有效部位中药及其制剂的发展前景

有效部位中药及其制剂的发展前景 李孝栋1 ,楼永明2 ,张 　晶3 ,潘卫三4 (1. 福建中医学院药学系 ,福建 福州 350108 ; 2. 福建省药品检验所化学室 ,福建 福州 350002 ; 3. 福建省农产品质量安全检验检测中心 ,福建 福州 350003 ; 4.沈阳药科大学药学院 ,辽宁 沈阳 110016) 　　关键词 :有效部位中药 ;物质基础 ;药物动力学 ;标准客观 ;中药现代化 　　中图分类号 :R284. 2 　　文献标识码 :A 　　文章编号 :100425627 (2006) 0620056203 收稿日期 :2006205223 基金项目 :福建省自然科学基金资助项目 (C0540023) 作者简介 :李孝栋 (1969 - ) , 男 ,讲师 ,药学博士。 　　现代中药制剂是指在中医药理论指导下 ,经现 代药理和临床实验验证 ,用现代药剂学的技术、方 法和手段 ,将传统中药 (单味药、中成药或其它方剂 药) 剂型改革成安全、有效、稳定、可控的新一代药 物制剂。 1 　现代中药制剂的分类 　　现代中药制剂和传统中药、中医药理论的关系 十分密切 ,一般多是在传统中药的基础上发展而来 的。例如藿香正气水 ,含乙醇促进吸收 ,制备工艺 又加以改进 ,已成为祛暑解表、化湿和中的急救药 品 ;后研制成的新剂型 ———藿香正气胶丸 ,避免了 含乙醇刺激性大的弱点 ,具有崩解快、疗效好、易服 用的优点。生脉注射液系由“生脉散”改剂型而成 , 临床治疗急性心肌梗塞、心源性休克、中毒性休克 及失血性休克 ,比原汤剂更能发挥疗效 ,市场口碑 良好。 　　根据中药的发展历史和提取等工艺的性质 ,本 文将现代中药制剂分为初级和高级 2 种 ,则藿香正 气胶丸和生脉注射液仍属于初级现代中药制剂 ,而 有效成分和有效部位中药可称为高级现代中药制 剂。除了具有良好的安全性和有效性外 ,高级现代 中药制剂具有更好的可控性和稳定性 ,能用科学和 客观的试验方法和数据给予更好的阐述。因为单 一有效成分 (如青蒿素、青蒿素甲醚及其系列制剂) 制成高级现代中药制剂的数量不多 ,因此 ,由有效 部位制得的有效部位中药将成为高级现代中药制 剂的主要形式。如由附子理中方中总生物碱、总黄 酮、总皂苷等有效部位浸膏制成的附子理中缓释 片 ;灯盏细辛经提取总酚类成分制成的灭菌灯盏细 辛注射液等都属于有效部位中药。 2 　有效部位中药的优势 　　有效部位的定义在文献[ 1 ] 中均有阐述 ,本文所 阐述的有效部位中药和《药品注册》附件 一里注册分类 5 的有效部位及其制剂一致 ,但内容 有所不同。即指从植物、动物、矿物等物质中提取 的一类或数类成分和一种或数种有效成分组成的 或仅由一类或数类成分组成的有效部位及其制剂 , 其有效部位含量应占提取物的 50 %以上 ,并对每类 成分中的代表成分和组成的有效成分进行含量测 定且规定下限 ,条件许可的也规定上限 ,有毒性的 成分必须增加上限控制。有效部位中药之所以应 该得到发展和重视 ,这和它的优势是分不开的。 2. 1 　有效部位中药坚持中医药理论的指导 ,做到 中药的基础研究和给药途径、剂型相结合。因为有 效部位中药是从传统中药及其复方中各药材提取 出的有效部位或有效部位和有效成分的总和 ,因此 仍存在“君臣佐使”、“性味归经”等众多中医药理论 的保留和发展 ,如本课题附子和甘草组成的附子理 中方药中 ,原附子是君药的 ,提取出的总生物碱仍 为君药 ,原甘草是使药的 ,提取出的甘草酸和总黄 酮类仍为使药。象这样的例子应不胜枚举。 2. 2 　有效部位中药的药效比传统中药提高 ,改革 后的新剂型 ,比原有剂型一般在药效上有所提高。 作为辨证论治的具体体现 ,方剂是在中医药理论和 病证变化的基础上所用各药材的有机组合[2 ] ,而由 各药材中提取出的各有效部位的有机组合将成为 中医药现代化下的新方剂 ,或可称为有效部位方 剂 ,是对方剂中各药材主要成分的体现 ,或是药材 精华的结合 ,因为有效部位中的各类成分量大 ,其 血药浓度也大 ,所以药效得到提高。