NOX在糖尿病肾病氧化应激损伤过程中的作用

15 ●专题笔谈 ●《中国医学前沿杂志（电子版）》2012年第4卷第9期 NOX在糖尿病肾病氧化应激损伤过程中的 作用 朱斌1,2，李平1，张浩军1，赵婷婷1（1．中日友好医院　临床医学研究所药物药理室，北京　100029；2． 中国医学科学院北京协和医学院　药理系，北京　100021） 基金项目：国家自然科学基金项目（No.81173422），国家国际科技合作专项（No.2011DFA31860） 通讯作者：李平　Email：lp8675@yahoo.com.cn 氧化应激是指机体活性氧（reactive oxygen species，ROS）产生过多或机体抗氧化能力降低， 从而导致潜在病理损伤的过程，早在1956年人们 已经认识到ROS可以对老化细胞产生毒性作用[1]。 ROS主要包括氧自由基和非自由基的含氧产物， 如超氧阴离子（O2 -）、羟自由基（•OH）和过氧 化氢（H2O2）等。生理状态下机体ROS的产生与 抗氧化系统保持动态的平衡，适量的ROS可以杀 灭细菌及清除白细胞，在宿主的主动防御中起到 了积极的作用。当高血糖、缺血再灌注，炎症等 情况下，ROS的产生增多，或当机体的抗氧化系 统受损，ROS的产生和机体的抗氧化能力之间的 平衡被打破时，产生氧化应激，造成组织与多器 官的损伤。 尼 克 酰 胺 腺 嘌 呤 二 核 苷 酸 磷 酸 氧 化 酶 （nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase，NADPH oxidase，NOX）是人类发现 的第一个主要产生ROS的酶，也被称为ROS产 生的“心脏” [2]。体内多种因素如糖代谢紊乱、 内皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide syn thase，eNOS）解偶联，糖基化终末产物 （advancedglycation end products，AGEs）、血管 紧张素Ⅱ（angiotensin Ⅱ，Ang Ⅱ）等均可以引 起NOX的达升高，从而造成细胞和组织的氧化 应激损伤。肾脏是对氧化损伤敏感的器官之一， ROS在糖尿病肾病的发展过程中起到重要的作 用。研究发现过量的ROS可以造成肾小球足细胞 的永久性损伤，引起蛋白尿的产生；还会影响到 肾脏的血流动力学改变，引起肾小球毛细血管通 透性的改变；同时还会刺激细胞外基质的过度增 殖，造成肾小球肥大[3]。因此本文拟对NOX在糖尿 病肾病发病过程中的作用进行探讨。 1　NOX过表达引起体内O2 -水平升高 NOX是细胞内一组具有氧化活性的蛋白， 其主要生物学功能是产生ROS，它参与信号转 导、天然免疫和激素合成等许多生物学功能[4,5]。 研究发现NOX是由多种亚单位组成的具有6个α 螺旋跨膜结构域的酶复合体，在其第3和第5次跨 膜结构域分别存在两个可以与亚铁血红素紧密结 合的保守组氨酸，同时该部位也是氧原子的结合 位点；而在细胞基质中存在黄素腺嘌呤二核苷酸 （flavin adenine dinucleotide，FAD）和还原型辅酶 Ⅱ（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate， NADPH）的结合位点[6]。研究发现NOX主要由存 在于细胞膜的p22phox，gp91phox以及存在于胞 浆中的4个亚基p47phox、p67phox、p40phox和小 GTPase（Rac1、Rac2）所构成。