原发性骨质疏松症的药物治疗（二）

CE课堂 Feb．2009，Vo1．6 NO．2 原发性骨质疏松症的药物治疗(二) 张石革 (北京大学第四临床医学院，北京积水潭医院，北京 100035) 为了方便广大执业药师进行继续教育学习， 中国执业药师 杂志特意为订阅本刊的执业药师开辟了 “CE课 堂”这个栏目，每期刊登与执业药师执业活动密切相关的继续教育的文章，每篇文章末尾将附上相应的测试， 以期刊答题的形式授予执业药师继续教育自修学分。请参与答题的执业药师在认真学习 “CE课堂”的内容后， 将答案寄回本刊编辑部。根据 Ⅸ执业药师继续教育管理暂行办法 的，考核合格者，将授予全国有效的执 业药师继续教育自修学分 (每题 0．1～0．5学分，全年最高记 5学分)和学分证明。 本期的 自修课程为 原发性骨质疏松 症的药物治疗》，全文分期连载 ，测试题刊登在文章结尾处，请清 楚回答后寄回本刊编辑部，合格者将授予继续教育自修学分。 学 习目的 ：掌握骨质疏松症的药物治 疗。 3 骨质疏松症的药物治疗 骨质疏松症的治疗一般多采用联合用药的方案 ，其药 物包括： ①促进骨矿化剂：钙剂、维生素 D； ②骨吸收抑制剂：双膦酸盐、依普黄酮、雌激素或选择 性雌激素受体调节剂、降钙素； ③骨形成刺激剂：甲状旁腺、氟制剂； ④中成药：骨仙片、骨刺片、附桂骨痛片、颈复康冲剂等。 3．1 老年性 骨质 疏松症 钙剂、维生素 D或一一种骨吸收抑制剂(双膦酸盐尤其是 阿伦膦酸钠)的“三联药物”治疗，为目前较为公认的治疗方 案。联合应用的疗效协同或加强，对老年人能够降低甚至逆 转骨丢失，增加骨密度，降低骨折的危险性【5J。 降钙素是 由32个氨基酸组成的多肽，通过抑制骨吸 收、减少骨钙释入血，起到保护骨骼的作用。同时降钙素能 促进骨细胞生成，增强成骨活动，促使血钙进入骨骼中。由 于降钙素对骨骼的特殊作用，疗效迅速，因而被誉为“修复 骨骼的师”。在国际上作为防治老年性骨质疏松和老年 性腰腿痛的首选药。 3．2 妇 女绝经后骨质疏 松 在基础治疗即钙剂 +维生素 D上，联合雌激素或选择 性雌激素受体调节剂治疗，又称激素替代治疗 (hormone re． placement therapy，HRT)，其理论基础在于： 3．2．1 无论男 、女性 ，性激素均 明显影响终生的骨健康 ， 包括： ①青春期分泌 的性激素 ，能充分增加骨密度和峰值 骨量； ②女性青春期及其后的青年期，能够持续地分泌雌激 素，对峰值骨量的维持至关重要； ③绝经期雌激素分泌减少，是随后骨密度丢失的重要 原因； ④男性儿童和成人产生的睾丸酮，对达到和维持峰骨 量同样重要，雌激素也参与重要的作用：其他药如双膦酸 盐、氟化物对髋骨骨密度的增加比腰椎明显。 3．2．2 HRT治疗可有下列益处： ①减轻绝经期妇女血管运动失常的症状和泌尿生殖器 的萎缩； 作者简介：张石革，男，主任药师 研究方向：新药评价与研发，临床药学与药物治疗学。E-mail：jst_zsg@sohu．com 49 ■EEE墨● 中国执业药师 ②减少脊柱和髋关节发生骨折的危险性； ③维持绝经期妇女脊椎骨密度； ④提高绝经期妇女的生活质量，减轻疼痛和缓解症状。 3．2_3 HRT联合应用孕激素可预防子宫内膜癌，但不宜应 用 HRT预防心脏病。 此外，降钙素可用于妇女绝经后骨质疏松的治疗，一般 一 日 100 IU皮下注射，或 200 IU鼻吸入。或依降钙素肌内 注射用于骨质疏松症所引起的疼痛，一次 l0 IU，‘周 2次， 或⋯‘次20IL『，一周 1次。 3-3 原发或继 发性骨质疏松 原发性骨质疏松常发生于女性绝经期之后，男性生命 后期。而继发性骨质疏松具有特定的原因，尤其应注意原发 性 甲状腺功能亢进、甲状旁腺功能亢进、多发性骨髓瘤、肾 小管酸中毒等疾病的治疗。对高尿钙继发性甲状腺亢进，可 应用氢氯噻嗪一 日 12．5~25mg治疗，明显减轻尿钙的丢 失。降钙素具有止痛作用，可用于骨折或骨骼畸形所引起的 慢性疼痛。 3．4 肾上腺皮质激 素所致的骨质疏松 肾上腺皮质激素可刺激破骨细胞的骨吸收和抑制成骨细 胞的骨骼形成。