肺癌病人如何正确选择靶向治疗药物

肺癌病人如何正确选择靶向治疗药物 对于许多病人来说，肺癌的靶向治疗并不陌生，但对大多数中国的老百姓来说，这是一个新的话题，许多人了解化疗与放疗对肿瘤的治疗作用，但对靶向治疗来说不是十分了解，经常会出现有病乱投医,乱吃药的现象。下面就国内的肺癌靶向治疗主要应用的三类药物：酪氨酸激酶抑制剂、血管生成抑制剂和多靶点药物做一简单的介绍,目的是使我们的病人对靶向治疗的药物有一个正确的认识,正确的配合医生选择正确的治疗，使病人生活质量与生存期最大获益。 癌细胞来源于正常细胞 德国病理学家维尔啸说过：“癌是细胞所发生的疾病”。癌细胞是由人体正常细胞转化来的，在致癌因素的作用下，引起基因的突变这个变化过程叫做“癌变”。这个过程十分复杂而漫长，通常需要十年甚至数十年的时间。 基因突变是癌症的元凶 要破译癌症之谜，首先要破译基因之谜。基因是英文gene的音译。原意是“开始”、“生育”的意思。基因具有能储存和传递遗传信息将遗传密码复制给下一代的功能。每人都有患癌的可能性，因为每个人身上都有原癌基因。正常情况下不会发挥作用，但，一旦这种原癌基因被化学毒物或其它原因激活：如精神创伤与情绪抑郁，都会变成癌基因使人致癌。癌症既是现代不良生活习惯诱发基因突变而导致的生活方式病也是与遗传相关的疾病。基因突变是癌症的元凶，基因突变成为我们体内正常工作的信号传导通路的异常的直接原因，使体内的正常的细胞增殖、分化、代谢和防御的信号传导系统发生了“政变”，导致肿瘤的恶性复制，迅速在人体内占有一席之地。 肿瘤与信号传导通路的异常 细胞内存在着由许多个信号转导通路组成信息网络，各种信号转导通路是相互联系的，形成一张遍布整个细胞的信号转导通路网络。每个信号转导通路相互联系和作用，从而协调的对各种刺激作出迅速而准确的响应，才能因应环境的变化而变化。不同的基因突变决定了不同肿瘤不同个体信号传导异常的不同，决定其特殊的生物学行为，既是疾病的原因，也在肿瘤细胞出现增殖、浸润、粘附、侵袭、新的肿瘤血管生成，继而出现转移等发生发展的过程中发挥着作用，同时决定着肿瘤的发展速度及对药物的敏感性。 肿瘤治疗的靶点 在肿瘤发生过程中常有多个控制细胞生长和分化的信号通路的基因突变，使细胞无限制的生长,如:我们熟悉的皮生长因子受体（EGFR）在相当一部分的人类肿瘤细胞存在高表达，且其所介导的信号转导与肿瘤的发生发展及预后密切相关。肿瘤生长的另一个重要环节是新生血管的生成。肿瘤会刺激血管内皮在肿瘤组织中增殖，为其生长提供所必需的营养。选择关键突变基因或新生血管生成过程中重要步骤作为靶点来治疗肿瘤，这就是现在的肿瘤治疗新方法-——靶向治疗。 如何选择酪氨酸激酶抑制剂类药物——吉非替尼和厄洛替尼 在非小细胞肺癌中，很多病人都存在着表皮生长因子受体(EGFR)高表达，并且肿瘤的生长依赖着EGFR信号传导通路。酪氨酸激酶抑制剂：易瑞沙和特罗凯，能抑制表皮生长因子受体EGFR胞内区酪氨酸激酶的磷酸化，阻断EGFR信号通路，从而达到控制肿瘤的目的。此类药物在东方人群中的生存期和有效率要明显优于西方人群，特别喜欢的一句话“这是上帝送给东方人的礼物”。 研究表明，在我国非小细胞肺癌患者中，有特定的人群，包括女性、腺癌、不吸烟的患者，对易瑞沙和特罗凯治疗的有效率高。而且耐受性较好，副反应小，大部分是可以耐受的皮疹和腹泻。使用方便，每天口服一次。但是价格较贵，在我国还是自费药物，没有纳入医保报销范围。但中华慈善总会向国内的肺癌患者提供治疗6月后免费赠药，对有效的病人减轻了巨大的经济负担。 