肝癌的微环境与术后的转移和复发

军 医 进 P 学 院 学 报 Jun 2o11 ，32J Chinese A Postgrad Med Sch (6) PL ⋯ ～’ ⋯ ·669· 综 述 肝癌的微环境与术后的转移和复发 Microenvironment of hepatocellular carcinoma and its metastasis and recurrence after operation 于明安 综述 梁 萍 审校 解放军总医院 介入超声科，北京 100853 摘要 ：我国肝癌死亡率在癌症死亡率中排列第二，主要原因是肝癌术后的高转移复发率。分子生物学的发展帮助我们深入 认识肝癌细胞本身在转移复发中的机制。本文从肿瘤免疫微环境、瘤周炎症和其他因子等方面阐述肝癌术后转移复发机制 及影响方式。 关键词 ：癌 ，肝细胞 ；复发 ；肿瘤微环境 中图分类号 ：R735．7 文献标识码 ：A 文章编号 ：1005—1139(2011)06-0669-03 DOI：CNKI：I1-3275／11．20110318．1524．000 网络出版时间 ：201 1-03—18 15：24：29 网络出版地址 ：http：／／www．cnki．net／kcms／detail／1 1．3275．R．201 10318．1524．000．html 原发性肝癌(Hepatocellular Carcinoma，HCC)在我国癌 症死亡率中排列第二。世界范围内每年约有60万人死于肝 癌及其相关疾病 】。HCC具很高复发率和死亡率，5年复发 率可达50％一70％以上，其中80％一90％为肝内复发 】。随 着分子生物学技术发展，人们发现局部微环境对肿瘤演进 起着不可忽视的作用。肿瘤微环境由肿瘤细胞及其周围纤 维母细胞、上皮细胞、免疫细胞、肿瘤血管和淋巴管细胞、 间叶细胞及它们的表达产物、代谢物质等成分构成。微环 境与肿瘤细胞之间存在积极的交叉对话和互相作用的关系， 这种相互作用甚至可逆转肿瘤生物学特性，对肿瘤表观遗传 学、干细胞、免疫逃逸和转移潜能等产生重要影响 ]。本文 从肿瘤微环境不同方面对HCC转移复发影响因素进行综述。 1 免疫微环境 HCC患者存在系统免疫缺陷，在HCC术后复发的患者 中尤为明显 【l】，表现为以下方面：1)抑制性T细胞增加 ，辅 助性T细胞减少。21自然杀伤细胞数量和活性明显下降。 3)淋巴因子激活的杀伤细胞活性降低。4)肿瘤坏死因子 2 (TNF 2 Ot)和白细胞介素一I(IL一1)水平增高。另外 ，癌症 患者血液中淋巴细胞比值经常降低 ，这一变化与HCC术后 复发密切相关 】。在一项有关肝移植术后5年生存率的调查 研究中，术前白细胞和淋巴细胞比值>5的患者5年生存率 (25％)明显低于<5的患者(75％) ]。肿瘤患者肿瘤局部免疫 微环境同样存在异常，这种异常是HCC产生免疫逃逸，容 易转移复发的重要原因。 程序性 死亡因子配体一1分子(PD—L1)由HCC细胞表 达 ，诱导肿瘤周围特异性T淋巴细胞的凋亡或失能，调节 性T淋巴细胞ffre~的浸润，还作为一种普遍存在的抗肿瘤细 收稿 日期 ：2011-O1—28 修回日期 ：2011-03—15 基金项 目：国家自然科学基金项 目(30825010) Supported by the National Natural Science Foundation of China(30825010) 作者简介 ：于明安，男，博士，主治医师。研究方向 ：肝癌的微波 治疗和免疫治疗。Email：YMA301@163．COrn 通信作者 ：梁萍，女，主任医师，主任。Email：liangping301@hotmail．com 胞凋亡受体嘲。PD—L1可以导致肿瘤的进展和术后复发，是 肿瘤产生免疫逃逸的原因。针对PD—L1的免疫治疗也是将 来抗肿瘤治疗方法之一【6】。 FOXP3 Treg(CD4 CD25 )抑制CD4和CD8细胞激活和分 化 ，抑制CD45RO 和CD8 TILs浸润和功能，同时对NK细 胞有抑制作用。HCC病人外周血Treg明显增高，肿瘤内浸 润Treg高于远离肿瘤肝组织【31，且肿瘤周边组织中Treg细 胞明显高于周围正常肝组织 】。大宗病例研究证实FOXP3 肿瘤浸润 Treg高表达与HCC手术后复发密切相关嘲。 CD45 记忆T淋巴细胞在早期HCC的局部微环境中作 为主导细胞发挥的免疫效应作用 占优势，起着免疫抑制 作用的Treg．~I]处于劣势。中晚期HCC，两者比例则相反。 HCC组织中高水平表达 CD45 与患者术后更长时间的无瘤 生存率相关 J。 2 瘤周炎症与复发 慢性炎症和癌症之间的临床联系已被大规模流行病 学调查所证实，约15％的人类肿瘤发现和慢性炎症相关， HCC就是其中的典型代表。手术本身引起 的炎性反应增 加对细胞增殖的压力，导致带有不稳定基因和损伤染色体 的肝细胞重新进入细胞周期 ，触发了癌基因，导致肿瘤复 发【】()J。