立普妥中文说明书

第 1页，共 23页 Version No: 20110420 核准日期：2007年 03月 09日 修改日期：2007年 12月 11日；2009年 03月 11日；2011年 04月 20日 阿托伐他汀钙片 请仔细阅读说明书并在医师指导下使用 【药品名称】 通用名称：阿托伐他汀钙片 商品名称：立普妥®（Lipitor®） 英文名称：Atorvastatin Calcium Tablets 汉语拼音：Atuofatatinggai Pian 【成份】 本品主要成份为阿托伐他汀钙。 化学名称为：[R-(R*,R*)]-2-(4-氟苯基)-β,δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯胺基)羰 基]-1H-吡咯-1-庚酸钙盐(2:1)三水合物。 化学结构式： 分子式 ：(C33H34FN2O5)2Ca•3H2O 分子量：1209.42 【性状】 本品为白色椭圆形薄膜衣片。 【适应症】 高胆固醇血症 第 2页，共 23页 Version No: 20110420 原发性高胆固醇血症患者，包括家族性高胆固醇血症(杂合子型)或混合性高脂血症(相当于 Fredrickson 分类法的 IIa 和 IIb 型)患者，如果饮食治疗和其它非药物治疗疗效不满意，应用本 品可治疗其总胆固醇升高、低密度脂蛋白胆固醇升高、载脂蛋白 B升高和甘油三酯升高。 在纯合子家族性高胆固醇血症患者，阿托伐他汀钙可与其它降脂疗法(如 LDL血浆透析法) 合用或单独使用（当无其它治疗手段时），以降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇。 冠心病： 冠心病或冠心病等危症（如：糖尿病，症状性动脉粥样硬化性疾病等）合并高胆固醇血症 或混合型血脂异常的患者，本品适用于：降低非致死性心肌梗死的风险、降低致死性和非致死 性卒中的风险、降低血管重建术的风险、 降低因充血性心力衰竭而住院的风险、降低心绞痛的 风险。 【规格】 （1）10mg；（2）20mg； (3) 40mg 【用法用量】 病人在开始本品治疗前，应进行的低胆固醇饮食控制，在整个治疗期间也应维持合理 膳食。应根据低密度脂蛋白胆固醇基线水平、治疗目标和患者的治疗效果进行剂量的个体化调 整。 常用的起始剂量为 10 mg每日一次。剂量调整时间间隔应为 4周或更长。本品最大剂量为 80 mg每日一次。阿托伐他汀每日用量可在一天内的任何时间一次服用，并不受进餐影响。 对于心血管事件的低危患者治疗目标是 LDL-C<4.14 mmol/L (或<160 mg/dL) 和总胆固醇 <6.22 mmol/L (或<240 mg/dL)，中危患者治疗目标是 LDL-C<3.37 mmol/L (或<130 mg/dL) 和总 胆固醇<5.18 mmol/L (或<200 mg/dL)，高危患者治疗目标是 LDL-C<2.59 mmol/L (或<100 mg/dL) 和总胆固醇<4.14 mmol/L (或<160 mg/dL)，极高危患者治疗目标是 LDL-C<2.07 mmol/L (或<80 mg/dL) 和总胆固醇<3.11 mmol/L (或<120 mg/dL)。 摘自中华心血管病杂志 2007年第 35卷第 5期 390~413页“中国成人血脂异常防治指南”。 原发性高胆固醇血症和混合性高脂血症的治疗 大多数患者服用阿托伐他汀钙 10 mg每日一次，其血脂水平可得到控制。治疗 2周内可见 明显疗效，治疗 4周内可见最大疗效。长期治疗可维持疗效。 杂合子型家族性高胆固醇血症的治疗 患者初始剂量应为 10 mg/日。应遵循剂量的个体化原则以每 4周为间隔逐步调整剂量至 40 mg/日。如果仍然未达到满意疗效，可选择将剂量调整至最大剂量 80 mg/日或以 40 mg每日一 次本品配用胆酸螯合剂治疗。 纯合子型家族性高胆固醇血症的治疗 在一项由 64例患者参加的慈善性用药研究中，其中 46例患者有确认的 LDL受体信息。这 46例患者的 LDL-C平均下降 21%。本品的剂量可增至 80 mg/日。 Administrator 高亮 Administrator 高亮 第 3页，共 23页 Version No: 20110420 对于纯合子型家族性高胆固醇血症患者，本品的推荐剂量是 10~80 mg/日。阿托伐他汀钙 应作为其它降脂治疗措施（如 LDL血浆透析法）的辅助治疗。或当无这些治疗条件时，本品可 单独使用。 肾功能不全患者用药剂量 肾脏疾病既不会对本品的血浆浓度产生影响，也不会对其降脂效果产生影响，所以无需调 整剂量。 【不良反应】 下列严重不良反应在本说明书其它部分另有详细描述： 横纹肌溶解与肌病（见【】） 肝酶异常（见【注意事项】） 临床不良反应 临床试验实施过程中受试者病情复杂，因此两种不同药物在临床研究中获得的不良反应发 生率不能直接进行比较，同时可能不能反映临床实践中不良反应的发生率。 立普妥安慰剂对照临床试验共纳入 16066名患者（立普妥 n=8755，安慰剂 n=7311，年龄从 10岁到 93岁， 39%为女性；91%为高加索白人，3%为黑人，2%为亚洲人，4%为其他人种）， 中位治疗期为 53周；在不考虑因果关系的情况下，立普妥组和安慰剂组分别有 9.7%和 9.5%患 者因不良反应停药。导致患者停药且立普妥组发生率高于安慰剂组最常见的 5种不良反应分别 是：肌痛（0.7%），腹泻（0.5%），恶心（0.4%），ALT升高（0.4%）和肝酶升高（0.4%）。 