当细胞受到外来 刺激时，细胞中的p47phox、p67phox、p40phox 16 ●专题笔谈 ● 《中国医学前沿杂志（电子版）》2012年第4卷第9期 和Rac1亚基就会向细胞膜转位，与p22phox和 gp91phox结合从而导致了ROS的产生[7]。目前发 现动物体内主要存在着两类结构相似但功能不同 的NOX，其一存在于中性粒细胞中，与宿主非 特异性防御关系密切。生理状态下，该酶存在于 静息状态的细胞中，一旦受到外界刺激，可以迅 速激活，并导致肉芽肿的形成；另一类即是存在 于非吞噬细胞中的NOX（non-phagocytic NADPH oxidases），并且近年来随着研究的深入，非吞噬 细胞中的NOX越来越引起人们的重视[8]。在生理状 态下，非吞噬细胞中的NOX可以在细胞内持续不 断地产生少量的O2 -，可以作为体内氧化还原反应 的第二信使，与细胞增殖、凋亡、迁移等关系密 切。一旦刺激超过细胞阈值，NOX就会催化O2生 成O2 -，在经过多种途径衍生成H2O2、OH -及其他 超氧分子，造成组织的过氧化损伤。 研究发现gp91phox是NOX最主要的亚基之 一，并且是NOX活性亚基。gp91phox氨基端的 300个氨基酸残基可形成6个跨膜的α螺旋，而羧 基端的胞浆部分则构成FAD和NADPH的结合位 点 [9]。动物体内gp91phox存在7种同源结构，根 据这7种不同的结构可以将NOX分别命名为： NOX1（MOX1）、NOX2（gp9lphox）、NOX3、 NOX4（Renox）、NOX5、Duox1和Duox2[10]。虽 然都属于NOX家族，在ROS的产生过程中发挥了 重要的作用，但这7个同源异构体也存在不同之 处：NOX1～5是分子量为65 KD的核心蛋白，而 Duox1，Duox2的分子量则为175～180 KD；同时 NOX1～4缺乏细胞外功能区域，而NOX5则具有 EF-hand和Ca离子结合位点。DUOX1，DUOX2具 过氧化物酶的结合位点，其结构与gp91phox相似[11]。 除此之外这7种同源结构在体内的分布也具有组 织特异性。现已证实NOX1主要在平滑肌中高表 达，NOX2则主要分布在内皮细胞和吞噬细胞中。 NOX1/NOX2则主要调节血液、炎症和细胞生长； NOX3在胚胎肾和人耳中高表达，与人体的平衡觉 和听觉关系密切；NOX4主要在人体肾皮质表达， 与细胞的分化联系紧密。NOX5则主要分布在免 疫淋巴组织与内皮细胞[12]。而Duox1和Duox2则主 要与甲状腺的合成关系密切[13]。在这7种NOX中， NOX4由于广泛分布在肾脏血管、系膜细胞、肾小 管、足细胞中，因此被认为与肾脏病的发展关系 密切。在糖尿病肾病患者体内NOX4被持续激活， 产生大量H2O2 [14]。 在糖尿病肾病的发病过程中，NOX的过度 表达是造成肾脏系膜细胞基质聚集、肾脏纤维 化、足细胞损伤的主要原因之一。Eid AA等[15]证 实高糖促进NOX1和NOX4的表达升高，引起足 细胞的氧化应激损伤，从而导致蛋白尿的产生。 Liu GC等[16]发现敲除p47（phox-/-）后，小鼠糖耐 量明显提高，并且肾脏氧化应激损伤，系膜细胞 增生及肾小球肥大等病理改变明显减轻。Satoshi Kinugasa等[17]证明体内ROS过量表达可以导致肌 动蛋白降解从而会引起足细胞的损伤，增大裂隙 膜，导致蛋白的漏出，而通过抑制NADPH亚基 p47phox和p67phox，则可以有效减少蛋白尿和延 缓糖尿病肾病进展。Hwang I等[18]研究证实血浆游 离脂肪酸可以促进体内ROS的表达，而过氧化氢 酶和乙酰半胱氨酸则可以有效降低ROS的表达， 并对肾脏起到一定的保护作用。Persson P等[19]证 实，抑制肾脏NOX表达，可以有效提高肾小球滤 过率，降低肾皮质和髓质的耗氧量，同时还可以 促进肾小管对Na+的排出，有效保护肾功能。 