁基苯乙酮及由2一(4一异丁基苯基)丙醛转 化为布洛芬的2步反应与经典的Darzens缩合法的 相应步骤相同『l21.反应式如下: Me3S1/2SO4ZnC1 ————————— ,-- 或SnCI I-I202 ?0人c.on 对异丁基苯乙酮与硫叶立德(由二甲硫醚与硫 酸二甲酯反应制得)反应得2一(对异丁基苯基)一1,2一 环氧丙烷.然后以无水氯化锌或无水氯化锡催化重 排得2一f对异丁基苯基)丙醛.专利还改进了中间体 醛氧化制布洛芬的条件,以四丁基溴化铵为相转移 催化剂,30%过氧化氢为氧化剂,收率近90%. 综合分析以上不同的工艺路线,笔者认为仍以 经典的1,2一转位重排法比较适合国内生产.醇羰基 化法和烯烃羰基化法技术难度高,催化剂价昂:卤代 烃羰基化法选择性低,催化剂价高,氯乙基化时易发 生多烷基化和双芳基化,杂质多;烯烃加氢法虽有可 分别制备消旋布洛芬和右旋布洛芬的优点,但2一 (4一异丁基苯基)丙烯酸需由异丁苯经2步反应制 得,与丙酮酸酯缩合一步收率低,丙酮酸酯价格高, 加氢催化剂昂贵;环氧丙烷重排法有4步反应,二甲 硫醚污染大,工业化前景不乐观. 1,2一转位重排法虽也为4步反应,但每步收率 高,安全性好,重排催化剂价廉易得且无毒.2一氯丙 酰氯的供应充足.价格低廉,为该合成方法的稳定运 行提供了充分的保障.本工艺的关键是酰化时减少 副产物的产生.提高溶剂回收率,缩酮时最大限度提 高转化率,重排平稳,回收或利用重排时副产的3一 氯一2,2一二甲基一1一丙醇.此外若能将酰化的催化剂 三氯化铝改为固体酸,则不仅能降低成本,还能减少 设备腐蚀,提高操作安全性. 2布洛芬衍生物的合成 Akbarali等报道了制备布洛芬钠盐二水合物的 1种方法:将2一乙基己酸钠的双蒸水溶液滴加入布 洛芬的四氢呋喃(THF)溶液中,控温28cI二,搅拌6 h;过滤,完全蒸去THF后得糖浆状液体,将其缓慢 倾人大量丙酮中并搅拌lh,过滤,丙酮洗涤,抽干; 45,50?真空干燥得到产品.HPLC分析目标物质量 分数99%.水的质量分数13.0%f"1. 董雪玲等报道了布洛芬L一精氨酸盐的制备方 法:控制一定温度下,将布洛芬溶于体积分数95% 乙醇中,分次加入等摩尔的一精氨酸,搅拌全溶后, 保温0.5h;降至室温后,反应液缓慢倒人丙酮中,析 2010年第l7卷第2期化工生产与技术ChemicalProductionandTechnology?25? 出白色沉淀,继续搅拌片刻,冰箱中冷却12h,抽 滤;丙酮洗2,3次,抽干;60oC烘至恒量,得白色的 布洛芬一精氨酸盐,收率94.2%,HPLC分析目标物 质量分数98.65%ll41. 刘杏敏也报道了制备布洛芬精氨酸盐的1种方 法:布洛芬溶于无水乙醇中,室温和搅拌下,将精氨 酸逐渐加入该溶液中.之后补加一定量无水乙醇,继 续搅拌至溶液透明:继续搅拌一定时间后出现浑浊, 再搅拌数小时;过滤.冷无水乙醇洗2次,5O?真空 干燥.得白色产品.收率大于90%.该发明的重要特 点是:成盐和结晶在一个容器中完成,工艺简捷,收 率高,重现性好IJ5J. 王润玲报道了另一种制备方法:将布洛芬溶于 体积分数95%乙醇中,搅拌下将,一精氨酸加入该溶 液中,加热至70?,搅拌反应0.5h后,室温冷却析 晶,抽滤,50?干燥,得产物,收率90.5%,熔点165, 167oC.该法的优点是:反应结束后直接从母液中析 晶,不必加入其他溶剂稀释;冷却析晶条件为室温, 不必冰箱冷却过夜,母液可回收套用【. 周金森等首次报道了布洛芬的乙胺和乙二胺盐 的制备和表征,并测定了乙胺盐的晶体结构.乙胺盐 的制备方法如下:取一定量乙胺水溶液溶于体积分 数95%乙醇中,冰水浴冷却下,加入布洛芬,密封搅 拌1.5h,自然挥发溶剂,分别得到布洛芬乙胺盐的 无色晶体和白色粉末.室温下.10mL水溶液能溶解 22g布洛芬乙胺盐,相比布洛芬的溶解度大为提 高.乙二胺盐的水溶性则没有明显提古I. 