在治疗上可应用双膦酸盐，如氯曲膦酸钠、丙 氨膦酸二钠(帕米膦酸钠)、阿伦膦酸钠等，其中阿伦膦酸钠一 日5mg。一旦发生骨丢失，惟有抗骨吸收药能明显增加骨密 度，减少骨折危险『生。而补钙和口服维生素D 400~800 1U，仅 可减少骨丢失量，但不能增加骨量。 3．5 抗癫痫药所 致的骨质疏松 原发性骨质疏松 曾经有多年应用抗癫痫药的历史 ，表 现为骨质疏松和骨软化的混合型。治疗时需长期口服维生 50 素 D，推荐每 日摄取维生素 D 400～800 IU，有时最 高可 达 4 000 1U，才能恢复血清 25羟维生素 D的水平。 4 骨质疏松症治疗药的作用与分类 骨质疏松症治疗药亦称为钙、磷代谢调节药，依据骨 质疏松症的发病机制分为三类：第 一类为促骨矿化剂 ，包 括钙剂和维生素 D；第二类为骨吸收抑制剂，涵盖双膦酸 盐、依普黄酮 、雌激素或选择性雌激素受体调节剂、降钙 素；第三类为骨形成促进剂，如氟化物、甲状旁腺激素。近 年来，伴随在分子水平上对多肽生长因子与骨代谢关系的 研究深入，已显示出多肽 子在治疗骨质疏松上的价值， 如类胰岛素生长因子、转化生长 因子、骨形态发生蛋白、成 纤维生长因子等。 4．1 雌激素 (Es~ogens) 雌激素是治疗骨质疏松症的一线药，包括雌二醇、尼尔 雌醇、雌三醇等。其疗效确切，尤其适用于妇女绝经后骨质 疏松。补充适量的人工合成的雌激素，可延缓绝经期后骨丢 失，缓解骨关节疼痛，改善更年期症状 ，是保护更年期妇女 健康的重要措施。 4．2 依普 黄酮 (Ipfiflavone) 依普黄酮作用机制与雌激素类似，能抑制骨吸收，具有 以下药理作用： ①促进成骨细胞的增殖，促进骨胶原形成和矿化，增加 骨 量 ②减少破骨细胞前体细胞的增殖和分化，抑制破骨细 胞活性，降低骨吸收_7J。 ③通过雌激素样作用增加降钙素的分泌，间接产生抗 骨吸收作用。同时可减少 50％绝经期妇女的骨折发生率【8j。 4．3 降钙素 (Calcitonins) 体外骨培养证明，降钙素既能抑制骨的吸收，又能抑制 骨 自溶作用，使骨骼释放钙减少，同时骨骼不断摄取血浆中 的钙，导致血钙降低，对绝经期妇女可预防脊柱的骨丢失。 降钙素还可抑制骨盐的溶解与转移，抑制骨基质分解，提高 骨的更新率，增加尿钙、尿磷排泄【 。 4．4 双膦酸盐 (Biphosphonate) 双膦酸盐分子由两个磷酸根与一个中心碳原子(偕位) 接连，基本的P．C—P结构可取代骨内的 P—O—P结构，成为在 体内不易被酶分解的化合物，不发生生物降解，从而提高骨 组织的抗吸收能力，主要指破骨细胞的再吸收能力。目前临 床应用的药品有羟乙膦酸钠(依替膦酸钠)、氯屈膦酸钠、帕 屈膦酸钠、替鲁膦酸钠、阿伦膦酸钠、利塞膦酸钠、奥帕膦酸 钠、斯孟膦酸钠、唑来膦酸钠、依拜膦酸钠。 双膦酸盐对抗骨吸收的作用机制包括 5个方面： ①直接改变破骨细胞的形态学，从而抑制其功能，首先 阻止破骨细胞的前体细胞黏附于骨组织，进而对破骨细胞 的数量和活性产生直接的影响[10】。 ②与骨基质理化结合，直接干扰骨吸收。降低骨折发生 风 险 “】。 ③直 接抑制 骨细胞 介导的细胞因子如 IL一6、TNF的 产 生 。 ④通过抑制成骨细胞对骨溶解的过程发挥作用，可抑 制成骨细胞产生的细胞因子而阻止破骨细胞的修复，或诱 导破骨细胞 的凋亡Ⅲ1。 ⑤抑制异位钙化，还能抑制异位骨化 ，如剂量充足，某 些双膦酸盐如羟乙膦酸钠也能损伤正常钙化组织(如骨)的 矿化 ”]。 4．5 雌激 素 受体 调 节剂 (Selective estrogen receptor modula— tor，SERM) 雌激素受体拮抗剂可与雌激素受体结合，选择性地作 用于不同组织的雌激素受体，在不同的靶组织分别产生类 雌激素或抗雌激素作用l14]。代表药有他莫昔芬、雷洛昔芬、 屈洛昔芬。其中雷洛昔芬是第一个被批准用于防治绝经后 骨质疏松症的药品。雷洛昔芬多重预后评价临床研究的对 象是绝经后骨质疏松症妇女，为期 3年。受试者分别应用安 慰剂或雷洛昔芬 (一日60或 120mg)。