因此可以认为HCC术后复发是由于术后残余肝脏 微环境发生改变，选择性地扩增播散的瘤细胞 ，形成复发 灶，或者是选择性地扩增新变异的细胞，形成新的HCC病 灶。另外在HCC病人的非癌肝组织内，微环境内过多表达 CSF一1可以诱使肝内免疫状态自Th1向Th2转变 “，这一转 变还可以通过DC产生IL一1O等机制发生 [121,上述转变产生 抗炎或免疫抑制应答，与肝内转移相关“”。 巨噬细胞和肥大细胞是 固有免疫系统的重要组成细 胞，广泛参与机体的炎症反应。近来研究发现，它们和肿 瘤的发生、发展密切相关。肿瘤相关巨噬细胞fTumour一- Associated Macrophage，TAM)是经过特定肿瘤微环境驯化 的一种特殊类型的巨噬细胞，在不同的肿瘤中对预后有双 向作用。它既可以在细胞增殖、基质调控和血管生成等环 · 670 · 节促进肿瘤的发生、发展(2型巨噬细胞的功能)，同时作 为多功能免疫细胞 ，又能直接杀死肿瘤细胞，参与固有免 疫反应；还可以通过抗原递呈激活过继免疫反应而发挥抗 肿瘤效应(1型巨噬细胞的功能 o Jeffrey W Pollard提出超过 80％的研究显示TAM可通过多种途径促使癌细胞的浸润和 转移，与肿瘤预后呈负相关 。另外在手术后，巨噬细胞 在伤口和组织损伤处释放的包括EGF，TGF—B 1，bFGF等 多种细胞因子可以促使肿瘤的发生和生长[14]o肿瘤局部的 低氧环境和坏死部位吸引巨噬细胞聚集并限制它们的运动， 后者分泌多种因子又与肿瘤的浸润，血管生成，转移和再 次低氧环境有关“ 。 巨噬细胞集落刺激 因子一I(CSF一1)及其受体结合形成 二聚体，可以自动磷酸化，激活信号转导通路，诱导单核 细胞和巨噬细胞分化及滋养细胞植入[1510在病理情况下， 巨噬细胞被CSF一1趋化聚集 ，分泌生长因子，对肿瘤的生 长，转移灶形成前局部组织微环境的改变和术后的复发产 生重要的促进作用[16]0 CSF一1及其受体fCSF一1R)在HCC瘤 周的表达高于肿瘤内部 ，且随着距离的增加呈递减趋势， 瘤周CSF一1R的表达是肿瘤术后复发和预后的独立危险因 素，但肿瘤内CSF一1R的部分与预后无关 。 肥大细胞主要通过三个方面促进肿瘤的进展：一是促 进肿瘤血管生成，二是抑制肿瘤局部的免疫反应和对肿瘤 的免疫监视，诱导肿瘤免疫耐受和免疫逃逸，三是协助肿 瘤细胞破环基质，促进肿瘤的侵袭转移。研究发现瘤周高 密度肥大细胞是肿瘤切除后短期复发的危险因素 】。 3 微环境中的其他因素 基质金属蛋白酶(MMPs)是迄今发现的与肿瘤侵袭转移 关系最为密切的蛋白水解酶。MMP一2的表达与血管内皮生 长因子(VEGF)的表达相关，两者在HCC组织，微小癌栓或 转移淋巴结中表达均为HCC切除术后复发的独立危险因素” 。 MMP一9的表达与肿瘤的血管生成，微血管密度相关。对于 肝移植术后的病人，基质中MMP一2和MMP一9的表达是肿 瘤术后复发的预测因素之一[1810 HCC组织中血管内皮生长因子(VEGF)mRNA及蛋 白质 水平的表达上调与肿瘤血管生成、包膜侵犯、微静脉侵犯、 肝内转移密切相关。研究发现，术前和围手术期肿瘤组织 内和血清中高VEGF是HCC切除术后复发的独立危险因素 。 另外对于HCC肝移植病人，VEGF基因中rs3025035的多态 性是术后短期复发潜在的遗传标记[2010不同的术后方式可 以诱导肝内残余肿瘤产生不同水平的VEGF和肿瘤血管生 成反应。动物实验表明，与腹腔镜手术切除HCC相比，开 腹切除HCC后在残余肿瘤内VEGFmRNA转录水平增加 了 30％，增加的VEGF成为术后高复发率的原因之一[2110 8一连环蛋 白是一种多功能蛋 白。实验证 明，HCC 引起的低氧环境可 以导致 HCC细胞系 内过量表达和聚集 B一连环蛋白，促使HCC细胞丢失E一钙黏素和斑珠蛋白 (Plakoglobin)等上皮细胞标记 ，增加波形蛋 白(Vamentln)和 N一钙黏素等问叶细胞标记，诱导HCC细胞在分子水平上的 上皮一间叶细胞转变，同时还增加 MMP一2和HIF—lalpha的 军 医 进 P 学 院 学 报 J un 20ll，32J Chinese A Postgrad Med Sch (6) PL Ⅲ 二u儿’ ＼u 表达，上述改变均与HCC的转移相关 。另外 ，激活 B一 连环蛋白信号通路可以去分化肿瘤细胞为未成熟肝脏祖细 胞，进而促使肿瘤的复发 。 4 结语 综上所述，HCC的发生是多因素，多环节，多步骤综 合作用的结果。在此过程中，肿瘤微环境中各种因素组成 了一个网状结构 ，相互协同对肿瘤的发生发展起到了诱导， 转化 ，支持和促进作用。毋庸置疑，如果逆转或者改变这 一 肿瘤发生必备的条件，就有可能将肿瘤细胞置于不利环 境中，逆转肿瘤的发展或防止术后复发。在罕见病例报道 中 24]，肿瘤周围聚集的大量淋巴细胞导致肿瘤的回缩并杜 绝了以后的复发为这一思路提供了信心。 参考文献 1 Yao WJ，Wang ST，Chow NH，et a1．