宋妮等报道了布洛芬的酰氯与二乙胺基乙醇发 生酯化生成布洛芬乙酯 厂—_\ ONEt, 再在丙酮中通人溴甲烷发生季铵化反应合成布洛芬 的季铵盐衍生物fl8】: . / M '----XBr+ 布洛芬乙酯是微生物法拆分消旋布洛芬获取 5(+)一布洛芬的前体.刘勇等报道了以HZSM一5分子 筛为催化剂,布洛芬与乙醇摩尔比为1.0:1.2,苯为溶 剂及带水剂,合成了布洛芬乙酯,收率92%,产物经 红外光谱(IR),气相色谱一质谱(GC—MS)和核磁共振 谱(NMR)表征91. 向玲等报道了布洛芬经与氯化亚砜反应制成酰 氯,再与2一吡啶甲醇缩合制得外用消炎镇痛药布洛 芬吡甲酯 , 收率93.6%,产物经IR,NMR和MS等表征确证 王鹏报道了布洛芬2-(3,5,6一三甲基)吡嗪酯 及其盐酸盐的制备,旨在降低布洛芬对胃肠道的刺 激性副作用[2I1.2,3,5,6一四甲基吡嗪(即川芎嗪)经自 由基溴化得2一溴甲基一3,5,6一三甲基吡嗪,再与布洛 芬在三乙胺一丙酮中反应得布洛芬2一(3,5,6一三甲基) 吡嗪酯.最后成盐. 低相对分子质量药物的高分子化是当前广泛研 究的课题.高分子药物一般具有长效,增效,缓释,低 毒副作用等优点.孙礼林等报道了布洛芬高分子前 体药物及纳米微球的合成和表征,布洛芬经酰氯化 后与甲基丙烯酸一2一羟基乙酯酯化生成单体 O o—一.人 I 单体分别经聚合或乳液聚合和与甲基丙烯酸甲酯的 共聚得到均聚物和共聚物:单体与甲基丙烯酸甲酯 共聚还制得了共聚物纳米微球.研究显示,调节单体 投料比可以获得不同含药量的高分子药物[221. 为降低布洛芬羧基引起的胃肠道刺激作用,赵 秀丽等研究了布洛芬丁香酚酯 0 0Me 的合成和水解动力学.发现布洛芬丁香酚酯是一个 具有良好前景的前体药物.它的合成通过布洛芬的 酰氯与丁香酚在无水碳酸钾一丙酮中反应得以实现嘲. 赵一玫等分别将布洛芬与对羟基苯甲酸,水杨 酸,对乙酰氨基苯酚(扑热息痛)和5一(2一羟基苯基)一 l0,l5.20一三甲氧基苯基卟啉进行酯化分别得到4 种衍生物[241: . 26.汪家华等布洛芬,右旋布洛芬及其衍生物的合成进展综述 O c0.H, R R CO0H . , . c… (Rl= R O\ Y R2= M.0 人). 抗炎活性研究表明.第2和第3种的抗炎活性 分别是布洛芬的2倍和3倍,值得进一步研究. 魏东芝等利用商品脂肪酶NOVOZYM435.催 化布洛芬和未保护的一甲基一D一葡萄糖苷的直接 酯化制得6一一甲基一D一葡萄糖苷)布洛芬 H (R= OMe O\ 这种布洛芬的糖衍生物的肠胃副作用显着降低.且 抗炎活性增强. 王化录研究了广谱抗病毒药三氮唑核苷(利巴 韦林)与布洛芬的酰氯在吡啶中反应合成布洛芬三 氮唑核苷酯 HOOH CONI-I2 (R= o\ 该化合物结合了有解热消炎镇痛作用的布洛芬与有 抗病毒作用的三氮唑核苷,研究表明其镇痛,解热, 消炎作用与布洛芬相当.而其抗病毒作用则与三氮 唑核苷相近,对于由病毒引起的发热疼痛具有很好 的应用前景. 宋妮等合成了5个布洛芬糖衍生物.如二缩酮 半乳糖的6一位羟基与布洛芬酰氯反应后水解形成 的酯 H 0H 0H' 四乙酰基一2一氨基葡萄糖与布洛芬酰氯反应再脱乙 酰基形成的酰胺 H 0H NHR9 七乙酰基一l一乳糖胺与布洛芬酰氯反应再脱乙酰基 形成的酰胺 H OHNHR oH, 三乙酰基一2一去氧一2一乙酰胺基葡萄糖胺与布洛芬 酰氯反应后经硅胶柱层析得到2个化合物,再分别 经脱乙酰化得到1一『2一去氧一2一乙酰胺基一D一葡糖 氨基卜(一)一布洛芬和l一[2一去氧一2一乙酰胺基—D一 葡糖氨基卜(+)一布洛芬 H NHR NHC0Me, 2010年第17卷第2期化工生产与技术ChemicalProductionandTechnology?27? fR= 抗炎活性研究表明,第1,第5个(左旋和右旋) 的抗炎活性均明显优于布洛芬,其中右旋布洛芬的 衍生物活性最好I27-28). 为得到可能具有趋骨性的非甾体抗炎药.刘鹏 等设计合成了保护的天冬氨酸六肽,并分别使用混 合酸酐法和二环己基碳二亚胺(DCC)法连接布洛 芬,氢化去保护基,得到一天冬氨酸六肽一布洛芬[291. 