N_N_二甲氨基氯丙烷盐酸盐合成工艺的研究

N, N- 二甲氨基氯丙烷盐酸盐合成工艺的研究� 瞿 � 军1 � 陆文辉1 � 高启楠2 � 龚志娟1 � 张 � 符1 � 吴宏祥1 � 吴春雷2 ( 1. 扬州市普林斯化工有限公司,江苏 � 扬州 225654; 2.绍兴文理学院 � 化学与化工学院, 浙江 � 绍兴 312000) 摘 � 要:以 1, 3- 溴氯丙烷和二甲胺为原料制备 N, N- 二甲氨基氯丙烷盐酸盐, 通过调整反应投料比(二甲胺�1, 3- 溴氯丙 烷= 1. 05�1) , 改进反应的后处理, 以及用异丙醇重结晶, 可以方便地得到产品盐, 其纯度为 99. 3% ( HPLC 示差折光 法) ,收率为 87. 1% . 甲苯及未反应的原料可以方便地回收再使用. 对工艺中的主要杂质进行分析, 结构确证为 N, N, N , N - 四甲基丙二胺. 关键词: 1, 3- 溴氯丙烷;二甲胺; N, N- 二甲氨基氯丙烷盐酸盐; N, N, N , N - 四甲基丙二胺盐酸盐 中图分类号: O622. 6 � � � 文献标识码: A � � � 文章编号: 1008- 293X( 2010) 07- 0029- 03 � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � N, N- 二甲氨基氯丙烷是合成抗精神病药氯丙嗪和抗抑郁药丙咪嗪等很多药物的关键中间体!1∀. 有 关它的合成方法报道较多,其中以 1, 3- 溴氯丙烷和二甲胺为反应原料的主要有以下三类:一类是利用活 化锌粉做催化剂,二甲胺和溴氯丙烷反应!2∀, 但在工业化中大量使用锌粉使得后处理难度加大,且对环境 污染较为严重; 第二类是二甲胺气体和溴氯丙烷在苯中直接反应得到!3∀, 但反应时间过长( 16 h) , 且收率 较低(约 70% ) ;第三类是采用季铵盐作相转移催化剂, 在氢氧化钠作用下二甲胺水溶液和溴氯丙烷反应 得到, 但相关专利没有对反应产生的杂质及反应后处理进行深入分析,得到的最终产品是含量约为 60% 的水溶液,这在工业应用中极不方便.因此,我们在第三类工艺路线基础上进行了改进,并对杂质进行了深 入的分析, 得到了一条更加完善的生产工艺, 反应条件温和, 收率较高,具有广阔的工业应用前景,具体合 成路线如下: 1 � 实验部分 1. 1 � 主要试剂、仪器及检测条件 主要试剂为 1, 3- 溴氯丙烷工业品(扬州普林斯化工有限公司) ,其它试剂均为市售化学纯或分析纯. 主要仪器有:核磁共振仪,AVANCE DMX # ∃400M(TMS内标, Bruker公司) ; 红外光谱仪, NICOLET 360FT- IR;气相色谱仪,上海天美 7890F(柱温: 100 % ) ;液相色谱仪, Agilent HPLC1200(示差折光检测器; 流动相: 甲醇/超纯水= 35/ 65( V/ V) ; 流速: 1 mL/ min;样品保留时间: 2. 2~ 2. 5min) . 1. 2 � 实验方法 在装有机械搅拌的 250ml三颈瓶中,依次加入甲苯84ml、1, 3- 溴氯丙烷52. 5g、二甲胺水溶液( 33% )50g 和相转移催化剂四丁基溴化铵 1. 2 g,保持温度35~ 40 % 搅拌,于1 h内加入50%的氢氧化钠水溶液28g,再升 温至 40~ 45 % 下保温反应 2 h,然后将反应液冷却至室温分液.水层用甲苯萃取 2次,合并有机层, 水洗.甲 苯层用浓盐酸调 pH 值至 4~ 5,分液得水层,旋转蒸发得到干燥粗产品,再用异丙醇重结晶, 烘干得 45. 9 g 第 30卷 第 7 期 2010 年 3月 � � � � � � � � � � � � � 绍 � 兴 � 文 � 理 � 学 � 院 � 学 � 报JOURNAL OF SHAOXING UNIVERSITY � � � � � � � � � � � � Vol. 30 No . 7Mar. 2010 � 收稿日期: 2010- 03- 20 作者简介:瞿 � 军( 1973- ) ,男, 江苏扬州人,高级工程师, 硕士.主要从事有机化工方面研究. 白色针状晶体, 收率约87. 1% ,HPLC- RID分析含量为 99. 3%.上述分液得到的甲苯层 GC显示含有未反 应的 1- 溴- 3- 氯丙烷,可以循环使用. 产品:MP, 140 % ; 1HNMR (�, ppm, 400MHz, D2O) : 2. 14 - 2. 21( m, 2H, - CH2 - ) ; 2. 86( S, 6H, - N ( CH3) 2) ; 3. 28( t , J= 8. 0, 2H, NCH2) ; 3. 66( t, J= 6. 0Hz, 2H, - CH2Cl) ; 13CNMR(�, ppm, 400MHz, D2O) : 26. 92, 41. 56, 42. 97( 2C) , 55. 42; IR(KBr,�/ cm- 1) : 3320, 2960, 1474, 1298, 782. 2 � 结果与讨论 2. 