Serum tissue polypeptide specific antigen as a noninvasive prognostic indicator for early recurrence of hepatocellular carcinoma after curative resection l J J． Cancer，2002，95(1)：112—118． 2 Schmidt C，Marsh JW．Molecular signature for HCC ：role in predicting outcomes after liver transplant and selection for potential adjuvant treatment[J]．Curt Opin Organ Transplant，2010，15(3)： 277-282． 3 Cao W ，Xi X，Hao Z，et a1．RAET1E2，a soluble isoform of the UL16一binding protein RAET1E produced by tumor cells，inhibits NKG2D—mediated NK eytotoxieity[J J．J Biol Chem，2007，282(26)： 18922-18928． 4 Halazun KJ，Aldoori A，Malik HZ，et a1．Elevated preoperative neutrophil to lymphocyte ratio predicts survival following hepatic resection for colorectal liver metastases l J j．Eur J Surg Oncol， 2008，34(1)：55—60． 5 Halazun KJ，Hardy MA，Rana AA，et a1．Negative impact of neutrophil-lymphocyte ratio on outcome after liver transplantation for hepatocellularcarcinoma l J J．ArmSurg，2OO9，250(1)：141—151． 6 Gao Q，Wang XY，Qiu sj，et a1．0verexpressi0n of PD—L1 significantly associates with tumor aggressiveness and postoperative recurrence in human hepatoeellular carcinoma【J J．Clin Cancer Res，2009，15(3)：971—979． 7 Yang XH ，Yamagiwa S，lehida T，et a1．Increase of CD4+ CD25+regulatory T-cells in the liver of patients with hepatoeellular carcinoma l J J．JHepatol，2006，45(2)：254—262． 8 Ju MJ，Qiu sJ，Gao Q，et a1．Combination of peritumoral mast ceHs and T—regulatory cells predicts prognosis of hepatocellular carcinoma 【J J．CancerSci，2009，100(7)：1267—1274． 9 Xie XW ．Mei MH，Liao WJ，et a1．Expression of CIlTA—related MHCII molecules in tumors linked to prognosis in hepatocellular carcinoma[J]．Int JOncol，2009，34(3)：681—688． 10 Barash H，R Gross E，Edrei Y，et a1．Accelerated carcinogenesis following liver regeneration is associated wi th chronic inflammation— induced double—strand DNA breaks[J]．Proc Nail Acad Sci U S A， 2010，107(5)：2207—2212． 11 Budhu A，Forgues M，Ye QH，et a1．Prediction of venous metastases， recurrence， and prognosis in hepat0cellular carcinoma based on a unique immune response signature of the liver microenvironment l J J．