2　eNOS解偶联促进肾脏病的发展 体内所有的一氧化氮合酶（n i t r i c o x i d e synthases，NOS）具有相同的结构，均是由可以结 合NADPH，黄素单核苷酸（flavin mononucleotide， FMN）和FAD的C端还原酶结构域和作为加氧酶 结构域的N端组成的。研究发现单体NOS不存在 生物活性，只有当两个NOS单体形成二聚体时， NOS才会被活化 [20]。作为体内NO合成过程中重 要的催化物质，NOS广泛存在于各种类型的细胞 中。目前已确定3种亚型，分别为神经元型NOS （neuronal nitric oxide synthase，nNOS），诱导型 NOS（inducible nitric oxide synthase，iNOS）和内 皮型NOS（eNOS），其编码基因分别定位于12、 17和7号染色体上 [21]。三种NOS亚型在人体的分 布各不相同，eNOS主要分布在血管内皮细胞中， 17 ●专题笔谈 ●《中国医学前沿杂志（电子版）》2012年第4卷第9期 nNOS则广泛分布在致密斑中，iNOS只少量分布 在肾脏远曲小管中 [22]。在生理状况下，nNOS和 eNOS产生少量的NO，分别起神经递质和扩张血 管的作用。病理状态下，如高血糖与炎性因子的 刺激下，可以导致eNOS的解偶联与iNOS的大量产 生，从而产生过量的NO•，通过和由NOX所产生 的O2 -结合，从而形成具有高度活性和毒性的过氧 亚硝酸盐和氧亚硝酸，这些过氧化物可以和蛋白 结合形成硝基酪氨酸，从而对组织和细胞造成损 害[23]。 糖尿病肾病的发病过程中，eNOS的解偶联与 糖尿病肾病的氧化应激损伤关系密切[24]。Huifang Cheng等[25]通过体内和体外研究发现糖尿病肾病发 病过程中，eNOS表达量减少会直接导致系膜细胞 增生与基底膜增厚，而通过外源性给入eNOS的前 体物质，可以有效缓解ROS所致的肾损害。四氢 生物蝶呤（tetrahydrobiopterin，BH4）对于eNOS 生物功能的发挥起着至关重要的作用。BH4可以 提供电子给加氧酶的铁氧复合物从而使eNOS保持 稳定，在这一反应中转变为质子化的BH4可以迅 速被从黄素类一氧化氮合酶转移来的电子还原， 当BH4生成不足时，黄素类一氧化氮合酶电子传 递链与L-精氨酸氧化脱偶联，从而导致了NOS生 成O2 -，而不是生理状态下的NO，同时BH4也被氧 化成BH2。近年来的研究发现BH2与BH4对eNOS 具有相同的亲和性，糖尿病肾病患者BH2表达升 高，这也是导致BH4与eNOS解偶联的原因之一[26]。 Minoru Satohd等[27]发现BH4含量减少，可以引起肾 小球内eNOS解偶联与NOX表达升高，从而造成肾 小球的氧化应激损伤。 3　AGEs刺激NOX的表达 晚期AGEs是非酶糖化反应的终末期产物， 生理状态下人体内存在少量的AGEs，可以通过肾 脏清除体外，高血糖则能明显加速体内AGEs的形 成。肾脏的血管、肾小球基底膜、系膜等结构含 有大量胶原蛋白，易形成AGEs，使得肾脏更易受 到AGEs的损害[28]。体内AGE过量可以促进血管内 O2 -的表达，从而造成血管内皮细胞的氧化应激损 伤。肾脏组织内的AGE及其受体RAGE过表达，可 以激活PKCα，从而能导致P47phox的磷酸化，引 起NOX表达上调，最终导致过量ROS的产生[29]。 糖尿病患者，肾脏组织内过量葡萄糖可以自身氧 化，在代谢应激和蛋白非酶促糖基化形成AGEs的 过程中即可释放大量的ROS，而AGEs又可通过与 细胞表面的特异性受体结合使细胞内产生大量的 ROS，加重糖尿病肾病的进展[30]。