腹型肥胖和糖尿病肾病

24 ●专家论坛 ● 《中国医学前沿杂志（电子版）》2012年第4卷第9期 腹型肥胖和糖尿病肾病 翟莎1，周园媛2，王战建2（1．北京市门头沟区医院　内分泌科，北京　102300；2．河北医科大学第三医 院　内分泌科，石家庄　050051） 基金项目：河北省医学科学研究重点科技（项目编号20090440） 通讯作者：王战建　Email：hbsywzj@126.com 【摘要】 肥胖尤其是腹型肥胖具有明显的多种代谢异常，是发生糖尿病、高血压、高血脂等疾病的 危险因素。腹型肥胖主要指脂肪组织在腹腔内和腹腔脏器内外的蓄积，诱导脂质代谢和葡萄糖代谢紊 乱，可分泌多种脂肪细胞因子，激活炎性反应，导致胰岛素抵抗，参与糖尿病肾病的发生发展。 【关键词】 腹型肥胖；脂肪细胞因子；糖尿病肾病 随着人们生活水平的提高，高热量、高脂 肪食物的过量摄入，肥胖人群正在以惊人的速度 增长，中国人典型肥胖体征是腹型肥胖，即中心 性肥胖。曾有研究报告显示，中国目前肥胖人 口达3.25亿，增幅超过美国、英国和澳大利亚。 这个数字在未来20年还可能增加1倍。早在2005 年4月，国际糖尿病联盟（International Diabetes Federation，IDF）共识定义认为中心性肥胖是代 谢综合征（metabolic syndrome，MS）的核心，由 以往强调代谢异常和胰岛素抵抗为中心向以中心 性肥胖为核心地位的观念转变。 糖尿病肾病是糖尿病最常见、最严重的慢 性微血管并发症之一，主要病理特征为肾小球硬 化、基底膜增厚、细胞外基质沉积等。其患病人 数在逐年上升，已成为全球导致终末期肾病的主 要原因之一。20%～40%的终末期肾病患者是由糖 尿病肾病引起的，10%～20%糖尿病患者将死于肾 衰竭。目前就腹型肥胖和糖尿病肾病之间关联的 研究较少，本文就腹型肥胖评价以及导致糖 尿病肾病的发病机制作一综述。 1　腹型肥胖评价标准 目前尚无国际统一的腹型肥胖的诊断标准。 常用的判断腹型肥胖（内脏型肥胖）方法有两 种：精确测量法和简易测量法。精确测量法包 括计算机断层扫描、磁共振、双能X线吸收测 量法（DXA）等方法，此方法虽精确，但花费 较大，难以用于大样本人群筛查。简易测量法 有体重指数（body mass index，BMI）、腰围 （waist circumference，WC）、腰臀比（waist to hip ratio，WHR）、腰围身高比值（waist to height ratio，WHtR），其中前3项作为评价肥胖的简易 指标已得到广泛应用。BMI对腹型肥胖诊断效力 有所欠缺，计算也较复杂。贾伟平等 [1]应用磁共 振对受试者进行腹内脂肪测定，以受试者工作曲 线评价简易体脂参数对腹内型肥胖的参考价值， 结果提示简易体脂参数估测腹内脂肪积聚的最佳 切割点为BMI：26 kg/m2，WC：90 cm，WHR： 0.93，BMI、WC、WHR都可估测腹内型肥胖，但 以WC的准确率稍高。WC虽然能较好地间接反映 腹部脂肪堆积情况，但男女人群中WC的分布特征 存在较明显的差异，在界定WC切点时，需对男女 人群分别界定。同时，不同身高体型人群WC的正 常范围也存在差异，因此单纯用WC来衡量或反映 不同身高人群的腹部肥胖情况，可能存在一定的 25 ●专家论坛 ●《中国医学前沿杂志（电子版）》2012年第4卷第9期 偏差。Dhaliwal SS等研究明WHR较之WC测量 偏差和种族变异性均较小，是检测腹型肥胖更好 的指标[2]。WHtR计算简单，无性别差异，与WC 高度相关，保留了WC的基本特性，受身高影响 小，WHtR≥0.5可有效预测糖尿病、高血压的患 病风险，可作为有效的腹型肥胖参考指标之一[3]。 Browning LM等[4]指出WHtR与WC相比，在预测糖 尿病和心血管疾病上可能是一个更为有用的全球 临床筛查工具。 2　腹型肥胖通过分泌脂肪细胞因子影响肾功能 腹型肥胖主要指脂肪组织在腹腔内和腹腔 脏器内外的蓄积，腹内脂肪主要在大网膜、肠系 膜和腹膜后堆积。国内外很多研究表明，腹腔内 脂肪组织并不是单纯的脂肪组织，而是一些具有 活跃内分泌功能的特殊脂肪组织。