新方剂和传统 方剂一样 ,也表现出整体水平上的综合效应 ,是复 杂而又已知的有效部位成分通过多途径、多靶点的 65 福 建中医学院学报 　2006 年 12 月 第 16 卷 第 6 期 Journal of Fujian College of TCM December 2006 ,16 (6) 整合调节作用而实现的。目前 2005 年版《中国药 典》也只有七叶神安片 (三七提取的总皂苷制成的 片剂)等极少数几个品种。银杏叶片中总黄酮醇苷 和萜类内酯含量占总药物的 30 %[3 ] ,若能让有效部 位含量占 50 %以上就更好了。 2. 3 　疗效确切 ,服用安全可靠 ,毒副作用低。有效 部位中药中的有效部位含量应占提取物的 50 %以 上 ,高达 90 %以上甚至 100 %也是可实现的目标 , 这些成分入血后能够通过分析的手段检测出来 ,因 此做到安全、有效是可行的。如附子理中方中甘草 的总黄酮部位给比格犬服药后在其血液中测到了 甘草苷和甘草素的存在 ,了甘草可降低附子毒 性的作用。 2. 4 　组成有效部位中药的药物物质基础或药效基 础应基本得到明确。中药复方的疗效到底由什么 化学成分引起的 ? 其物质基础和配伍规律如何 ? 君、臣、佐、使在复方中的含义以及中药的归经与作 用靶点的关系等等 ,这些自神农尝百草以来的难解 之谜将通过有效部位中药为媒介而得以揭开。 　　所谓“方从法出 ,法随证立”,中医在辨证论治 的基础上主要应用中药复方的形式进行整体治病 , 但其效用总是有其物质基础的 ,针对传统方剂 ,这 些物质基础或药效基础却不能用科学数据和试验 方法较好地给予解释。有效部位中药入血后 ,已知 成分的血药浓度等参数可以从血液中获得 ,对于未 知的成分 ,由于它们是和一个或几个的已知成分组 成一类有效部位的 ,有效部位成分的结构性质、脂 溶性等基本一致 ,根据“物以类聚”的原则 ,条件选 择合适的话 ,以已知成分的波长进行分析 ,可在同 一张高效液相指纹图谱上体现出所有或大部分的 成分 ,以已知成分色谱峰为代表进行所有色谱峰或 特征色谱峰的面积归一化计算 ,即可求出有效部位 的药物动力学相关参数 ,可以知道有效部位中哪些 成分在体内的哪些部位如何起作用 ? 这些成分的 有效量和中毒量各是多少 ? 从而使药物的物质基 础或药效基础得到阐释。加上液2质、气2质联用仪 等先进设备和技术的应用 ,有效部位中药中物质基 础的体内过程肯定会得到合理的解释 ,从而解决了 以往方剂效用难用化学成分来解释的问题。如临 床用的较多的三七皂苷、苦参总碱等都具有代 表性。 2. 5 　具备完善可控的质量标准。作为有效部位中 药 ,能够对中药原料、半成品和成品 3 个环节做细 致的定性测试实验 ,还可对已知有效成分、毒性成 分以及能反映药材内在质量的指标成分进行含量 测定 ,获得各项准确可靠的实验数据 ,以达到药品 质量的可控性和稳定性。若更进一步 ,还能通过体 内药物动力学试验对疗效、剂量和给药次数进行阐 释。药物动力学是应用动力学的原理和数学处理 的方法 ,定量的描述药物通过各种途径进入机体内 的吸收 ,分布 ,代谢和排泄等过程的动态变化规律 , 即研究体内药物的存在部位、浓度和时间的关系 , 并提出解释这些数据所需要的数学关系式的科学。 有效部位中药的有效部位成分入血后大部分可以 从血液中测定出来 ,从而制定出有效部位的动力学 数学关系式。因此 ,有效部位中药的研究提高了药 物标准 ,也有利于促进中药药物动力学的发展[ 4 ] 。 　　有效部位中药这种安全可靠、疗效确切、标准 明确、质量可控 ,又和中医药理论和应用不相违背 , 体现中药多成分、多靶点产生作用的特点 ,对于有 效部位中药新药的研制开发 ,不仅提高了中药的作 用强度、临床疗效和质量控制水平 ,对促进与国际 药物标准的接轨也大有裨益。 3 有效部位中药药物动力学研究的可行性 　　下面通过本课题组的实验结果进一步证实有 效部位中药能够进行体内药物动力学试验的可行 性。