2009.09.07.陈洪读书报告-阿尔茨海默病神经细胞功能障碍

null阿尔茨海默病神经细胞 功能障碍阿尔茨海默病神经细胞 功能障碍OutlineOutlineBackground*2009-9-7Background 临床表现及病理特征Background 临床表现及病理特征2009-9-7*图2 AD的病情进行性进展图1 老年斑与神经纤维缠结Background 流行病学Background 流行病学2009-9-7*2005年Delphi研究估计全球有2430万痴呆患者，每年新发约460万例，并将以每二十年接近翻一番的速度增加，到2040年痴呆患者将达到惊人的8110万，而AD约占痴呆中的50-60%，中国现有约500万痴呆患者，在未来的40年内这个数字更将以314-336%的速度剧增。 图3 发展中国家的痴呆患病率Background 基因异常Background 基因异常2009-9-7*表1 AD主要的基因异常（修改自clinical neurology 第五版）Background 神经细胞基本结构Background 神经细胞基本结构2009-9-7*图4 典型神经细胞结构(引自neuroscience exploring the brain)Cell disfunctionCell disfunction轴突运输（axonal transport） 能量代谢—线粒体 细胞骨架—微管 物质合成—高尔基体与内质网 清除体系—自噬 细胞调控—细胞周期异常 2009-9-7*Cell disfunction 轴突运输障碍Cell disfunction 轴突运输障碍轴突运输障碍是AD早期病理特征。 在这个转运“铁路系统”中： 火车：细胞质动力蛋白（denein）和驱动蛋白（kinesin,又称分子 马达 molecular motor）。 铁轨：微管（microtubules） 货物：运输的蛋白、线粒体、囊泡等。 燃料：线粒体供应的ATP。 机制可能包括： Aβ直接损害了转运的”货物或燃料供应系统”线粒体。 通过激活GSK3β使分子马达释放货物减少。 磷酸化的tau蛋白干扰分子马达与微管的结合，或者导致微管结构不稳定，影响转运效率。 2009-9-7*Cell disfunction 轴突运输障碍Cell disfunction 轴突运输障碍2009-9-7*图5 神经变性疾病轴突运输障碍示意图Cell disfunction 能量代谢-线粒体异常Cell disfunction 能量代谢-线粒体异常2009-9-7*图6 APP引起M17细胞的线粒体异常分布Cell disfunction 能量代谢-线粒体异常Cell disfunction 能量代谢-线粒体异常2009-9-7* 图7 线粒体融合与分裂异常（fusion and fission）Cell disfunction 能量代谢-线粒体异常Cell disfunction 能量代谢-线粒体异常2009-9-7*图8 线粒体形态异常此外，在转基因APP果蝇神经肌肉接头突触前膜处发现：电镜下线粒体数量和膜面积的减少，测定ATP含量减少（未发表）。另外在一项细胞模型的研究发现:线粒体膜内外的电位差减小，推测Aβ可能通过破坏线粒体膜完整性，改变内环境稳定而影响线粒体功能。（参考文献未列出） Cell disfunction 细胞骨架-微管异常Cell disfunction 细胞骨架-微管异常 1、 神经纤维缠结（neurofibrillary tangles, NFTs）是AD两大经典病理特征之一，1985年鉴别出tau蛋白为NFTs的核心物质，而tau蛋白与微管结构的组装和稳定密切相关。 2、目前发现AD的神经细胞骨架——微管的结构异常与磷酸化的tau蛋白有关。异常的结构在病变早期影响了轴突运输，最终形成细胞外的神经纤维缠结。 3、另外NFTs可在多种神经变性疾病中出现，如进行性核上型麻痹(PSP),Pick’s disease,帕金森痴呆的关岛型(Parkinson-dementia complex of Guam)等。某些学者认为NFTs与痴呆症状相关。2009-9-7*Cell disfunction 细胞骨架-微管异常Cell disfunction 细胞骨架-微管异常2009-9-7*图10 SP and NFTs in AD图11 Pick’s body and NFTs in Pick’s disease图9 tau蛋白与微管Cell disfunction 物质合成-高尔基体Cell disfunction 物质合成-高尔基体海马斜角带垂直支神经元高尔基体的体积在50岁以后逐渐增加，而AD患者出现得更早更明显。 载脂蛋白E4是AD的危险因素，携带该基因患者Meynert基底核中高尔基体大小较非携带者小。 高尔基体形态发生了许多变化，如碎裂、肿胀、数目减少，分布异常，典型形态是高尔体碎裂。 2009-9-7*Cell disfunction 物质合成—高尔基体Cell disfunction 物质合成—高尔基体2009-9-7*Meynert基底核神经元中高尔基体大小与AD的临床与病理发展呈倒’U’型关系。图13 Braak病理分级图12 认知评分Cell disfunction 清除机制-自噬Cell disfunction 清除机制-自噬正常情况下，Aβ的生成和清除体系取得平衡。AD的发病与Aβ失衡学有关，不仅Aβ的产生增多，细胞内代谢、清除系统也发生了异常。 自噬是一种普遍存在于生物细胞中，在发育、老化过程中净化自身多余或受损细胞器的生理机制。典型过程是通过形成自噬体，再运送到溶酶体形成自噬溶酶体实现。 目前发现AD细胞的自噬特点为：自噬诱导增加，但是推测自噬体存在功能缺陷。2009-9-7*Cell disfunction 清除机制-自噬Cell disfunction 清除机制-自噬2009-9-7*图14 AD与正常神经元树突中的自噬比较图15 自噬体标记蛋白Beclin1的表达水平的降低Cell disfunction 清除机制-自噬Cell disfunction 清除机制-自噬2009-9-7*图16 AD患者神经细胞自噬体的超微结构Cell disfunction 细胞周期异常Cell disfunction 细胞周期异常发现AD神经元周期异常使通常认为的神经元已经分化成熟，即细胞周期停止的观点产生疑问。 在AD中，发现某些皮层神经元产生异常激活的 细胞周期相关蛋白cyclin,CDK等，与AD病变关联周期出现，同时某些信号转导通路、转录激活的磷酸化表现与重新进入（re-entrant）细胞周期的推测相印证。 但事实上并未观察到细胞核分裂、有丝分裂。周期蛋白也仅仅表达在胞质而非细胞核。 2009-9-7*Cell disfunction 细胞周期异常Cell disfunction 细胞周期异常2009-9-7*表2 神经变性疾病中的细胞周期相关蛋白异常表达ConclusionConclusion轴突运输障碍是AD主要的神经细胞功能障碍，并与线粒体、微管损害密切相关。线粒体在AD神经细胞中存在形态、分布异常、数量减少等变化。tau蛋白磷酸化导致了细胞骨架微管的异常，并形成了神经纤维缠结。 AD患者神经元中高尔基体形态发生异常，典型表现为碎裂。Meynert基底核神经元中高尔基体大小与AD的临床与病理发展呈倒’U’型关系。 AD中神经细胞发生的自噬表现为诱导自噬增加，自噬体增多，但推测自噬功能下降。 细胞周期异常存在相互矛盾的认识，尚需进一步研究。 2009-9-7*DiscussionDiscussion以功能为研究导向的意义细胞器功能研究的应用意义系统生物学观点 123≠1+2+3 123=100+20+3 对细胞的系统研究应该是以功能为基础对履行该功能一个或多个细胞器进行研究。对细胞器功能的重新认识？ 对于疾病机制深入的认识？ 亚细胞结构成为治疗的新靶点？2009-9-7*ReferencesReferences[1] Blennow K, De L M, Zetterberg H. 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