结果显示：虽股骨颈 和椎体骨密度提高 2．1％～2．7％，但腰椎骨折的危险性降低 30％~50％。与雌激素替代治疗(HRT)相 比，雷洛昔芬不增 加子宫内膜的厚度，不引起阴道出血，可显著降低浸润性乳 腺癌的危险性 (72％)D5I。 4．6 氟 化物 (Fluoride) 氟化物为骨形成刺激剂，作用强大，氟离子可取代骨盐 羟磷灰石中的羟基，形成氟磷灰石 ，增加结晶性，降低骨盐 溶解度 。氟化物可直接作用于成骨细胞，使松骨骨量增加， 尤其是脊柱的骨量，但对皮质骨无影响。因此，氟化物对不 同部位的骨折也有不同的影响，小剂量对骨量有益，降低骨 折的发生率，大剂量可使骨形成异常，反而增加骨脆性，尤 其是增加皮质骨骨折。代表药有氟化钠、一氟磷酸二钠、一 氟磷酸谷氨基酰胺等。 4．7 钙剂 (Calcium preparation) 钙是体内最活跃的元素之一，在组成人体结构的诸元 素中排序仅次于氧、碳、氢、氮元素，约占体重的 2％。足量 钙的摄入对骨生长发育起着重要的作用，钙制剂对维持老 龄化有关的皮质骨骨量，使其丢失相对的减少有一定作用， 作用不及双膦酸盐、雌激素，但优于不补充钙剂者。 Feb．2009，Vo1．6 No．2 4盘 维 生素 D及其衍 生物 (Vitamine D and its Derivative) 维生素 D与 PTH和降钙素一起，共同调节体内钙和磷 的平衡[16】；此外，尚具抗佝偻病的作用。维生素 D仅通过其 代谢物发挥作用，最终产物骨化三醇是活性最强亦是。肾脏 分泌最少的一个激素。 维生素 D由小肠吸收，维生素 D 和 D，的代谢和活化， 首先通过肝脏 ，其次为‘肾脏。维生素 D：和维生素 【)3进入体 内先在肝脏经肝细胞线粒体中的25．羟化酶系统催化，转 化为骨化二醇 (25．(0H)一D )，再进入。肾脏经近侧小管上皮 细胞线粒体中的25．(0H)一D 一羟化酶催化，转化为骨化三醇 (1，25一(OH)2．D )，骨化三醇作用于靶细胞的维生素 D受 体，与肠黏膜细胞浆内的特殊受体结合后 ，进至核内，作用 于 RNA，刺激转运蛋白生成，而形成钙结合蛋白，促进钙离 子进入细胞与钠离子交换，从而促使增加钙的吸收。 骨化三醇也是青春期骨加速生长的一个重要刺激因 素，是骨峰值形成的关键。国外报道，对健康绝经期妇女每 日补充维生素 D4001U，为期 1年后，用双能x线骨密度仪 检测，补充组的骨密度比对照组有明显的改善 ]。 4．9 其 他 治 疗 骨 质 疏 松 药 (Others osteoprosis treatment drugs) ①生长激素(Growth hormones，GH)和胰岛素样生长因 子 (Insulin—like growth factor，IGF) 及骨 生 长 因子 (Bone growth factor)：在动物试验中，GH可促进骨细胞样细胞增 殖和分化，同时促进破骨细胞样细胞更新。应用 GH可促进 骨形成，增加骨量和机械强度。 ②羟甲戊二酰辅酶 A还原酶抑制剂 (HMG．CoA reduc— tase inhibitor)：最新研究结果显示，他汀类药可促进新骨的 形成，稳定骨骼质量，通过对骨的重建，使丢失的骨质再生， 具有抗骨质疏松的潜在价值，有效地治疗骨质疏松，尤其对 绝经期妇女和老年人。此结论 己被正在服用他汀类药以降 低血脂的老年妇女所证实，使髋关节的骨密度增加和骨折 的危险性降低。 ③维生素 K(Vitamin K)：维生素 K是激活维生素 K依 赖蛋白质——骨钙素 (骨内最丰富的非胶原蛋白，血清浓度 增加是病态骨更新增加的标志)的重要物质，骨钙素不仪参 与凝血，尚影响骨代谢。研究显示维生素 K 与维生素 D联 合应用可减少骨丢失，对骨质疏松的防治有效。 ④瘦素(Leptin)：瘦素可维持成骨细胞和破骨细胞的平 衡作用，在体内参与多种代谢的调节，参与骨代谢，作用于 人骨髓问质细胞 ，使其 向成骨细胞分化；另外，瘦素作用于 交感神经，形成具有 PTH样成骨细胞活性 ，甚至起到介导 PTH的作用。(待续)圈 51 ■EE国■一