图 1 是甘草素对照品 (27min 左右) 在空白血 浆中的 H PL C 色谱图 ,图 2 是服药后血浆中测到的 既有甘草苷 (7. 8min)又含甘草素的色谱图 ,因此甘 草的总黄酮体内药动学可用甘草苷和甘草素的峰 面积之和为参数 ,求出总黄酮有效部位的 t1/ 2 , Cmax , Tmax 等。 图 1 　甘草素对照品在空白血浆中的 HPL C 色谱图 图 2 　服药后血浆中测到甘草苷又含甘草素的色谱图 75第 6 期　 　　　　　李孝栋等 :有效部位中药及其制剂的发展前景 小儿原发性肾病综合征中医临证思维 郑 　健 (福建中医学院第一临床医学院 ,福建 福州 350004) 　　关键词 :小儿原发性肾病综合征 ;病因病机 ;辨证论治 ;临证思维 　　中图分类号 :R256. 51 　　文献标识码 :A 　　文章编号 :100425627 (2006) 0620058203 　　小儿原发性肾病综合征 ( PNS) 属于祖国医学 水肿、腰痛、尿浊等范畴 ,中医治疗水肿积累了丰富 的临床经验 ,形成了独特的临床思维模式。本文试 从临证思维这一角度探讨 PNS 的中医临床思维 模式。 1 　病因病机的临证思维 　　临床诸多因素可导致肺、脾、肾三脏功能失调 , 脏腑气血阴阳不足 ,水液输布紊乱 ,水湿停聚 ,精微 外泄而发为本病。病延日久 ,正愈虚 ,邪愈盛 ,故 PNS 的病理性质为虚实夹杂之证 ,病初偏于邪盛 , 多与风、湿、热、毒、瘀有关 ,而病至后期 ,肺、脾、肾 俱虚 ,精微外泄 ,肾络瘀阻 ,转以正虚为主 ,肾虚尤 著。在整个病变过程中 ,以脾肾功能失调为中心 , 阴阳气血不足为病变之本 ,以风邪、水湿、湿热、瘀 血为病变之标 ,表现为本虚标实 ,虚实夹杂 ,故其辨 证首先要明确标本虚实之主次 ,病变早期水肿较 甚 ,以标实为主 ,需辨风热、湿热、湿毒、气滞、水停 之偏颇 ;疾病后期水邪退却 ,尿蛋白持续不消 ,病变 重在脾肾两虚 ,临证要明辨气虚、血瘀、阳虚、阴虚 之不同。在临证中以正气虚弱为本 ,邪实蕴郁为标 , 收稿日期 :2006209209 作者简介 :郑健 (1958 - ) ,男 ,教授 ,主任医师 ,博士生导师。 　　同样 ,不同有效部位的成分也可以在同一张谱 图上给予表现出来 ,如安宫牛黄胶囊国家标准中的 盐酸小檗碱属于生物碱 ,黄芩苷属于黄酮化合物 , 但在合适流动相下 ,它们的含量测定在同一谱图上 体现出来 ,盐酸小檗碱 (9. 5min) 和黄芩苷 ( 17. 3 min)出峰 ,说明不同有效部位入血浆后的成分也是 可以以同一谱图表达的 ,见图 3。这样 ,有效部位中 药的药物动力学研究就更简单可行了。 图 3 　安宫牛黄胶囊中盐酸小檗碱和黄芩苷的色谱图 4 　建 　议 　　鉴于此 ,为了使有效部位中药获得快速发展 , 特提出以下建议 : ①分光光度法和高效液相等色 谱法可并重发展 ,体外有效部位含量的测定依靠分 光光度法 ,体内的药物动力学参数求算可借助色谱 法。②能够生产出灵敏度高、准确度高、精密度 高、稳定性好、使用寿命长的紫外2可见等各种分光 光度计仪器。③重视中药体内药物动力学和体内 指纹图谱的研究 ,这是降低中药不良反应和使毒性 中药得到合理使用的重要前提。 参考文献 : [ 1 ] 　吕圭源 ,陈素红. 关于中药有效部位新药研究的几点思考[J ] . 世界科学技术 :中医药现代化 ,2004 ,6 (5) :17219. [ 2 ] 　姚源璋. 辨证论治中药药效基础探讨[J ] . 江苏中医药 ,2003 , 24 (11) :10211. [ 3 ] 　国家药典委员会. 中国药典 (一部) [ M ] . 北京 :化学工业出版 社 ,2005 :5972598. [ 4 ] 　张群豪. 血清药理学在中药及复方研究中应用的评价 [J ] . 中 国中西医结合杂志 ,1996 ,16 (3) :131. 85 福 建中医学院学报 　2006 年 12 月 第 16 卷 第 6 期 Journal of Fujian College of TCM December 2006 ,16 (6)