在不考虑因果关系的情况下，立普妥安慰剂对照试验（n=8755）中最常见（≥2%）且发生 率高于安慰剂的不良反应依次为：鼻咽炎（8.3%），关节痛（6.9%），腹泻（6.8%），四肢痛（6.0%） 和泌尿道感染（5.7%）。 第 4页，共 23页 Version No: 20110420 1 总结了 17项安慰剂对照试验中 8755名接受立普妥治疗的患者发生率≥2% 且高于安慰剂组的不良反应（不考虑因果关系）。 表 1.任何剂量立普妥治疗的患者中发生率≥2%且高于安慰剂组的临床不良反应（不考虑因果关 系，%） 不良反应* 所 有 剂 量 N=8755 10 mg N=3908 20 mg N=188 40 mg N=604 80 mg N=4055 安 慰 剂 N=7311 鼻咽炎 8.3 12.9 5.3 7.0 4.2 8.2 关节痛 6.9 8.9 11.7 10.6 4.3 6.5 腹泻 6.8 7.3 6.4 14.1 5.2 6.3 四肢痛 6.0 8.5 3.7 9.3 3.1 5.9 泌尿道感染 5.7 6.9 6.4 8.0 4.1 5.6 消化不良 4.7 5.9 3.2 6.0 3.3 4.3 恶心 4.0 3.7 3.7 7.1 3.8 3.5 骨骼肌痛 3.8 5.2 3.2 5.1 2.3 3.6 肌肉痉挛 3.6 4.6 4.8 5.1 2.4 3.0 肌痛 3.5 3.6 5.9 8.4 2.7 3.1 失眠 3.0 2.8 1.1 5.3 2.8 2.9 咽喉痛 2.3 3.9 1.6 2.8 0.7 2.1 * 任何剂量发生率≥2%且高于安慰剂组 在安慰剂对照研究中的其它不良反应包括： 全身：身体不适，发热； 消化系统：腹部不适，嗳气，胃肠胀气，肝炎，胆汁淤积； 肌肉骨骼系统：骨骼肌痛，肌肉疲劳，颈痛，关节肿胀； 营养和代谢系统：转氨酶升高，肝功能检查异常，血碱性磷酸酶升高，肌酸磷酸激酶升高，高 血糖； 神经系统：梦魇； 呼吸系统：鼻衄； 皮肤及附属物：荨麻疹； 特殊感觉：视物模糊，耳鸣 泌尿生殖系统：尿白细胞阳性 盎格鲁 -斯堪的那维亚心脏终点研究 (ASCOT)Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT) 第 5页，共 23页 Version No: 20110420 ASCOT研究(参见【临床试验】) 中包括 10305 名参与者（年龄范围 40-80岁，19%女性； 94.6%高加索白人，2.6%非洲人，1.5%南亚人，1.3%混合人种或其他人种），分别给予立普妥每 日 10mg (N=5168) 或者安慰剂 (N=5137) 治疗。 在中位值随访 3.3 年期间，立普妥治疗组的 安全性和耐受性与安慰剂组是相当的。 阿托伐他汀糖尿病协作研究（CARDS） 在 CARDS 研究中(见【临床试验】)，共入选了 2838 名患有 2型糖尿病的受试者（年龄范 围 39-77岁，32%女性；94.3%高加索白人，2.4%南亚人，2.3%加勒比黑人，1.0%其他人种）， 他们均接受立普妥每天 10 mg (n=1428) 或安慰剂 (n=1410) 治疗，在中位值为 3.9年的随访期 间，治疗组间整体的不良事件或严重不良事件的发生频率无差异，也没有横纹肌溶解的报告。 治疗新目标研究(TNT) TNT研究 (见【临床试验】)涉及了10001名有临床证据的冠心病患者（年龄范围29-78岁， 19%女性；94.1%高加索白人，2.9%黑人，1.0%亚洲人，2.0%其他人种），每日接受立普妥10 mg (n=5006) 或80 mg (n=4995) 治疗，在随访中位值年限为4.9 年期间，与低剂量组相比，高剂 量组严重不良事件和因不良事件而中断治疗者较多（高剂量组分别为92, 1.8%; 497, 9.9%，低剂 量组分别为69, 1.4%; 404, 8.1%）。立普妥80 mg 治疗组有62例 (1.3%)发生转氨酶持续升高(在 4-10天内2次超过正常上限 3 倍以上)，而阿托伐他汀10 mg组有9例 (0.2%)。肌酸激酶升高(超 过正常上限10倍以上)总体较少，但与低剂量阿托伐他汀组相比，高剂量组发生率较高，分别为 6, 0.1%和13, 0.3%。 强化降脂进一步减少临床终点事件研究(IDEAL) IDEAL 研究(见【临床试验】)涉及了8888名患者（年龄范围26-80岁，19%女性；99.3%高 加索白人，0.4%亚洲人，0.3%黑人，0.04%其他人种），每日接受立普妥80 mg (n=4439) 或辛伐 他汀20-40 mg (n=4449) 治疗，在随访中位值年限为4.8 年期间，两个治疗组不良事件或严重不 良事件的总发生率没有差异。 强化降胆固醇治疗预防卒中研究(SPARCL) SPARCL研究共纳入4731名无冠心病临床证据但近6个月内有卒中或短暂性脑缺血发作(TIA) 病史的受试者（年龄21-92岁，40%女性；93.3%高加索白人，3.0%黑人，0.6%亚洲人，3.1%其 他人种），接受立普妥80mg（N=2365）或安慰剂（N=2366）治疗，随访中位值年限为4.9 年。 阿托伐他汀组患者转氨酶持续升高（在4-10天内2次超过正常上限 3 倍以上）发生率（0.9%） 高于安慰剂组（0.1%）。肌酸激酶升高（超过正常值上限10倍以上）很罕见，但阿托伐他汀组 发生率（0.1%）高于安慰剂组（0.0%）。糖尿病作为不良反应在阿托伐他汀组和安慰剂组 各有 144名（6.1%）和89名（3.8%）例报告（见【注意事项】）。 