程利等报道了以乙二胺和缩二乙二醇为桥.采 用DCC法通过酰胺键和酯键将布洛芬连接到树枝 状核心上,合成得末端含2,3个布洛芬官能基的新 型第1代树枝状化合物,可精确调节载药量[3Ol. 3手性布洛芬及其衍生物的合成 布洛芬自上市以来,一直以外消旋形式销售.但 研究表明,外消旋布洛芬的2种异构体S一布洛芬和 R一布洛芬在药动学和生物转化方面不同,S一布洛芬 具有明显较高的临床效果.与外消旋化合物相比, 一 布洛芬可以快速在血液中达到治疗浓度. 3.1化学拆分法 Hardy等报道以手性一甲基苄胺(即手性苯乙 胺)为拆分剂,经与消旋布洛芬成盐结晶,第1次重 结晶,第2次重结晶,分解,结晶等步骤制得一布 洛芬,同时还报道了)一布洛芬一S一赖氨酸盐和钠盐 的制备.成盐结晶以甲苯,甲醇为溶剂,析出产品的 ee达89%,第1次重结晶后提高至94%,第2次重 结晶后达98.5%.分解放出的5一布洛芬ee为 98.5%,精制后ee为99%以上『311. 单自兴报道了以氯霉素生产中的手性"废料" 一 (+)一2一氨基一1一对硝基苯基一l,3一丙二醇在三乙胺 等存在下烷基化所得的L一(+1—2一?一二烷氨基一l一 对硝基苯基一l,3一丙二醇为拆分剂,经与布洛芬成 盐,纯化,析解得S一布洛芬.收率高,成本低,光学纯 度(ee)为95%,99%I 3.2生物拆分法 谭天伟等报道利用衍生自亚罗解脂酵母 (YarrowiaLipolytica)的细胞外脂肪酶将外消旋布洛 芬与醇一起酯化,获得5一布洛芬酯.将其水解即得 S一布洛芬.所述脂肪酶可以游离的粗酶形式使用, 也可以固定化酶和修饰酶等的形式使用I33]. Giacomini等报道用还原酶将消旋2一f4一异丁基 苯基)丙醛还原为手性的2一f4一异丁基苯基)丙醇,再 经氧化制得手性布洛芬I341.但该法还原时需要添加 辅酶NADH,而且由手性醇氧化制Ls一布洛芬较难, 工业化意义不大. 由于拆分时会产生不需要的R一布洛芬.因此这 部分的外消旋化具有重要的意义.Young等报道了 将手性2一芳基丙酸与氢氧化钠,水,甲苯混合加热, 加入一甲基苄胺继续加热搅拌数小时,分层,水相 经脱水得消旋2一芳基丙酸1351 3.3右旋布洛芬衍生物 朱志宏等报道了右旋布洛芬愈创木酚酯的制 备,右旋布洛芬经SOC1的酰氯化后与愈创木酚在 吡啶/甲苯中反应得白色针状结晶产物. 4结论与展望 l,2一转位重排法因其收率高,安全性好,重排催 化剂价廉易得等优点,为国内多数厂家所采用,但工 艺上还有许多不足,如酰化时以石油醚作溶剂.损耗 大,副产物多,安全性不高,缩酮时间长,转化率偏 低,重排时副产的3一氯一2,2一二甲基一1一丙醇未得到 回收或充分回收利用等.应加强对每一步反应的进 一 步优化,深挖潜力,提高产品的竞争力. 右旋布洛芬由于起效快.在解热镇痛作用上有 显着的优点,预计今后用量比布洛芬增长快,国内需 要进行重点研究,开发上市.布洛芬已经30多年临 床使用,疗效确切,为最经典的非甾体消炎镇痛药之 一 ,具有无可替代的临床地位,也是少数规模超万吨 的药物之一,但同大多数非甾体消炎镇痛药一样.布 洛芬也有一定的胃肠道刺激副作用,因此也必需大 力加强布洛芬衍生物和制剂的研究,以提高疗效,减 小副作用,提高靶向性.国外有很多成功的实例,如 布洛芬吡甲酯,布洛芬精氨酸盐等. 参考文献 【1】于风丽,赵玉亮,金子林.布洛芬合成绿色化进展[J1.有机 化学,2003,11(11):1198—1204. 【2】郭莉娜,侯仲轲,陈灿,等.不对称催化反应合成手性药物的 研究进展[J】.精细化工中间体,2006,36(2):1-4,10. 【3】李兴泰,隋静,杨贤梅.1一氯乙基一4一异丁苯酮的绿色合成 工艺:中国,1807383】.2006—07—26. 【4】石文平,卢旭军,李国文.SO~TFe:O,一ZrO:一La20固体超强 酸催化剂及其催化合成缩酮[J].精细石油化工进展,2003,4 (1o):33—35,85. 