CancerCell，2006，10(2)：99-111． 12 Zerhini A，Pilli M，Fagnoni F，et a1．Increased immunostimulatory activity conferred to antigen—presenting cells by exposure to antigen extract from hepatocellutar carcinoma after radiofrequency thermal ablation l J j．J Immunother，2008，31(3)：271—282． 13 Lewis CE，Pollard JW．Distinct role of macrophages in different tumormicroenvironments【J J．CancerRes，2006，66(2)：6o5— 612． 军 进 P 学 院 学 报 Jun 2011 ，32J Ch nese A Postgrad Med Sch (6) i PL ⋯⋯ ⋯ ⋯ 14 Smyth MJ，Cretney E，Kershaw MH，et a1．Cytokines in cancer immunity and immunotherapy[J]．Immunol Rev，2004，202： 275-293， 15 Dai XM ，Ryan GR，Hapel AJ，et a1．Targeted disruption of the mouse c01ony—stimulati“g factor 1 receptor gene results in osteopetrosis， mononuclear phagocyte deficiency， increased primitive progenitor cell frequencies，and reproductive defects l J J． Blood，2002，99(1)：111—120． 16 Jia JB，Wang WQ，Sun HC，et a1．High expression of macrophage colony—stimulating factor-1 receptor in peritumoral liver tissue is associated with poor outcome in hepatocellular carcinoma after curative resection[J]．Oneologist，2010，15(7)：732—743． 17 Wu LM ，Zhang F，Xie HY，et a1．MMP2 promoter polymorphism (C一1306T)and risk of recurrence in patients with hepatocellular carcinoma after transplantation[J]．Clin Genet，2008，73(3)： 273—278． 18 Zhang Q，Chen X，Zhou J，et a1．CD147，MMP一2，MMP-9 and MVD—CD34 are significant predictors of recurrence after liver transplantation in hepatocellular carcinoma patients l J J．Cancer BiolTher，2006，5(7)：808—814． 19 Hu J，Xu Y，Shen ZZ，et a1．High expressions of vascular endothelial growth factor and platelet—derived endothelial cell 上皮性卵巢癌发病机理的研究进展 · 671· growth factor predict poor prognosis in alpha—-fetoprotein—。negative hepatocellular carcinoma patients after curative resection[J]．J Cancer Res Clin Onco1．2009，135(10)：1359—1367． 2O Wu LM，Xie HY，Zhou L，et a1．A single nucleotide polymorphism in the vascular endothelial growth factor gene is associated with recurrence of hepatocellular carcinoma after transplantation l J J． ArchMedRes．2009，4O(7)：565—570． 21 Perry KA．Enestvedt CK，Hosack LW ，et a1．