事后分析显示，与安慰剂组相比，立普妥80mg组患者缺血性卒中发生率降低（218/2365 [9.2%] 第 6页，共 23页 Version No: 20110420 vs.274/2366 [11.6%]），出血性卒中发生率升高（55/2365 [2.3%] vs.33/2366 [1.4%]）。立普妥组和 安慰剂组致死性出血性卒中发生率相似，分别为17人和18人。阿托伐他汀组非致死性出血性卒 中发生率显著高于安慰剂组，分别为38人和16人。研究前有出血性卒中病史的患者可能在研究 过程中导致出血性卒中发病风险增加（立普妥组7人[16%] vs. 安慰剂组2人[4%]）。 全因死亡率两组间无显著差异：立普妥每日80mg组216人（9.1%），安慰剂组211人（8.9%）。 立普妥80mg组心血管死亡患者比例（3.3%）数值上低于安慰剂组（4.1%）。立普妥 80mg组非心 血管死亡患者比例（5.0%）数值上高于安慰剂组（4.0%）。 上市后报告 以下不良反应来自立普妥批准上市应用后的报告。因为上市后不良反应报告为患者主动报 告，并且不确定实际用药人群数量，因此无法计算这些不良反应的确切发生率，同时这些不良 反应与药物之间的因果关系也无法确定。 在不考虑因果关系的情况下，立普妥上市后未在上述列出的相关不良反应包括：过敏反应， 血管神经性水肿，大疱疹(包括多形性红斑，Stevens-Johnson 综合征和中毒性表皮坏死松解)， 横纹肌溶解，疲劳感，肌腱断裂，肝功能衰竭，头晕，记忆力减退，抑郁及外周神经病变。 儿童患者(年龄10-17岁) 在为期 26周涉及男孩和初潮后女孩的对照研究中，阿托伐他汀 10mg-20 mg/日(n=140，31% 为女孩；92%高加索白人，1.6%黑人，1.6%亚洲人，4.8%其他人种)的安全性和耐受性与安慰剂 相似(见【药理毒理】，【临床试验】，【注意事项】，和【儿童用药】)。 【禁忌】 1 活动性肝脏疾病，可包括原因不明的肝脏转氨酶持续升高 2 已知对本品中任何成分过敏。 3 妊娠 本品禁止孕妇或可能受孕的育龄女性用药。孕妇服用本品时可能对胎儿造成损害。正常怀 孕状态下体内血清胆固醇和甘油三酯水平升高，而胆固醇或胆固醇衍生物是胎儿发育的必需物 质。动脉粥样硬化为慢性病变过程，因此原发性高胆固醇血症患者在怀孕期间停用降脂药物治 疗对动脉粥样硬化疾病长期转归影响甚微。目前缺乏足够的有关孕妇服用阿托伐他汀的对照研 究；但偶有报告观察到宫内暴露于他汀类药物时可出现胎儿先天异常。大鼠与家兔繁殖研究未 观察到阿托伐他汀具有致畸的证据。对于育龄期妇女，只有那些极不可能受孕而且已被告知潜 在危害者可以被处方立普妥。患者用药期间受孕需立即停药，并考虑药物可能对胎儿的潜在危 害（见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。 4 哺乳期妇女 阿托伐他汀能否从人类乳汁中分泌尚未可知；但该类其它药物可少量分泌到乳汁中。因为 他汀类药物可能对接受哺乳的新生儿具有潜在的严重不良反应，因此服用本品的女性禁止哺乳 （见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。 第 7页，共 23页 Version No: 20110420 【注意事项】 1. 骨骼肌 立普妥和其它他汀类药物偶有少数因横纹肌溶解引起肌红蛋白尿继发急性肾功能衰竭的病 例报告。肾损害病史可能是出现横纹肌溶解的一个危险因素，这类患者需密切监测药物对骨骼 肌的影响。 与其它他汀类药物一样，阿托伐他汀偶可引起肌病（肌病定义为肌肉疼痛或肌肉无力，同 时伴有肌酸磷酸激酶 CPK超过正常值上限 10倍以上）。高剂量阿托伐他汀与某些特定药物如环 孢霉素或 CYP3A4强抑制剂（如克拉霉素、伊曲康唑和 HIV蛋白酶抑制剂）联合用药可增加肌 病或横纹肌溶解症的风险。 对于任何弥漫性肌痛、肌肉压痛或无力，和/或显著的肌酸磷酸激酶升高的患者应考虑为肌 病。应建议患者立即报告原因不明的肌肉疼痛、肌肉压痛或肌肉无力，尤其是伴有不适或发热 时。如果出现肌酸磷酸激酶水平显著升高或确诊/疑诊肌病，应中断立普妥治疗。 在这类药物治疗期间如果同时应用环孢霉素A、纤维酸衍生物（贝特类药物）、红霉素、克 拉霉素、利托那韦加沙奎那韦或洛匹那韦加利托那韦联用、烟酸或咪唑类抗真菌药则增加肌病 的危险。医生在考虑联合应用阿托伐他汀和纤维酸衍生物（贝特类药物）、红霉素、克拉霉素、 利托那韦加沙奎那韦或洛匹那韦加利托那韦联用、免疫抑制药、咪唑类抗真菌药或调脂剂量的 烟酸治疗时，应仔细权衡潜在的利益和风险，并应认真监测患者的任何肌肉疼痛、肌肉压痛或 肌肉无力的体征和症状，尤其是在治疗开始的数月及任何一种药物剂量上调期间。当阿托伐他 汀与前面提到的药物(见【药物相互作用】)同时应用时，应考虑降低阿托伐他汀的起始剂量和 维持剂量。在这种情况下，要考虑定期进行肌酸磷酸激酶的测定，但这样的监测不能确保可以 预防严重肌病的发生。 推荐处方用量及相互作用药物总结见表 2 所示（详见【用法用量】、【药物相互作用】、【药 理毒理】）。 表 2 引起阿托伐他汀肌病/横纹肌溶解风险增加的相互作用药物 相互作用药物 推荐处方用量 环孢霉素 阿托伐他汀≤10mg/天 克拉霉素，伊曲康唑，HIV蛋白 酶抑制剂（利托那韦+沙奎那韦 或洛匹那韦+利托那韦） 阿托伐他汀＞20mg/天时应慎用。 推荐给予最低必需剂量。 任何患者如有急性、严重情况预示肌病或有危险因素(如，严重急性感染，低血压，大的外 科手术，创伤，严重代谢、内分泌和电解质紊乱，未控制的癫痫发作)易诱发继发于横纹肌溶解 的肾功能衰竭，应暂停或中断立普妥治疗。 