【5】舒瑞友.布洛芬产品中重排工艺改进【J1.齐鲁药事,2006, 25(4):242-243. [6】ManimaranT,HarkinsAE.Processforproducinghigh purityketonesbyFriedel-eraftsacylationatlowtemperature: ? 28?汪家华等布洛芬,右旋布洛芬及其衍生物的合成进展综述 WO,2007044270[P].2007—04—19. 【7】ChaudhariRV,M~eedSA,SeayadJ.Processforthe preparationofibuprofen:US,6093847[P1.2000—07—25. 【8】WuTC.Preparationofaralkanoicacidsandestersusing mixedligandcatalyst:US5902898[P1.1999-05-11. 9]9ElangoV.Processforthecarbonylationofarylalkylhalides: 【 US,6555704[P].2003-04-29. 【10]ChanASC,PaiCC.Chiral4,4-bis(disubstituted— phosphino)一3,3-bipyridines,theiruseincatalystsfor asymmetrichydrogenationof2-arylpropenoicacidsand preparationthereof:GB,2332201[P1.1999—06-16. 【l1】姜标,司玉贵,陈君,等.一种制备2一芳基乳酸酯及萘普 生,布洛芬的方法:中国,1706802[P].2005—12—14. 【l2】陈平,刘春华,黄鹏勉,等.布洛芬的制备方法:中国,101456808 【P].2009-06-17. 【13】AkbaraliPM,VOayar~Kl('GaniRS,eta1.Novelprocess forproducingibuprofensodiumdihydrate:WO,2005121061 【P].2005—12—22. 【14]董雪伶,徐砚珂,李振志.,一精氨洛芬的制备[J】.中国医药 工业杂志,2002,33(2):58—59. 【l5】刘杏敏.一种布洛芬精氨酸盐的制备方法:中国,101239901 [P】.2008-08-13. 『161王润玲.一种精氨酸布洛芬盐的制备方法:中国,101190889 【P].2008-06-04. 【l7】周金森,廖成竹,冯小龙,等.布洛芬胺盐的合成与结构表 征[J].分析测试,2004,23(4):18—21. 【181宋妮,李英霞,孙雪.一种布洛芬季铵盐衍生物的合成【J】. 青岛海洋大学,2002,32(6):911-913. 【19】刘勇,罗氚芸,李蕾,等.布洛芬乙酯的分子筛催化合成【J】. 化学世界,2000,f2):90—92. [2o1向玲,吴贝,邓勇.酰氯法合成布洛芬毗甲酯工艺的改进 [J】.华西药学杂志,2006,21(2):178—179. 【2l】王鹏.布洛芬酯,可药用盐及其制备工艺以及它的药物 组合物:中国,1640870[P1.2005—07—20. 【22】孙礼林,孙玉,汪凌云,等.布洛芬高分子前体药物及纳米 微球的合成和表征叨.功能高分子,2004,17(1):97-101. [23】赵秀丽,陈大为,李可欣,等.布洛芬丁香酚酯前体药物的 合成及其水解动力学[J].沈阳药科大学,2006,23(2): 70—73. 【24】赵一玫,夏丹,艾彩萍,等.布洛芬衍生物的合成及抗炎活 性[J].中国药物化学杂志,2005,l5(6):360—362,366. 【25】魏东芝,赵相国,宋庆训.一种布洛芬糖衍生物及其制备 方法和应用:中国.1683385[P1.2005—10—19. 【26】王化录.布洛芬三氮唑核苷酯及制备方法和用途:中国, 1379037[P].2002一l1-13. 