酒石酸唑吡坦原料药的多晶型问题研究

892 中国药事2007年第21卷第 11期 酒石酸唑吡坦原料药的多晶型问研究 吴建敏，李慧义，岳志华，张 莉 (中国药品生物制品检定所，北京 100050； 中国医 学科学院中国协和医科大学药物研究所) 摘要： 采用红外光谱、差示扫描量热法和粉末 x射线衍射技术等研究酒石酸唑吡坦原料药的多晶型问 题。采用三种得到的图谱均显示酒石酸唑吡坦原料 药存在多晶型问题，且不同企业生产的样品混晶比 例存在一定差异。 关键词： 酒石酸唑吡坦；多晶型；红外光谱；差示扫描量热法；粉末 x射线衍射 中图分类号 ：R971 ．3 文献标识码：A 文章编号 ：1002—7777(2007)11—0892—02 Studies on Polymorphism of Zoipidem Tartrate Subtances Wu Jianmin，I．i Huiyi，Yue Zhihua and Zhang Li (National Institute for the Control of Pharmaceutical and Biological Products，Beijing 100050； Institute of Materia Medica，Chinese Academy of Medical Sciences) ABSTRACT Polymorphism of zolpidem tartrate was studies by IR spectrometry，differential scanning calorimetry and X—ray powder diffraction，the results showed that zolpidem tartrate substances from different pharmaceutical factories all exhibiting polymorphism and the content of every crystal in the substances iS different． KEY WORDS zolpidem tartrate；polymorphism； IR spectrometry；differential scanning calorimetry；X— ray powder diffraction 酒石酸唑吡坦首先 由法国 Synthelabo公 司开 发，是一种咪唑吡啶类安眠药。《英国药典》2003 年版收载有该品种原料药 ，目前国内主要有江 苏豪森药业股份有限公司、山东鲁南贝特制药有限 公司、湖南株洲湘江制药厂、上海现代浦东药厂有 限公司 4家企业生产。在对该品种质量进行综合研 究时发现，酒石酸唑吡坦原料药存在多晶型问题 ， 且不同企业生产的样品混晶比例不同，本文采用红 外光谱、热分析与 x射线衍射等技术对其多晶型 问题进行了初步研究。 1 实验样品 酒石酸唑 吡坦原料药样 品 (批号 040401，江 苏豪森药业股份有限公司；批号 040501，湖南株 洲湘江制药厂；批号 040301，山东鲁，南贝特制药 有限公司；批号 0301001，上海现代浦东药厂有限 公司。各批样品经 HPLC主成分 自身对照法检测， 纯度均大于 99．8 )。溴化钾为光谱纯 (Sigma公 司)。 2 实验方法 2．1 红外光谱 2．1．1 仪器与方法 Nicolet 5700(Euro)红外光 谱仪；取经 105℃干燥至恒重的样品适量，与溴化 钾混匀压片，绘制光谱 。 2．1．2 结果与讨论 各企业样品的代红外光谱 图见图 1，其中江苏、湖南和上海 3企业样品的红 外光谱一致，而山东样品的红外光谱与其略有差 别。从图 1可以看出，在 1400～1100cm。区间内， 主要特征峰存在较大差异。 2．2 差示扫描量热法 (DSC) 2．2．1 仪器与方法 Mettler Toledo DSC822 差 示扫描量热仪，STAR 工作站。测定皿：挥发纯 铝皿，用时现封；升温范围：30～250℃，10℃ · min～；气氛：N2。 2．2．2 结果 与讨论 各企业样 品的 DSC图见 图 2。从图2可以看出，不同企业生产的酒石酸唑吡 坦原料药均有 3个吸热峰 ，可能为不同晶型的化合 维普资讯 http://www.cqvip.com 中国药事 2007年第 21卷第 11期 893 物熔融产生。从图 2还可看出，其中江苏、湖南和 上海 3企业样品混晶比例基本一致，而山东样品 混晶比例与上述 3企业样品差别较大。 ” 嗍 Lmbe {c ’) A．江苏样品；＆ 山东样品。 图 1 不同企业样品的红外光谱 图 图 2 不同企业样品的 DSC图 2．3 粉末 X一射线衍射 2．3．1 仪器与方法 X射线衍射仪 (日本 Rigaku D／max一2400粉末)，CuKa辐射，石墨单色器， 40kV，150mA，20扫描范围3～80。，扫描速度 8。／分 ，步长 0．02。。 2．3．2 结果与讨论 各企业样品的粉末 X一射线 (上接第 889页) 3．3 其它因素 配液过程中，切割安瓿不当、切割安瓿前消毒 不正确或未作消毒处理，掰开即吸，由于安瓿内负 压，会将大量玻璃碎屑吸入药液[6]。实际操作中， 应在保证开启安瓿的情况下，尽量减少砂轮划痕的 长度和力度；开启前，以砂轮割据安瓿半周，再以 酒精喷洗为宜。输液与药物配伍后，可使不溶性微 粒量大幅度增加，粉针剂、中药注射剂与输液配伍 后，粉针剂因溶解不全，使不溶性微粒明显增加， 中药注射剂因中草药成分复杂，各生产厂家制备工 艺不同，有效成分的提取和杂质的排除差异较大， 一 些成分如色素、鞣质、淀粉、蛋白质等以胶态形 衍射图见图 3。 ho_Th (d。E) 图 3 各 企业样品的粉末 X一射线衍射 从图 3可以看出，上海浦东 (sHPD)样品与 江苏豪森 (JSHS)样品的主要成分为相同晶型， 二者所含杂质的种类和多少有所不 同，并且可能含 有极少量的湖南湘江 (HNXJ)中含有的晶型。山 东鲁南 (sDLN)样品含有不同于以上 2企业样品 的一种晶型，同时混有一定量的湖南湘江样品的晶 型。湖南湘江样品为混晶样品，同时也含有不同于 其他 3厂样品的晶型。 粉末 X一射线衍射结果表明，酒石酸唑吡坦至 少含有 3种不同的晶型，4企业中只有上海浦东和 江苏豪森的样品为相同的晶型，此结果与 DSC和 红外方法的结果有所不同，粉末 X射线衍射 的方法在判断多晶型样品时更为准确。同时，要进 一 步确证和得到准确的定量结果，还需得到由单晶 X射线衍射的结果计算得到的理论数据作为对照。 3 讨论 经查阅文献，目前没有发现酒石酸唑吡坦晶型 与生物利用度相关的文献报导，目前作者正在积累 单晶样品 ，拟开展不同晶型样品的溶解度和溶解速 率等实验。 式存在于药液中，与输液配伍后发生氧化、聚合或 由于pH值的改变使生物碱、皂苷等析出产生大量 不溶性微粒[3]。 参考文献 ： [1] 中国药典 Is]．二部，1985：附录 44 [2] 中国药典 IS]．二部 2005：附录 62 [3] 徐学君，徐德琴，邹若飞 ．665例I临床输液反应分析 [J]． 数理医药学杂志，2005，18(4)：389 [4] 徐 军，张天华，周 华．建立静脉药物配置中心的利弊与 对策 [J]．医药导报，2006，25(8)：849 [5] 曾永兰，赖 红，周国民．丁基橡胶塞包装药品的临床使用 情况调查分析 [J]．中国药业，2006，15(14)：42 [6] 毛 璐，甄建存，陈志刚．塑料及玻璃安瓿开启方法对注射 剂不溶性微 粒污染 的影响 [J]．中国药事，2005，19 (11)： 663 维普资讯 http://www.cqvip.com