2. 肝功能异常 同其它降脂治疗一样，他汀类药物可引起肝功能生化指标异常。临床试验结果显示接受立 第 8页，共 23页 Version No: 20110420 普妥治疗的患者有 0.7%出现血清转氨酶持续升高（2次或 2次以上超过正常值上限 3倍）。用 药剂量为 10、20、40和 80mg的患者转氨酶异常的发生率分别为 0.2%、0.2%、0.6%和 2.3%。 临床试验中服用立普妥的患者观察到以下结果。1 例患者出现黄疸，其它患者肝功能检查 （LFT）指标的升高与黄疸及其它临床体征或症状无关。降低用药剂量、药物中断或停止用药 后，转氨酶水平恢复到或接近治疗前水平而无后遗症。30例肝功能检查指标持续升高的患者 18 例在降低立普妥用药剂量的情况下继续治疗。 治疗前、治疗开始后 12周及剂量增加后 12周应检查肝功能，此后应定期（如每半年）检 查。通常肝酶异常发生在立普妥治疗前 3个月内，患者的转氨酶升高应当监测直至恢复正常。 如果 ALT或 AST持续升高超过正常值上限 3倍以上，建议减低本品用药剂量或停止用药。 立普妥应慎用于过量饮酒和/或曾有肝脏疾病史患者。活动性肝病或原因不明的转氨酶持续 升高禁用本品（详见【禁忌】）。 3. 内分泌功能 他汀类药物能干扰胆固醇合成，从理论上说可抑制肾上腺和（或）性腺类固醇物质的合成。 临床研究表明，立普妥不减少基础血浆皮质醇浓度或损害肾上腺储备。他汀类药物对男性生育 能力的影响尚无足够的病例研究，对闭经前妇女垂体一性腺轴的影响目前尚不清楚。当他汀类 药物与能够降低内源性类固醇激素水平或活性的药物如酮康唑，安体舒通和西咪替丁合用时应 谨慎使用。 4. 中枢神经系统毒性 在一只给予阿托伐他汀120 mg/kg/日3个月的雌性犬中出现脑出血。增加剂量给予另一只雌 性犬阿托伐他汀280 mg/kg/日11周后，在濒死状态处死，也发现脑出血和视神经空泡形成。每 公斤体重120 mg的剂量如按人类最大给药量每日80 mg计算，则其全身暴露约为人血浆曲线下 面积(AUC, 0-24 小时)的16倍。在一项为期2年的研究中，观察到2只雄性犬(一只给药为10 mg/kg/ 日，另一只为120 mg/kg/日)各出现一次强直性惊厥。在长期给药2年，剂量最大达400 mg/kg/日 的小鼠和剂量达100 mg/kg/日的大鼠中未观察到中枢神经系统损害。按推荐的人类最大给药量 每日80 mg计算，这些给药量是人体曲线下面积(0-24)的6-11倍(小鼠)和8-16倍(大鼠)。 在给予其它他汀类药物时，观察到犬中枢神经系统血管损害, 特征为血管周围的出血, 水肿 和单核细胞血管周隙浸润。在临床正常的犬中，化学结构相似的另一本类药物血浆药物水平约 高于推荐的人最大剂量 30 倍时，以剂量依赖性方式产生视神经变性(视网膜-膝状体纤维 Wallerian 变性)。 5. 在近期有卒中或短暂脑缺血发作患者中的应用 SPARCL研究（强化降胆固醇治疗预防卒中研究）共纳入 4731名近 6个月内有脑卒中或短 暂性脑缺血发作但没有冠心病的患者，接受立普妥 80mg或安慰剂治疗。该研究事后分析显示， 立普妥 80mg 组患者出血性卒中发生率高于安慰剂组（分别为 55 人[2.3%]和 33 人[1.4%]； HR=1.68；95% CI：1.09-2.59；p=0.0168），两组患者致死性出血性卒中发生率相似（阿托伐他 汀和安慰剂组分别为 17人和 18人），阿托伐他汀组非致死性出血性卒中发生率（38人，1.6%） 高于安慰剂组（16 人，0.7%）。阿托伐他汀组出血性卒中发生率较高与研究开始时患者的某些 第 9页，共 23页 Version No: 20110420 基线特征（包括出血性卒中和腔隙性卒中）有关（见【不良反应】）。 【孕妇及哺乳期妇女用药】 妊娠 妊娠分类 X 禁止孕妇或可能受孕的育龄女性服用立普妥。正常怀孕状态下体内血清胆固醇和甘油三酯 水平升高，而胆固醇或胆固醇衍生物是胎儿发育的必需物质。动脉粥样硬化为慢性病变过程， 因此原发性高胆固醇血症患者在怀孕期间停用降脂药物治疗对动脉粥样硬化疾病长期转归影响 甚微。 目前缺乏足够的立普妥在孕期应用的对照研究。罕见因宫内暴露于他汀类药物引起先天异 常的报告。一项包含约 100名暴露于其它他汀类药物的孕妇随访研究发现，先天性异常、自发 性流产和胎儿死亡/死产的发生率未超过一般人群的预期值，但本研究仅能排除先天异常基础发 病率 3-4倍的风险，同时 89%的患者怀孕前即开始用药，但获知怀孕后的 3个月内停止用药。 阿托伐他汀通过大鼠的胎盘在胎鼠肝脏中达到与母体血浆相同的药物水平。当大鼠剂量高 达300 mg/kg/日，兔子剂量高达100 mg/kg/日，阿托伐他汀未产生致畸作用。依据体表面积(mg/m2) 计算，这些剂量约为人类暴露用量的30 倍(大鼠) 或20 倍(兔子)（见【禁忌】，妊娠）。 在一项研究中，大鼠的给药剂量是 20, 100, 或 225 mg/kg/日，从妊娠第 7天至哺乳期第 21 天 (断奶), 母亲的给药剂量为 225 mg/kg/日时幼畜出生、新生、断奶和成熟期的存活率降低。 母亲的给药剂量为 100 mg/kg/日，幼畜第 4和 21天的体重下降；母亲的给药剂量为 225 mg/kg/ 日在出生，第 4天，21天和 91天的幼畜体重下降；幼畜发育延迟(剂量为 100 mg/kg/日出现罗 特尔综合症，而 225 mg/kg/日出现听觉惊跳反应；剂量为 225 mg /kg/日出现耳廓分离和眼裂)。 