遗传性乳腺癌和卵巢癌的基因检测

遗传性乳腺癌和卵巢癌的基因检测 BRCA1和BRCA2突变 ◆ 什么是“遗传性”乳腺癌和卵巢癌？ 近十年来，我国乳腺癌和卵巢癌的发病率不断上升，已成为威胁女性生命健康的最大杀手。根据统计，截止2005年底，我国几个主要城市的乳腺癌发病率接近十万分之四十，而上海地区则已突破这一数字，总体上较20年前增加了一倍。而且我国女性乳腺、卵巢癌的发病正向着年龄化，恶性高的方向发展，值得高度重视。 乳腺癌、卵巢癌往往有着家族性聚集发作的特点，而在这其中则有一部分患者可被检查出明确的基因缺陷，这部分肿瘤被称为“遗传性”乳腺癌或卵巢癌。约有十分之一的乳腺癌、卵巢癌是遗传性的，也就是说，是由基因突变造成的。 ◆ 是什么基因突变导致了乳腺癌和卵巢癌？ 早在1994年，科学家们就发现有一种基因突变可引发乳腺及卵巢癌，他们将其命名为乳腺癌基因（BRCA）。BRCA基因有两种突变方式：BRCA1和BRCA2，分别发生于人体的第17条和第13条DNA（如图所示）。 BRCA原是人类染色体上负责乳腺腺管发育和细胞分化的一个正常基因，但在发生突变以后，BRCA就失去了对损伤DNA的修复能力（尤其是辐射损害后的DNA），进而任由畸变的细胞发展为恶性肿瘤。十余年来的大量研究和临床观察已证实，绝大多数遗传性乳腺癌是由BRCA1和BRCA2突变造成的，而在携带BRCA突变的人中，有80%~85%将发生乳腺癌，30%~40%将发展成卵巢癌。 ◆ BRCA基因调查的现状如何？ 基于对乳腺癌、卵巢癌的遗传学认识，发达国家已广泛开展了BRCA基因的检查。仅在美国就已经有一百多万人接受了基因检测，《美国医学会杂志（JAMA）》公布的表明，全美约有75万妇女携带有BRCA基因异常，在某些族群中，该突变的比例更高。数年来在欧美国家开展的大规模基因筛查工程，已成功地发现大批癌肿风险者，并对她们及时采取了各种预防措施，有效地挽救了这些人的生命。 东方人群中BRCA突变的情况也是如此，2003年开始在日本进行的一项重要调查表明，基因筛查同样适用于东亚人群。我国也于近年开展了针对BRCA基因突变的一系列研究，但尚无能力实施实用性的临床检测服务。 ◆ BRCA基因突变与男性有无关联？ 一般人认为，既然BRCA基因突变与乳腺癌、卵巢癌有着如此密切的关系，那么它一定与男性无关了。事实并非如此，实际上，男性也可能患上乳腺癌症，只不过发病率非常低而已。然而，在携带有BRCA基因突变的家族中，有14%的男性成员可继承到异常基因，而获得了BRCA2变异基因的男性，今后患乳腺癌的危险性却是普通人的80倍！2007年在美国的调查表明，拥有BRCA2突变的男性中，每14人将有1人发展为乳腺癌，全美每年新增的病人数量为1400名。 虽然这个数字相对于全社会人口而言是很小的，但BRCA突变更大的危害在于使男性更容易患上前列腺癌。众所周知，前列腺癌在中老年男性中经常发生，几乎6人就有1人可能患上前列腺癌。但在那些带有BRCA2变异的男性中，每3人中就有1人会患上这种癌症，而且得病年龄大多在65岁以下，也就是说，发病的时间比一般男性要早。 此外，BRCA2变异基因还容易使男性患上恶性黑色素瘤、胃癌、胰腺癌和皮肤癌。得病的危险性同样是一般男性的2-3倍，年龄也更轻。 ◆ 什么样的人需要接受BRCA检测？ 并不是说所有的适龄女性都需要做BRCA基因检测，因为乳腺癌、卵巢癌的诱发因素是多样复杂的，并不全都与基因突变有关，加之基因检测属于高新技术，价格不菲，目前尚不能全社会推广开展。但目前的研究提示，有下列情况之一的应考虑接受BRCA检测： 1）确有乳腺癌、卵巢癌家族史的。前面已提到，有乳腺癌倾向的家族中，也仅有一部分是由BRCA突变造成的。虽然携带有BRCA突变基因的妇女，患恶性肿瘤的危险性相当大，但如果只是有癌症家族史，自身并未携带异常基因的女性，其发生乳腺癌的机率则与普通人是一样的，并不需要过多担心。 2）家族中曾出现过男性乳腺癌病人的：尽管这种可能性很小，但一旦属于这种情况，女性后代的癌症危险将成倍增加。 3）怀孕年龄晚于30岁、月经来潮早于12岁、51岁以后绝经、绝经后肥胖及使用雌激素的女性：因为有研究表明雌激素对BRCA基因存在一定的影响，可改变癌症的发生。事实上，上述几种情况也确为乳腺癌、卵巢癌的易发人群。 4）有乳腺癌、卵巢癌家族史的男性，也可考虑接受BRCA检测。 ◆ BRCA检测复杂吗？ 对于接受检测的人来说，检查非常简单：只需采集几滴静脉血或者是手指血，滴到专用的IMMD（德国柏林医学诊断中心,前东德国家医学实验室）提供的试纸上。由检测人员风干后送往实验室即可。如果寄送的是血液标本，也只需0.1~0.5毫升即可（EDTA抗凝）。 位于柏林的德国柏林医学诊断中心在接到标本后，即开始复杂的分子生物学检测。目前该中心使用Taqman探针，可以对各种最常见的BRCA1和BRCA2突变进行筛选。在4周内提供第一期检测；另外还使用荧光结构敏感性凝胶电泳法（F-CSGE）和DNA序列分析技术，有能力对所有基因序列中近98%的基因改变进行检查。这种方法将用于鉴别可疑的基因突变，并在2~3个月内给出“是否会导致癌症”的临床结论。 德国柏林医学诊断中心还将根据有关的检测数据，结合受检者的家族疾病资料，作出癌症的风险预测，并对检测人的下一代亲人进行癌症风险评估。