腹部脂肪组织 可以通过分泌一系列脂肪细胞因子，如瘦素、 抵抗素、脂联素、过氧化物酶增生物激活受体 （PPAR）-s、视黄醛结合蛋白、肿瘤坏死因子 （TNF）-α、白细胞介素（IL）-6、IL-8、IL-10、 IL-18、胰岛素样生长因子（IGF）-1、adipsin、组 织因子、补体C3、色素上皮源性因子、转化生长 因子（TGF）-β、血管内皮生长因子（VEGF）、 纤溶酶原激活物抑制物-1和血管紧张素等，其在维 持体内能量平衡、调节神经内分泌系统、生殖系 统、自主神经系统及免疫系统功能方面有重要的 作用[5]。这些细胞因子可以单独或相互作用影响肥 胖和相关性肾损伤的发生。肥胖患者体内各种炎 性因子均有不同程度地增加，普遍认为，炎性反 应在细胞外基质增多、肾纤维化的不可逆过程中 起重要作用。炎性反应可能并不直接导致肾间质 纤维化，而是加速了这一进程。Antuna-puente B等[6]指 出由脂肪细胞或浸润巨噬细胞分泌的脂肪细胞因 子可致机体轻度炎性状态，表明脂肪细胞因子在 胰岛素抵抗、2型糖尿病及肥胖相关的心血管疾病 的发生发展中起关键作用。 3　糖尿病肾病发病机制 腹型肥胖可以诱导糖代谢异常、脂质代谢紊 乱、血压升高，后三者既是MS的启动因素，也是 促进因素。从而加速了糖尿病并发症的进展，尤 其是糖尿病肾病。 3.1　糖代谢异常　在糖尿病肾病发病机制的研究 中，高血糖对肾脏的影响一直是一个重要的研究 领域。其具体作用方式仍不十分清楚，可能通过 以下几条代谢途径介导。 3.1.1　多元醇代谢通路的激活　在糖尿病高糖 条件下，细胞内高葡萄糖可以激活醛糖还原酶 （AR），导致葡萄糖大量转换为山梨醇，而山 梨醇不能自由透过细胞膜，大量在细胞内蓄积造 成高渗状态。大量细胞外液渗入，使细胞水肿， 最后导致细胞结构破坏。山梨醇蓄积形成渗透梯 度以及D-葡萄糖竞争性地与肌醇载体结合，使细 胞内肌醇池耗竭。由于肌醇直接参与磷酯酰肌醇 的合成，从而使细胞膜Na+-K+-ATP酶活性降低。 这种改变可能直接影响肾小球及肾小管细胞的功 能。 3.1.2　糖基化终末产物（advanced glycation end products，AGEs）　AGEs的生成受血糖的影响， 其生成速率与葡萄糖浓度成正比。肾小球系膜细 胞上有AGEs受体，AGEs与系膜细胞上特异性受 体结合后，能增加系膜细胞对细胞因子的释放和 细胞外基质的产生，进而导致肾小球肥大和肾小 球硬化的发生。AGEs还参与糖尿病肾病肾血管病 变和血流动力学改变的发生，AGEs与血管内皮 细胞上AGEs受体结合后使血管壁通透性增加，减 少内皮细胞表面抗凝酶的表达，增加前凝血因子 的活性，加速糖尿病血管病的形成。AGEs还能通 过灭活一氧化氮，影响肾脏血流动力学。此外， AGEs还能与一些胶原蛋白发生交联，使蛋白质在 组织中的沉积增加，细胞外基质成分经非酶糖化 后具有抗基质降解酶的能力，在体内降解减慢。 表现为糖尿病肾病患者肾小球和肾小管基底膜的 增厚、系膜基质堆积、选择性通透能力的丧失和 蛋白尿的发生。减少AGEs及氧化应激可以延缓糖 尿病肾病进展[7-10]。Forbes JM等[11]指出高血糖及还 原氧化失衡均可导致AGEs生成，两者存在协同作 用，随着肾功能减低，肾小球滤过率下降，AGEs 排泄随之减少，进一步加剧肾脏损害，因此，通 过减少AGEs的循环或阻断其在肾下游的表达，给 26 ●专家论坛 ● 《中国医学前沿杂志（电子版）》2012年第4卷第9期 治疗糖尿病肾病带来希望。 3.1.3　蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）　 PKC的激活是糖尿病血管病变的共同通路。PKC 可通过多种途径激活，如在高血糖状态下，葡 萄糖引起二酰甘油（diacylglycerol，DAG）合 成增加，导致细胞内DAG含量升高，进而激活 PKC[12]；氧化应激的增加也可激活PKC。PKC能 抑制内皮型一氧化氮合成酶（eNOS）的活性，使 一氧化氮生成降低，进而抑制由一氧化氮介导的 环磷酸鸟苷（cGMP）的合成，引起血管收缩功能 的改变。PKC还可刺激血小板的生成，增加糖尿 病患者的高血凝状态。PKC上调TGF-β增加纤维 连接蛋白和Ⅳ型胶原的表达，导致细胞外基质扩 张。目前，已有研究表明TGF-β是肾脏局部细胞基 质沉积的关键细胞因子[13]。 特异性的PKC阻断剂 LY333531可以减少蛋白尿的发生，使肾小球硬化 症、肾小管间质纤维化过程延缓，肾血流量和肾 小球滤过率得以改善[14,15]。 