这些剂量相当于人每日服用 80 mg剂量时曲线下面积的 6倍(100 mg/kg/日)和 22倍(225 mg/kg/ 日)。 他汀类药物在给予妊娠女性时可能危害胎儿。育龄妇女只有在怀孕可能性极小和已被告知 药物对孕妇的潜在危险时方可服用本品。服用本品的妇女一旦受孕，应立即停药并告知对胎儿 的潜在危险，在怀孕期间继续用药缺少已知的临床获益。 哺乳期妇女 阿托伐他汀是否经人乳分泌尚不清楚，但另外一种同类药物能够少量分泌到乳汁中。被哺 乳的幼鼠血浆和肝脏的阿托伐他汀药物浓度分别为母乳中药物浓度的 50%和 40%。动物乳汁药 物浓度水平可能不能准确反映人类乳汁药物浓度水平，因为另外一种同类药物可通过人类乳汁 分泌，同时他汀类药物可能对接受哺乳的新生儿造成严重不良反应，因此服用本品的母亲不应 哺乳（见【禁忌】）。 【儿童用药】 本品应只由专科医生在儿童中使用。本品在儿童的治疗经验仅限于少数(4到 17岁) 患有严 重脂质紊乱如纯合子家族性高胆固醇血症的患者。 第 10页，共 23页 Version No: 20110420 本品在这一患者人群的推荐起始剂量为 10 mg/日。尚无本品对该人群生长发育的安全性资 料。 【老年用药】 临床研究中39828名服用立普妥的患者，15813名（40%）≥65岁，2800名（7%）≥75岁。这 两个人群与年轻受试者的整体安全性和有效性无差异。其它临床使用经验报告也显示老年人群 和年轻人群没有差异。但不能除外某些老年患者对药物敏感性更高，高龄（≥65岁）是肌病的 一个易感因素，因此立普妥应用于老年人群应谨慎。 【肝功能损害患者用药】 立普妥禁用于有活动性肝病的患者，包括不明原因的肝脏转氨酶水平持续升高 [见【禁忌】 和【药代动力学】]。 【药物相互作用】 在应用他汀类药物治疗期间，与下列药物合用可增加发生肌病的危险性，如：纤维酸衍生 物、调脂剂量的烟酸、环孢霉素或CYP3A4强抑制剂（如克拉霉素、HIV蛋白酶抑制剂及伊曲康 唑）(见【注意事项】，“骨骼肌”和【药理毒理】)。 1. CYP 3A4强抑制剂：立普妥通过细胞色素 P450 3A4代谢。立普妥与 CYP3A4强抑制剂联 合用药可引起阿托伐他汀血浆浓度升高。药物相互作用的程度和作用增强取决于不同产品 对 CYP3A4的影响程度。 克拉霉素：与立普妥单独用药比较，立普妥80mg与克拉霉素（500mg，每日二次）联合 用药时阿托伐他汀AUC显著增加（见【药理毒理】）。因此应用克拉霉素的患者，立普妥 用量＞20mg时应谨慎使用（见【注意事项】项中的“骨骼肌”和【用法用量】）。 与蛋白酶抑制剂合用：与立普妥单独用药比较，立普妥40mg与利托那韦+沙奎那韦（400 mg，每日二次）联合用药或立普妥20mg与洛匹那韦+利托那韦（400 mg+100 mg，每日二 次）联合用药时，阿托伐他汀AUC显著增加（见【药理毒理】）。因此应用HIV蛋白酶抑制 剂的患者，立普妥用量＞20mg时应谨慎使用（见【注意事项】项中的“骨骼肌”和【用法 用量】）。 伊曲康唑：立普妥40mg与伊曲康唑200mg联合用药时阿托伐他汀AUC显著增加（见【药 理毒理】）。因此应用伊曲康唑的患者，立普妥用量＞20mg时应谨慎使用（见【注意事项】 项中的“骨骼肌”和【用法用量】）。 2. 葡萄柚汁：包含抑制细胞色素P4503A4的一种或更多成分，能增加阿托伐他汀的血浆浓度， 尤其当摄入大量柚子汁时（ 每天饮用超过1.2升）。 3. 环孢霉素：阿托伐他汀及其代谢产物是OATP1B1 载体的底物。OATP1B1 抑制剂 (如环孢 第 11页，共 23页 Version No: 20110420 霉素) 能增加阿托伐他汀的生物利用度。与阿托伐他汀单独用药比较，立普妥10mg 与环 孢霉素5.2mg/kg/日联合应用使阿托伐他汀的AUC显著增加（见【药理毒理】）。在立普妥与 环孢菌素必须合用的情况下立普妥的剂量不应该超过10mg（见【注意事项】，“骨骼肌”）。 4. 利福平和其它细胞色素 P450 3A4诱导剂：立普妥与细胞色素 P450 3A4诱导剂(如：依法韦 仑、利福平)联合应用能使阿托伐他汀血浆浓度产生不同水平的降低。由于利福平的双重相 互作用机制，在利福平给药后延迟给予立普妥与阿托伐他汀血浆浓度的显著降低有关，因 此建议立普妥与利福平同时给药。 5. 地高辛：当多剂量立普妥与地高辛合用时，地高辛的稳态血浆浓度增加约 20%，患者服用 地高辛时应适当地监测。 6. 口服避孕药：立普妥与口服避孕药合用时，分别增加炔诺酮和乙炔雌二醇(见【药理毒理】) 的药时曲线下面积AUC约30%和20%。当服用本品的妇女选择口服避孕药时应考虑到AUC 的增加。 7. 华法林：当患者接受华法林长期治疗时，立普妥对凝血酶原时间无临床显著影响。 【药物过量】 本品过量尚无特殊治疗措施。一旦出现药物过量，患者应根据需要采取对症治疗及支持性 治疗措施。由于立普妥与血浆蛋白广泛结合，血液透析不能明显增加立普妥的清除。 【临床试验】 1. 心血管疾病的预防： 英国的盎格鲁-斯堪地那维亚心脏终点研究（ASCOT）评估了立普妥对致死和非致死性冠 心病的疗效。入选了10,305名年龄为40-80岁（平均63岁）的高血压患者，既往没有心肌梗死病 史，总胆固醇水平≤251 mg/dL (6.5 mmol/l)。此外，所有患者至少有下列心血管危险因素中的3 项：男性 (81.1%)，年龄≥55 岁 (84.5%)，吸烟 (33.2%)，糖尿病 (24.3%)，直系亲属有冠心病 史 (26%)，总胆固醇/高密度脂蛋白比值大于6 (14.3%)，外周血管疾病(5.1%)，左心室肥厚 (14.4%)，脑血管病史 (9.8%)，特异的心电图异常 (14.3%)，蛋白尿/白蛋白尿(62.4%)。