Christos Tikellis 等[31]研究发现，AGE及其受体可以诱导体内NOX 的活化从而导致组织氧化应激损伤。Xue Gao等[32] 研究发现AGE/RAGE可以提高NOX亚基NOX-2， p22phox和p40phox的表达，从而引起了血管内皮 细胞的氧化应激损伤。 4　Ang Ⅱ促进NOX表达 肾素血管紧张素醛固酮系统（renin-angiotensin- aldosterone system，RAAS）是由一系列多肽蛋白 和酶组成，主要包括血管紧张素原、肾素、血管 紧张素转化酶（ACE）、血管紧张素Ⅰ、血管紧 张素Ⅱ及其受体等[33]。RAAS过度激活可以导致 血管结构和功能损伤。其中由球旁器所分泌的肾 素经过ACE剪切后形成的Ang Ⅱ在高血糖所导致 的血管氧化应激损伤中发挥着重要的作用。Ang Ⅱ也可以直接刺激NOX多个亚基的激活，导致细 胞内ROS和H2O2的产生，并引起线粒体内ROS的 积聚[34]。而采用血管紧张素受体拮抗剂（ARB） 或者血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）类药物可 以有效降低体内的氧化应激水平，并且抑制肾脏 NOX的表达[35]。 早在1957年人们就提出抑制肾素的分泌可以 缓解RAAS系统的过度激活对肾脏的损害[36]。研究 发现Ang Ⅱ可以通过G蛋白偶联受体激活NOX1， 从而引起内皮细胞功能紊乱[37]。Puvi N. Seshiah 等[38]发现Ang Ⅱ可以上调NOX的表达，从而造成 血管内皮细胞O2 -，H2O2含量增高，引起血管内皮 细胞氧化应激损伤。肾脏足细胞是Ang Ⅱ的靶细 胞，通过增加足细胞内Ca+含量与促进氧化应激可 以导致足细胞的不可逆的损伤，从而造成了大量 蛋白的漏出[39]。Kinoshita Y等[40]发现通过ARB阻 断血管紧张素受体Ⅱ，可以减少肾小管NOX的表 达，有效缓解肾小管的氧化损伤。Gandhi S等[36] 18 ●专题笔谈 ● 《中国医学前沿杂志（电子版）》2012年第4卷第9期 发现采用阿利克仑和奥美沙坦联合可以显著抑制 大鼠RAAS的过度激活，降低大鼠NOX的过度表 达，对肾脏具有明显的保护作用。近年来研究发 现血管紧张素还可以下调内皮细胞二氢叶酸还原 酶（DHFR）的表达，引起BH4生成减少，直接导 致了eNOS的解偶联，加重肾脏损伤[41]。 5　结语 高血糖引起的氧化应激在糖尿病肾病的发 生、发展过程中起到重要的作用。在高糖环境 下，机体一方面清除氧自由基的酶活性降低，另 一方面体内的氧化应激作用增强，造成了体内大 量活性氧自由基的积聚，导致活性氧连锁反应， 从而促进糖尿病肾病及其他并发症的发生和发展[42]。 NOX作为体内产生O2 -的主要来源，对于糖尿病肾 病的干预治疗起到关键作用。目前对于糖尿病肾 病氧化应激损伤尚无效果理想的干预，且由 于线粒体蛋白糖基化，引起细胞对高血糖的记忆 效应，因此在糖尿病肾病的治疗过程中，应该更 加强调在糖尿病初期进行严格的血糖控制和有效 的生活方式干预，抑制过氧化物的产生，减轻肾 脏的氧化应激损伤。 参考文献 [1] Bedard K, Krause KH. The NOX family of ROS-generating NADPH oxidases: physiology and pathophysiology[J]. Physiol Rev, 2007, 87(1):245-313. 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