3.1.4　葡萄糖转运蛋白-1（glucose transporter type 1， GLUT1）　GLUT1是肾小球系膜细胞上的主要 葡萄糖转运体。GLUT1是一个对葡萄糖具有高亲 和性的转运体，系膜细胞内葡萄糖摄入的多寡是 由GLUT1介导的，在血糖水平控制后已经启动的 GLUT1功能亢进状态如持续存在是否也能导致细 胞内葡萄糖的堆积及相应的病理改变是阐明糖尿 病肾病发病机制中的一个重要环节。Wang Y等[16] 用转基因观察在非糖尿病肾小球组织中GLUT1的 作用和细胞内血糖水平，结果显示26周后，大鼠 肾脏出现轻度肾小球硬化症，肾小球GLUT1、葡 萄糖摄取、毛细血管直径、平均肾小球体积均增 加，并伴随Ⅳ型胶原和纤维连接蛋白的增加，出 现足细胞缺失、基底膜增厚，出现蛋白尿，并激 活PKC，伴随TGF-β、VEGFR1、VEGFR2、VEGF 的增加，此外转录因子NF-κB也参与此过程，表 明GLUT1在糖尿病肾小球硬化症的发生过程中起 关键作用。因此，糖尿病患者不同个体间系膜细 胞GLUT1功能表达及调控上的差异有可能是部分 患者易患肾脏损害的因素之一。而寻找有效干预 GLUT1功能的药物有可能为糖尿病肾病的防治开 辟新的途径。 3.2　脂质代谢异常　脂代谢异常与糖尿病肾病进 展密切相关，两者相互影响，形成恶性循环。糖 尿病腹型肥胖患者极易合并血脂紊乱，游离脂肪 酸（FFA）大量释放超过皮下组织的吸收储存能 力，甘油三酯在肝脏、骨骼肌和胰腺等非脂肪组 织中的过多沉积导致脂毒性，抑制胰岛素对肝脏 和骨骼肌的作用，引起胰岛素抵抗，同时β细胞功 能受损。脂质沉积在肾小球基底膜，发生过氧化 反应，诱导炎性细胞浸润、泡沫细胞形成，并通 过信号转导和DNA合成等一系列病理生理变化， 刺激基底膜细胞增殖和细胞外间质生成，促进肾 小球硬化和间质纤维化，参与糖尿病肾病的起病 与进展。Yokoyama M等[17]用链脲佐菌素制备糖尿 病大鼠模型的实验显示多不饱和脂肪酸饮食可以 通过减少脂质在肾脏的沉积从而延缓糖尿病肾病的 发展。此外，高脂血症降低纤溶活性，导致血液 黏稠度增加，细胞聚集性增强，微血栓形成，肾 脏缺血缺氧，微血管受损，通透性增强，血浆蛋 白渗漏增加。Solini A等[18]发现，甘油三酯代谢的 关键酶2LPL基因Hind11多态性与2型糖尿病伴微量 白蛋白尿表型明显相关。 3.3　血压异常　肥胖患者多合并高胰岛素血症， 后者可通过如下机制参与血压升高的过程：①血 管活性物质失衡[19]：高胰岛素血症能刺激主动脉 内皮细胞合成与分泌内皮素，内皮素是目前已知 的最强的血管收缩剂，能引起外周血管阻力增 加，促进肾小管对水钠的重吸收；同时，高胰岛 素血症使内皮细胞合成与分泌一氧化氮减少，导 致血管舒张功能丧失，引起血管收缩痉挛导致血 压升高。②肾脏水钠潴留：高胰岛素血症可使去 甲肾上腺素和血管紧张素Ⅱ对血管的作用活性增 加。③高胰岛素血症可使交感神经兴奋性增加， 且随儿茶酚胺分泌的增加而增加，促进氨基酸的 吸收和胆固醇进入血管平滑肌，直接或间接促进 血管平滑肌肥厚，导致管腔狭窄，从而致血压升 高[20]。 4　腹型肥胖预防及治疗 目前国际上公认的疗效较好的减肥药是食欲 27 ●专家论坛 ●《中国医学前沿杂志（电子版）》2012年第4卷第9期 抑制剂（西布曲明）和肠道脂肪酶抑制剂（奥利 司他）。对肥胖程度非常严重的患者在风险评估 后也可采用手术，如胃肠短路术、胃囊束带术等 减轻体重，但手术为有创性操作，存在一定风险 及手术后不良反应。最近有研究表明，相同BMI 的肥胖者，腹内脂肪堆积越多者，通过有氧运动 减脂效果越好[21]。 综上所述，高血糖、高血压及脂代谢紊乱 可以相互作用促进糖尿病肾病的发生和发展，并 且随着病程延长，糖尿病肾病呈上升趋势。所以 对于腹型肥胖的糖尿病患者而言，更应积极调整 生活方式，加强有氧运动，全面控制好血压、血 糖、血脂，将代谢状况控制在满意水平，将糖尿 病肾病的发生率控制在最低水平。 参考文献 [1] 贾伟平，陆俊茜，项坤三，等．简易体脂参数估测腹内 型肥胖的可靠性评价[J]．中华流行病学杂志，2002，23 （1）：20-23． [2] Dhaliwal SS, Welborn TA. 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