在这项 双盲、安慰剂对照研究中，患者均接受抗高血压治疗(非糖尿病患者目标血压低于140/90 mm Hg， 糖尿病患者目标血压低于130/80 mmHg )并且随机分配接受立普妥10 mg/日 (n=5168) 或安慰剂 (n=5137) 的治疗，使用适当的协变量调整的方法调整已入选患者的9个基线特征分布以减少这 些特征在组间的不平衡。患者随访中位值年限是3.3年。 立普妥10 mg/日对血脂水平的作用与以前的临床研究所观察的结果是类似的。 立普妥显著降低冠脉事件[致死性冠心病（安慰剂组46个事件，立普妥组40个事件）或非致 死性心肌梗死（安慰剂组108个事件，立普妥组60个事件）]的发生率，相对危险降低36% [(立 普妥组发生率1.9% ，安慰剂组为3.0% ), p=0.0005 (见图1)]。无论年龄，吸烟状况，肥胖或是否 存在肾功能异常，危险降低都是一致的。无论基线低密度脂蛋白水平如何，均可见立普妥的这 一作用。由于事件数目较少，女性的结果不确定。 第 12页，共 23页 Version No: 20110420 图1：立普妥10 mg/日对非致死性心肌梗死或冠状动脉性心脏病死亡累计发生率的影响 （盎格 鲁-斯堪地那维亚心脏终点试验-降脂分支ASCOT-LLA研究 立普妥也显著降低血管重建术的相对危险达42%。虽然致死性和非致死性卒中的降低没有 达到预定的显著水平(p=0.01)，但是观察到相对危险降低26% 的良好趋势(立普妥组发生率是 1.7%，安慰剂组是2.3%)。两个治疗组间心血管病死亡(p=0.51)和非心血管病死亡(p=0.17)没有显 著差异。 阿托伐他汀糖尿病协作研究（CARDS）评估了立普妥对心血管疾病(CVD)终点的作用。入 选2838名 (94% 是白人, 68%为男性)，年龄为40-75岁的以WHO 标准诊断为2型糖尿病的患者， 无心血管疾病病史，低密度脂蛋白 ≤160 mg/dL，甘油三酯≤600 mg/dL。除了糖尿病，所有患者 至少有下列危险因素中的一项：正在吸烟(23%)，高血压 (80%)，视网膜病(30%)，微量白蛋白尿 (9%)或大量白蛋白尿(3%)。本研究未入选血液透析的患者。在这项多中心，安慰剂对照，双盲 临床研究中，患者按1:1比率随机接受立普妥10 mg/日 (n=1,429)或者安慰剂治疗(n=1,411)，随访 中位值年限为3.9年。主要终点是任何主要心血管事件的发生：心肌梗死，急性冠心病死亡，不 稳定型心绞痛，冠脉血运重建或卒中。主要分析是主要终点第一次发生的时间。 患者的基线特征是：平均年龄62岁，平均糖化血红蛋白7.7%；中位值低密度脂蛋白胆固醇 120 mg/dL; 中位值总胆固醇207 mg/dL; 中位值甘油三酯151 mg/dL; 中位值高密度脂蛋白胆固 醇52mg/dL。 立普妥10 mg/日对血脂水平的作用与以前的临床研究所观察的结果是类似的。 立普妥显著降低主要心血管事件（主要终点事件）的发生率(立普妥组83 个事件，安慰剂 组127个事件)，相对危险降低37%, 风险比 0.63, 95% 可信区间 (0.48,0.83) (p=0.001) (见图2 )。 年龄，性别或基线血脂水平均未影响立普妥的作用。 第 13页，共 23页 Version No: 20110420 图 2. CARDS研究中立普妥每日 10 mg对主要心血管事件（心肌梗死，急性冠心病死亡，不 稳定心绞痛，冠脉血运重建，或卒中）发生时间的影响。 立普妥显著降低卒中风险达48%(阿托伐他组21个事件 vs 安慰剂组39个事件)，HR 0.52， 95% CI (0.31, 0.89)(p=0.016)，心肌梗死的风险率下降了42% (阿托伐他组38个事件 vs 安慰剂组 64个事件)，HR 0.58，95% CI (0.39, 0.86)(p=0.007)。两组间心绞痛、血运重建术和急性冠心病 死亡无显著差异。 立普妥组有61人死亡，而安慰剂组82人死亡，(HR 0.73，p=0.059)。 在治疗新目标研究(TNT) 中，评估立普妥 80 mg/日和 10 mg/日对降低心血管事件的作用， 入选了 10,001 名(94% 白人, 81% 男性, 38% ≥65 岁)有临床证据的冠心病患者，且全部经过 8 周应用立普妥 10 mg/日的开放导入期治疗后，低密度脂蛋白胆固醇水平达到小于 130 mg/dL。 患者随机接受立普妥 10 mg/日 或 80 mg/日治疗，随访中位值年限为 4.9年。主要终点是下列任 何主要心血管事件(MCVE)的首次发生时间：冠心病死亡，非致死性心肌梗死，心脏骤停复苏， 致死性和非致死性卒中。治疗 12周后，低密度脂蛋白胆固醇，总胆固醇，甘油三酯，非高密度 脂蛋白和高密度脂蛋白胆固醇平均水平在立普妥 80 mg/日治疗组分别为 73, 145, 128, 98 和 47 mg/dL，立普妥 10 mg/日治疗组分别为 99, 177, 152, 129 和 48 mg/dL。 立普妥80 mg/日显著降低主要心血管事件发生率(80 mg/日组434 个事件，10 mg/日 组 548 个事件)，相对危险降低 22%, 风险比 0.78, 95%可信区间 (0.69,0.89), p=0.0002 (见图 3和表 3)。 总体危险降低在不同年龄(<65, ≥65) 或性别是一致的。 