1 � 杂质分析 在用气相对反应进行跟踪时,发现除产品(标准品对照)和原料 1, 3- 溴氯丙烷外, 另外有一个较大的 杂质峰(约占 6%) . 为了确证该杂质的具体结构, 设计了两个破坏性实验: 2. 1. 1 � 从原料本身性质着手分析, 假设这个杂质是因为碱性环境中卤代烃水解产生,于是实验中使氢氧 化钠的用量大大过量. GC显示反应中出现了新的杂质, 但原杂质的含量基本不变(约 7%) . 因此, 该条件 不符合要求,同时也说明该体系碱的用量不宜再增加. 2. 1. 2 � 从投料比着手分析,由于反应中二甲胺过量约 12%, 因此该杂质有可能是过量的二甲胺导致的. 因此调整了反应的投料比,使二甲胺用量大大过量,并延长反应时间至24 h. GC跟踪显示原杂质的含量随 反应时间增加而不断增大( 24 h后达到86%) ,但没有产生新的杂质. 接着不做其他处理直接对该批反应液 进行精馏, 得到纯的杂质,气相显示含量为 98. 5%, 对于该物质的游离态及盐酸盐都进行了1HNMR, 13CN� MR及 IR表征,数据如下. 游离态: 1HNMR(�, ppm, 400MHz, CDCl3) : 1. 63- 1. 66( m, 2H, - CH2- ) ; 2. 23( s, 12H, - N( CH3) 2, - N ( CH3) 2) ; 2. 29( t , J= 7. 4Hz, 4H, NCH2- , NCH2- ) ; 13CNMR(�, ppm, 400MHz, CDCl3) : 25. 94, 45. 36( 4C) , 57. 74 ( 2C) ; IR( film,�/ cm- 1) : 2943, 2762, 1460, 1388, 1260. 盐酸盐: 1HNMR(�, ppm, 400MHz, D2O) : 2. 11- 2. 16( m, 2H, - CH2- ) ; 2. 86( s, 12H, - N ( CH3) 2, - N ( CH3) 2) ; 3. 17( t, J= 8. 4Hz, 4H , NCH2- , NCH2- ) ; 13 CNMR(�, ppm, 400MHz, D2O) : 19. 78, 42. 83( 4C) , 51. 06 ( 2C) ; IR( KBr,�/ cm- 1) : 3302, 2937, 2759, 1454, 1381, 1257. 通过对以上谱图数据的分析, 并结合反应机理可推断该物质的化学结构为( CH3 ) 2NCH2CH2CH2N ( CH3) 2,即 N, N, N , N - 四甲基丙二胺,该杂质在原德国专利及各类文献中均未见报道!4∀. 2. 2 � 二甲胺用量对反应的影响 上述分析杂质时已指出二甲胺用量不宜过大,因此设计了如下实验单独对二甲胺用量进行了考察: 反 应条件为溴氯丙烷 52. 5 g,二甲胺根据上述比例定量, 四丁基溴化铵 1. 2 g,甲苯 86ml,保持 35~ 40 % , 28 g 氢氧化钠( 50% )于 1 h内滴加完, 45~ 50 % 保温2 h,进行 GC分析,结果见表 1. 表 1� 1, 3- 溴氯丙烷和二甲胺的投料摩尔比对产物收率的影响 摩尔比(溴氯丙烷�二甲胺) 产物/ % 杂质/ % 1�1. 00 78. 5 2. 3 1�1. 05 87. 1 3. 2 1�1. 10 89. 3 6. 7 � � 从表 1可以看出,二甲胺用量为溴氯丙烷的 110%摩尔时原料转化率较好, 但随之杂质含量也增加较 快;而 1�1投料时, 转化率偏低,反应效率过低.因此, 综合考虑选择二甲胺用量为溴氯丙烷的 105%. 2. 3 � 反应温度和时间的影响 温度对该反应的影响较小, 按照原文献控制氢氧化钠滴加温度为 35~ 40 % , 反应保温温度为 45~ 50 % .但碱滴加时间需要注意,不宜过快,不然局部碱浓度过大会产生新的杂质, 这在后处理中很难去除. 所以应保证1 h左右滴加时间,滴完后应保温 2 h,使反应完全. 2. 4 � 反应后处理改进 原专利最后得到的产品为含量 60%的水溶液,工业上使用极不方便.为了得到高纯度的干燥盐酸盐, 需要对后处理进行改进, 主要有两种方法:一种是将游离状态的胺通过精馏分离,再成盐;另一种是先成盐 30� � � � � � � � � � � � � � � � � 绍兴文理学院学报(自然科学) � � � � � � � � � � � � � � � � � 第 30 卷 得到粗产品后再进行重结晶纯化. 我们对这两种方法都进行了尝试, 其中在精馏时发现高温对产品影响较 大, GC显示精馏后一部分产品已经变质.最终采取了重结晶法,目的是除去二甲胺基氯丙烷盐酸盐中的四 甲基丙二胺盐酸盐; 由于两者都是铵盐,极性都非常大,经过多次尝试,发现热的异丙醇对产品盐的溶解度 较大,而杂质很难溶;实验还发现在产品溶解后马上进行热滤可以有效除去四甲基丙二胺, 再将异丙醇减 压蒸干就可以得到高纯度的产品盐. 经查阅文献,滤除的杂质N,N,N ,N - 四甲基丙二胺可以作为生产聚氨酯泡沫塑料、微孔弹性体的 催化剂.