【27】宋妮,李英霞,孙雪,等.布洛芬糖衍生物的合成【J】.药学学 报,2004,39(2):105—1o9. 【28】宋妮,李英霞,李春霞,等.一种布洛芬糖缀合物及其制备 方法和应用:中国.1513861IP].2004—07—21. [29】刘鹏,张昱,郭丽.,一天冬氨酸六肽一布洛芬的合成[J】.华 西药学杂志,2007,22(1):49—50. 『301程利,彭莉,郭丽.第一代新型布洛芬树枝状化合物的合 成[J】.华西药学杂志,2009,24(2):ll2一l14. 【31】HardyR,CoePF,HirstA,eta1.Processofresolving phenylpropionicacidsusingot-methylbenzylamine:US, 5599969[P].1997-02-04. 【32】单自兴.一种(5)一布洛芬的制备方法:中国,1126729【P]. 2003-11-05. [33】谭天伟,刘英,王芳.生物催化制备.s一布洛芬及|s一布洛芬 酯的方法:中国.101104861[P1.2008—01一l6. f34]GiacominiD,CainelliG,GallettiP,eta1.Processforthe preparationofchiral2-arylpropyliealcoholsWQ2008074717 【P].2008-06-26. 【35】YoungRE,PhanHV,ManimaranT,eta1.Racemization processforopticallyactivecarboxylicacidsoresters thereofiUS,5847202,1998—12—08. 【36】朱志宏,郑良彬,卜振军.右旋布洛芬愈创木酚酯及其制 备方法:中国,101456814[P].2009—06—17. (上接第13页) [6】SchirmannJP,WeissF.Chemistryofperoxidesinbasic media.II.Synthesisofazinesbyoxidationofammoniawith hydrogenperoxideinthepresenceofcarbonylcompounds 【J1.TetrahedronLetters,1972(7):635-638. 【7】HayashiH,KawasakiK,MurataT.Reactionengineering studiesonammonia-hydrazineconversionprocesses.VI. Ammoniumchloride—copper(I)chlorideasacatalystforthe synthesisofketazinedirectlyfrombenzophenone,ammonia, andoxygenS].ChemistryLettem,1974(9):1079—1080. 【8】SongGH,CaiYQ,PengYQ.Amino-FunctionalizedIonic LiquidasANucleophilicScavengerinSolutionPhase CombinatorialSynthesis[J].Journalofcombinatorialchemistry, 2005(7):561-566. 【9】PegotB,Vo-ThanhG,GoriD,eta1.Fimtapplicationofchiral ionicliquidsinasymmetricBayli—Hillmanreaction【J】. TetrahedronLett,2004,45(34):6425—6428. [10】WenPei,XiaoyangS~DengxiangJi,eta】3nilinocarbony1) ethyl卜1一methyl-1H—imidazoliumhexafluoridophosphate 【IlActaCrystallographicaSectionE'2008,647211-7217.