第 14页，共 23页 Version No: 20110420 图3. 比较立普妥80 mg/日和10 mg/日对主要心血管事件的发生时间的作用(TNT) 表 3. TNT研究的疗效结果总结 终点 阿托伐他汀 10 mg (N=5006) 阿托伐他汀 80 mg (N=4995) HRa (95%CI) 主要终点 n (%) n (%) 第一次主要心血管终点 548 (10.9) 434 (8.7) 0.78 (0.69, 0.89) 主要终点构成 CHD死亡 127 (2.5) 101 (2.0) 0.80 (0.61, 1.03) 非致死性 , 非血管操作相关的 心肌梗死 308 (6.2) 243 (4.9) 0.78 (0.66, 0.93) 心脏骤停复苏 26 (0.5) 25 (0.5) 0.96 (0.56, 1.67) 卒中 (致死性和非致死性 ) 155 (3.1) 117 (2.3) 0.75 (0.59, 0.96) 次要终点* 第一次因 CHF住院 164 (3.3) 122 (2.4) 0.74 (0.59, 0.94) 第一次 PVD终点 282 (5.6) 275 (5.5) 0.97 (0.83, 1.15) 第一次CABG或其它冠脉血运 重建术 b 904 (18.1) 667 (13.4) 0.72 (0.65, 0.80) 第一次确切的心绞痛终点 b 615 (12.3) 545 (10.9) 0.88 (0.79, 0.99) 全因死亡率 282 (5.6) 284 (5.7) 1.01 (0.85, 1.19) 第 15页，共 23页 Version No: 20110420 全因死亡率组成 心血管死亡 155 (3.1) 126 (2.5) 0.81 (0.64, 1.03) 非心血管死亡 127 (2.5) 158 (3.2) 1.25 (0.99, 1.57) 癌症死亡 75 (1.5) 85 (1.7) 1.13 (0.83, 1.55) 其它非 CV死亡 43 (0.9) 58 (1.2) 1.35 (0.91, 2.00) 自杀, 杀人和其它创伤性 非-CV死亡 9 (0.2) 15 (0.3) 1.67 (0.73, 3.82) a 阿托伐他汀 80 mg: 阿托伐他汀 10 mg b 其它次要终点组成 * 次要终点不包括在主要终点中 HR=风险比; CHD=冠心病; CI=可信区间; MI=心肌梗死; CHF=充血性心力衰竭; CV=心血管; PVD=周围血管疾病; CABG=冠状动脉旁路移植术 次要终点的可信区间未用多重比较进行调整 在主要有效性终点包含的事件中，立普妥80 mg/日治疗显著降低非致死性、非血管操作相 关的心肌梗死及致死性和非致死性卒中的发生率，但没有降低冠心病死亡或心脏骤停复苏的发 生率(表3)。预定的次要终点中，立普妥80 mg/日治疗显著降低冠脉血运重建术、心绞痛和因心 力衰竭住院的发生率，但没有降低周围血管疾病的发生率。因充血性心力衰竭住院发生率的降 低只在既往有充血性心力衰竭病史的8%患者中观察到。 两个治疗组的全因死亡率没有显著差异(表3)。立普妥80 mg治疗组发生心血管死亡，包括 冠心病死亡和致死性卒中的患者在数字上少于立普妥10 mg治疗组。立普妥80 mg治疗组发生非 心血管死亡的患者在数字上大于立普妥10 mg治疗组。 在强化降脂进一步减少临床终点研究(IDEAL)中，8888名80岁以下有冠心病病史的患者立 普妥80 mg/日治疗与辛伐他汀20至40mg/日治疗相比，评估是否能降低心血管危险。患者主要是 男性(81%), 白人 (99%) ，平均年龄61.7岁, 随机时平均低密度脂蛋白胆固醇是121.5 mg/dL； 76%使用他汀治疗。在这项前瞻、 随机、开放、盲终点(PROBE)研究中无导入期, 患者随访中 位值年限是4.8年。治疗12周后，低密度脂蛋白胆固醇，总胆固醇，甘油三酯，高密度脂蛋白和 非高密度脂蛋白胆固醇平均水平在立普妥80 mg/日治疗组分别为78, 145, 115, 45和100 mg/dL， 辛伐他汀每日20-40mg治疗组分别为105, 179, 142, 47 和132 mg/dL。 两个治疗组主要终点，即首次主要冠脉事件发生率(致死性冠心病，非致死性心肌梗死和心 脏骤停复苏)没有显著差异：立普妥80 mg/日治疗组为411 (9.3%)，辛伐他汀20-40 mg/日治疗组 为463 (10.4%) , 风险比0.89, 95% 可信区间 ( 0.78,1.01), p=0.07。 两个治疗组全因死亡率没有显著差异：立普妥80 mg/日治疗组为366 (8.2%)，辛伐他汀20-40 mg/日治疗组为374 (8.4%)。立普妥80 mg/日治疗组和辛伐他汀20-40 mg/日治疗组发生心血管或 非心血管死亡的患者比例是类似的。 2. 高胆固醇血症（杂合子家族性或非家族性）及混合性高脂血症（Fredrickcon Ⅱa和Ⅱb型） 立普妥降低高胆固醇血症和混合型血脂异常患者的总胆固醇, 低密度脂蛋白胆固醇, 极低 第 16页，共 23页 Version No: 20110420 密度脂蛋白胆固醇, 载脂蛋白 B, 和甘油三酯，并升高高密度脂蛋白胆固醇。在两周内可见疗效， 通常在治疗 4周内达到最大疗效，长期治疗可维持疗效。 立普妥在各种高胆固醇血症的患者群，无论是否伴高甘油三酯血症，男性和女性及老年人 均有效。对儿童患者的使用经验仅限于纯合子型家族性高脂血症。 