什么情况下选择吉非替尼和厄洛替尼治疗呢？ （1）目前国内肺癌治疗的标准二、三线治疗： 目前认为，在初次化疗失败的晚期非小细胞肺癌患者，可以选择二线化疗方案进行化疗，传统的化疗药有效率与易瑞沙和特罗凯相似。但对PS评分（一般状况较差）尤其和并一些并发疾病的患者，不能耐受化疗的病人就要选择易瑞沙和特罗凯，对病人的生活质量及生存期会更获益。 （2）EGFR抑制剂在一线治疗治疗中的策略:美国NCCN非小细胞肺癌治疗中明示：在一线治疗中对EGFR基因突变或扩增检测阳性的病人易瑞沙和特罗凯可以联合或不联合化疗。还有研究显示一线治疗病人生存获益比二、三线更具有优势，所以目前一些医院的研究者尝试一线的多中心合作，力图寻找使病人的生存最大化的给药方式。 （3）另外的策略——为病人争取更多的治疗时机 临床上我们经常遇到体质较差年纪较大的晚期非小细胞肺癌的患者不能耐受化疗，我们采用副作用小的易瑞沙和特罗凯治疗，为病人争取时间，希望有机会得到下一次治疗的机会。临床经验证明很多病重的肺癌患者经过治疗后症状改善明显，肿瘤得到控制，从死亡线上被拉了回来，生存期得到了延长，又有机会参加二线化疗及三线化疗，有的很晚期肺癌患者生存期能到一年，两年，甚至三年。 对于一、二和三线治疗中PS评分较差的病人，不能耐受化疗或不愿意接的病人亦可以首先接受靶向药物的治疗。 （4）对酪氨酸激酶抑制剂敏感与不敏感人群的预测——基因的检测（EGFR 突变、EGFR 基因的拷贝数、K-RAS突变） 研究人员发现不吸烟与吸烟的肺癌病人可能携带两种遗传突变中的一种。一类是有关表皮生长因子受体（EGFR）基因突变，主要发生在腺癌、不吸烟，而且女性患者携带这种突变的可能性比男性高。这些突变能够增加病人对易瑞沙和特罗凯治疗的高度敏感性。这也说明了为什么亚裔人群对易瑞沙和特罗凯对治疗的有效性高于白种人的主要原因之一是亚裔人种的EGFR突变率高于白种人。10-15％的肺癌中发现了EGFR信号通路中的一种基因KRAS的突变，但是在有EGFR突变的患者中没有发现这种基因的突变，多见于男性、白种人和吸烟的病人。所以对吸烟与不吸烟人群的癌症形成途径可能不同。但所有的情况都不是100%的，曾有一例男性、吸烟的肺鳞腺癌患者，经检测存在EGFR基因突变，经过厄罗替尼治疗有效。另外由于作用机制与剂量的不完全相同，在临床应用过程中发现：厄罗替尼对男性、吸烟的EGFR突变的人群仍具有较高的有效率。 分子生物学检测EGFR基因突变或扩增的患者，对易瑞沙和特罗凯的治疗更有效，能达到70～80%。我院检测EGFR基因突变的突变率为37.3%.有EGFR基因突变的患者接受酪氨酸激酶抑制剂治疗的有效率高50%，高于无突变患者18.9%，但86.4%的病人肿瘤得到控制。 另外的有用的检测指标是K-Ras基因突变，与EGFR突变不存在于同一个体中。如果存在K-Ras突变，则不要应用吉非替尼或厄洛替尼，这样的治疗是无效的，而且有可能降低病人的生存时间。 血管生成抑制剂的选择 当肿瘤生长至1～2mm大小后，其继续长大必须依赖于新生血管的生成，而血管生成是一个多步骤的复杂过程，并由多种血管生成因子和血管生成抑制因子共同调控所决定的。那么VEGF 在肿瘤的血管生成上起着关键的作用。以血管表皮生长因子作为治疗靶点，提供了恶性肿瘤治疗又一个新策略。 1、恩度（rh-Endostatin）----重组人血管内皮抑制素 我国自行开发的重组人血管内皮抑制素（恩度，YH-16）的作用机理是通过抑制形成血管的内皮细胞迁移来达到抑制肿瘤新生血管的生成，阻断了肿瘤细胞的营养供应，从而达到抑制肿瘤增殖或转移的目的。