Increased vascular endothelial growth factor transcription in residual hepatocellular carcinoma after open versus laparoscopic hepatectomy in a small animalmodel[J]．SurgEndosc，2010，24(5)：1151—1157． 22 Liu L，Zhu xD，Wang WQ，et a1．Activation of beta-catenin by hypoxia in hepatocellular carcinoma contributes to enhanced metastatic potential and poor prognosis[J j．Clin Cancer Res， 2010．16(10)：2740—2750． 23 Zulehner G，Mikula M ，Sc hneller D，et a1．Nuclear beta-catenin induces an early liver progenitor phenotype in hepatocellular carcinoma and promotes tumor recurrence[J]．Am J Pathol，2010， 176(1)：472—481． 24 Park HS，Jang KY，Kim YK，et a1．Hepatocellular carcinoma with massive lymphoid infiltration：a reg essing phenomenon?[J]． Pathol Res Pract，2009，205(9)：648—652． Advances in pathogenesis of epithelial ovarian cancer 刘爱军，韦立新，陈乐真 解放军总医院 病理科，北京 100853 摘要 ：上皮性卵巢癌病理组织学分类多样，揭示其发病机理是诊治和预防卵巢癌的关键。本文对卵巢癌发生发展的二种途 径 (二元发病模式 )及其组织起源三种学说，尤其是近年提出的 “卵巢外组织异位或种植说”及其临床意义做一综述。 关键词 ：卵巢肿瘤 ；肿瘤形成过程 ；输卵管上皮内瘤变 中图分类号 ：R 36 文献标识码 ：A 文章编号 ：1005—1139(2011)06—0671—04 DOI：CNKI：I1-3275／R．20110331．1706．003 网络出版时间 ：2011-03—31 17：06：01 网络出版地址 ：http：／／www．cnki．net／kcms／detail／11．3275．R．20110331．1706．003．html 上皮性卵巢癌是女性生殖器官肿瘤中病死率最高的恶 性肿瘤 】。随着病理学和分子遗传学研究的深入，人们对 卵巢癌癌变机理及组织起源不断产生新的理解和认识 ，并 在卵巢癌早期诊治及预防等方面发挥指导作用。本文拟对 近年来卵巢癌分子发病机理的研究进展及其临床意义进行 文献复习和综述。 1 上皮性卵巢癌的分子病理分型及其二元发病模式 上皮性卵巢癌是组织形态学不同、临床生物学行为迥 异的一组疾病。根据癌细胞分化特点，卵巢癌可分为浆液 性、黏液性、宫内膜样、透明细胞和移行细胞癌等五个主 收稿日期 ：2011-03—11 修回日期 ：2011—04—08 基金项目 ：国家 自然科学基金项目(30870959) Supported by the National Natural Science Foundation of China(30870959) 作者简介 ：刘爱军，女，主任医师，副教授，在职博士。研究方向 为妇产科病理学。Email：liuaj@301hospita1．COB．en 通信作者 ：韦立新，男 ，主任医师 ，教授，博士生导师 ，主任。 研究方向为肿瘤病理学。Email：weiIx301@263．net 要类型，其中以浆液性癌最常见。另外，恶性中胚叶混合 瘤(Malignant Mixed Mesodermal Tumors，MMMT)由低分化浆 液性／宫内膜样等上皮成分以及间叶性肉瘤样成分构成，属 于分化差的化生性癌 ，组织形态学上与子宫MMMT相似， 因而WHO肿瘤病理分类将其列于宫内膜样肿瘤项下，临床 分期及治疗上均与其他上皮性癌类似。 随着分子病理学研究的发展，肿瘤的分子分型对现有的 病理形态学分类是一个有力补充，甚至是诊断治疗和预后判 断必须依赖的环节。在乳腺癌、肺腺癌、胃肠癌等分类上， 均已有比较明确的分子分型。对于卵巢癌，基于近年来一系 列的形态学和分子遗传学研究，妇产科病理学家Kurman教 授等提出，可把它们划分为 I型和 Ⅱ型 【2】。I型肿瘤包括低 级别浆液性癌、低级别宫内膜样癌、透明细胞癌、黏液性 癌及恶性Brenner瘤。这几种肿瘤的组织学形态各不相同， 但都具有惰性生物学行为，临床分期通常为早期；H型肿 瘤包括高级别浆液性癌、高级别宫内膜样癌、未分化癌以