在两项针对高胆固醇血症患者的多中心、安慰剂对照、观察剂量-效应的的研究中，单一剂 量的立普妥给药 6周显著降低总胆固醇, 低密度脂蛋白胆固醇，载脂蛋白 B和甘油三酯(汇总结 果见表 4)。 表 4：原发性高脂血症患者的剂量-效应关系(经调整自基线平均百分变化)a 剂量 N TC LDL-C Apo B TG HDL-C Non-HDL-C/HDL-C 安慰剂 21 4 4 3 10 -3 7 10 mg 22 -29 -39 -32 -19 6 -34 20 mg 20 -33 -43 -35 -26 9 -41 40 mg 21 -37 -50 -42 -29 6 -45 80 mg 23 -45 -60 -50 -37 5 -53 a 治疗 （每日剂量） 来自 2项剂量-效应研究结果。 来自24项Fredrickson IIa和IIb型高脂蛋白血症患者对照研究的汇总数据表明，与基线相比， 立普妥10, 20, 40, 和80 mg治疗对高密度脂蛋白胆固醇的中位值(第25 和第75个百分位数)百分 比变化分别是6.4 (-1.4, 14), 8.7(0, 17), 7.8(0, 16), 和5.1 (-2.7, 15)。此外，汇总数据分析显示总胆 固醇, 低密度脂蛋白胆固醇, 甘油三酯，总胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇，及低密度脂蛋白胆固 醇/高密度脂蛋白胆固醇也一致地显著降低。 在三项多中心、双盲高脂血症患者的研究中，对立普妥和其它他汀进行了比较。随机后， 患者接受 16周的立普妥 10 mg/日治疗或固定剂量的对照药治疗(表 5)。 表 5：与基线比较终点时的平均百分数变化（双盲，随机，活性药对照研究） N Total-c LDL-C Apo B TG HDL-C Non-HDL-C/ HDL-C 研究 1 阿托伐他汀 10mg 707 -27a -36a -28a -17a +7 -37a 洛伐他汀 20mg 191 -19 -27 -20 -6 +7 -28 95%的置信区间 1 -9.2,-6.5 -10.7,-7.1 -10.0,-6.5 -15.2,-7.1 -1.7,2.0 -11.1,-7.1 研究 2 阿托伐他汀 10mg 222 -25b -35b -27b -17b +6 -36b 普伐他汀 20mg 77 -17 -23 -17 -9 +8 -28 95%的置信区间 1 -10.8,-6.1 -14.5,-8.2 -13.4,-7.4 -14.1,-0.7 -4.9,1.6 -11.5,-4.1 第 17页，共 23页 Version No: 20110420 研究 3 阿托伐他汀 10mg 132 -29c -37c -34c -23c +7 -39c 辛伐他汀 10mg 45 -24 -30 -30 -15 +7 -33 95%的置信区间 1 -8.7,-2.7 -10.1,-2.6 -8.0,-1.1 -15.1,-0.7 -4.3,3.9 -9.6,-1.9 1 治疗间差异的 95%置信区间的负值除了 HDL-C外均可用阿托伐他汀来解释，不包含 0在内的范围其表明具 有统计学显著性差异。 a.与洛伐他汀比较的显著性差异 ANCOVA，P≤0.05 b.与普伐他汀比较的显著性差异 ANCOVA，P≤0.05 c.与辛伐他汀比较的显著性差异 ANCOVA，P≤0.05 表 5中各种治疗对脂质作用的差异性对临床结果的影响尚不清楚，表 5未包含阿托伐他汀 10mg 与较高剂量的洛伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀比较的数据。表中总结的研究中所比较的药物是 不可互换的。 3. 高甘油三酯血症（Fredrickson Ⅳ型） 在几项涉及 64例单纯高甘油三酯血症患者的临床研究中，立普妥的疗效如下表。立普妥治疗的 患者的甘油三酯基线水平为中值 565（267-1502）。 表 6：单纯甘油三酯升高患者的汇总数据: 与基线相比的中位值(最小，最大)百分比变化 安慰剂 (N=12) 阿托伐他汀（10mg） (N=37) 阿托伐他汀（20mg） (N=13) 阿托伐他汀（80mg） (N=14) 甘油三酯 -12.4(-36.6,82.7) -41.0(-76.2,49.4) -38.7(-62.7,29.5) -51.8(-82.8,41.3) Total-C -2.3(-15.5,24.4) -28.2(-44.9,-6.8) -34.9(-49.6,-15.2) -44.4(-63.5,-3.8) LDL-C 3.6(-31.3,31.6) -26.5(-57.7,9.8) -30.4(-53.9,0.3) -40.5(-60.6,-13.8) HDL-C 3.8(-18.6,13.4) 13.8(-9.7,61.5) 11.0(-3.2,25.2) 7.5(-10.8,37.2) VLDL-C -1.0(-31.9,53.2) -48.8(-85.8,57.3) -44.6(-62.2,-10.8) -62.0(-88.2,37.6) 非-LDL-C -2.8(-17.6,30.0) -33.0(-52.1,-13.3) -42.7(-53.7,-17.4) -51.5(-72.9,-4.3) 4. β脂蛋白异常血症中的作用（FredricksonⅢ型）： 立普妥对 16例 β脂蛋白异常血症的（FredricksonⅢ型）患者（基因型：14例 apoE2/E2和 2例 apoE3/E2）的开放交叉研究结果见下表： 表 7：对 16例 β脂蛋白