在对IIIb期或IV期的非小细胞肺癌患者上市前的研究显示具有一线治疗与化疗合用与对照组相比具有较高的有效率与生存期，目前成为中国版的NCCN 指南中作为一线化疗的标准治疗方案。但还更多的研究探索正确的给药方式、给药方法及给药时机。 根据以往的治疗参加II \\III 期临床试验与IV临床试验的经验来看，总体副作用小，但对有严重心脏病病史或顽固性高血压的患者要慎用，在治疗期间，应定期进行心电图检查。 2、贝伐单抗（Avastin）这是2004年获FDA批准，世界上首次上市的血管内皮生长因子抑制剂。在肿瘤新生血管发生中，血管内皮生长因子(VEGF)起到了关键的作用。随着科学的发展，科学家们找到了药物，直接作用于肿瘤发生中关键的突变基因或血管内皮生长因子这样的血管生成关键因子，将它们作为“靶点”，进行治疗。药物直接作用于“靶点”，能抑制产生突变的基因，切断整个信号通路，或者抑制肿瘤新生血管，切断其营养供应,”饿死肿瘤”，使肿瘤的生长所需要的营养得不到供应，达到治疗目的。 国外在结直肠肿瘤应用广范，目前E4599研究显示在肺癌一线治疗中与化疗合用是第一个具有生存优势的抗新生血管生成靶向药物。主要的适用人群 ：无咯血、无正在进行中的抗凝治疗具有出血倾向、无中枢神经系统转移的晚期非鳞癌患者。对没有愈合的伤口的病人需等伤口愈合后再做治疗。对有胃溃疡、高血压、肾功能不全的病人应慎用并监测相关的情况。我院参加的Sail临床研究显示13例，主要的高血压 38.5%，蛋白尿15.4%，鼻出血69.2%，咯血30.8%，血栓栓塞7.7%，头晕23.1%，唾液增多7.7%，以I、II度 为主，有些副作用会在以后的治疗中可能会累积更多的经验，目前即将在国内上市。 多靶点药物 范德他尼（Zactima,ZD6474） 临床前和临床研究表明范德他尼（ZD6474）对甲状腺癌和非小细胞肺癌有较好疗效,日本的一项研究显示具有较好的临床效果，有效率高达44%，令人振奋，且不良反应较少.主要适用人群为接受过化疗的二线或三线治疗的晚期非小细胞肺癌患者，吉非替尼和厄罗替尼治耐药。目前国内的病人主要通过国际多中心临床试验的方式来接受范德他尼（Zactima,ZD6474）的最前卫的治疗，我院参加有关临床试验两项的经验提示具体数据因为没有揭盲，只了解观察到的副作用：以皮疹为主，副作用小。在中国还没有上市。 范德他尼是一种多靶点药物，同时作用于三个靶点：EGFR \\VEGF\\RET。RET激酶也是肿瘤生长的重要因子。研究表明控制肿瘤多条信号表达药物的疗效优于单信号传导通道抑制剂，成为目前研究及发展方向，全世界的研究人员致力于有更多的多靶点同时阻断的肿瘤的生长的信号传导通路，会有更多的多靶点分子靶向治疗药物问世。 目前的临床分期水平上仍不能正确的估计病人预后与疗效，已知的癌症大约200余种,每一种肿瘤有不同的基因突变的亚型, 即使是同一种肿瘤、同一病理类型、同一分期的个体中基因突变的类型都不会相同，遗传多态性在个体间是存在显著差别的，可能导致药物在药效和不良反应的个体差异。药物基因组学从基因水平来揭示差异的遗传特征，研究各种基因突变与药效及安全性之间的关系。 分子的个体化治疗是我们治疗的根本方向：根据机体本身的遗传变异，基因突变的情况，有针对性地选择特异性靶点的药物，根据病人的基本情况，包括合并的基础疾病，避免药物的副作用的叠加及特异体质对药物的不同反应对身体的伤害，并确定最适合病人的用药种类、用药方式及用药剂量，从而使病人生活质量与生存期最大获益，使癌症成为慢性疾病。