工艺中另外一个较大的副产物就是无机盐溴化钠, 由于它和产品是等摩尔量生成,所以量很大, 工 业上可以在反应结束分出水层后蒸干回收该盐.这样在工业化生产时可以对这两个主要杂质进行综合回 收使用. 2. 5 � 原料套用 按照上述实验步骤反应结束后,直接用盐酸酸化分出水层, 此时甲苯层通过 GC分析只有原料溴氯丙 烷,用水洗去盐酸后就可以直接回收套用.连续 3批试验,经检测都达到了新鲜原料的转化率( > 88%)和 杂质要求( < 5% ) . 3 � 结论 在相转移催化剂四丁基溴化铵和氢氧化钠的作用下, 二甲氨水溶液和溴氯丙烷反应得到二甲氨基氯 丙烷,再与盐酸成盐,经过重结晶处理能方便地得到高纯度的二甲氨基氯丙烷盐酸盐.该工艺原料易得, 摈 弃了难以控制的二甲胺气体改用价廉的二甲氨水溶液,反应快速,收率高, 后处理简单.且反应中唯一的杂 质得到了结构确证, 并且能通过重结晶工艺除去, 使得产品的纯度得到了保证. 同时,我们对溶剂甲苯及未 反应原料进行了回收,并重新使用,结果基本不受影响. 参考文献: 1 � 李雯,赵君颖.锌粉催化合成 N- 烃基- 3- 氯丙胺!J∀.南阳师范学院学报, 2006, 5( 3) : 42- 43. 2 � Murty M R S, Jyothirmal B, Krishna Palakodety Radha, et al. Zinc Mediated Alkylat ion of Cyclic Secondary Amines !J∀. Synthetic Communications, 2003, 33( 14) : 2483- 2486. 3 � Gray A P, Spinner E E, Schlieper D C, et al. Bis- ammonium salts. Unsymmetrical derivatives of some - carbo� lines!J∀. Journal of the American Chemical Society, 1955, 77: 3533- 3536. 4 � Reisinger Kurt Dipt. Verfahren zur Herstellung von Dialkylamino - alkylchlorid - hydrochloriden: Germany, DE2719365 (A1)!P∀. 1978- 11- 02. On the Synthesis of N,N- dimethylaminochloropropane Hydrochloride Qu Jun 1 � Lu Wenhui1 � Gao Qinan2 � Gong Zhijuan1 � Zhang Fu1 � Wu Hongxiang1 � Wu Chunlei2 (1. Yangzhou Princechem Co. , Ltd. Yangzhou, JiangSu, China, 225000; 2. Department of Pharmacy, School of Chemistry and Chemical Engineering, Shaoxing University, Shaoxing, Zhejiang, 312000) Abstract:N, N- dimethylaminochloropropane is obtained from 1- bromo- 3- chloropropane and dimethylamine. The molar ratio of dimethyl amine and 1- bromo- 3- chloropropane has been adjusted to be 1. 05�1. The product salt can be easily purif ied by isopropanol recrystallizat ion, and the f inal yield is 87. 1% with the purity of 99. 3% ( HPLC- RID method) . Toluene and unreacted 1- bromo- 3- chloropropane can be recovered and reused convenient ly.N, N, N ,N - tetramethylpropylenediamine has been confirmed to be the principal impurity occurring in this technique. Key words:1- bromo- 3- chloropropane; dimethyl amine; N, N- dimethylaminochloropropane hydrochloride; N, N, N ,N - tetramethylpropylenediamine hydrochloride 31第 7 期 � � � � � � � 瞿 � 军 � 陆文辉 � 高启楠 等: N, N- 二甲氨基氯丙烷盐酸盐合成工艺的研究 � � � � � � �