2型糖尿病药物治疗进展

2 型糖尿病药物治疗进展 郑文巧 (天津市西青医院，天津 300380) 摘要 糖尿病是一种因胰岛素绝对或相对不足或靶细胞对胰岛素敏感性减低引起的以糖代谢紊乱为主的慢性综合性疾 病，其严重影响患者的健康和生活质量。随着人民生活水平的日益提高，2 型糖尿病的发病率日渐升高，糖尿病的降糖药物 治疗方面目前已取得较大进展。充分认识各种类型的治疗 2 型糖尿病的药物的机理及适应范围，可有效控制血糖及减少并 延缓糖尿病并发症的出现，减少不良反应的发生。 关键词 2 型糖尿病;药物治疗;进展 ［中图分类号］ R587． 1 ［文献标识码］ B 学科分类代码: 320． 2440 文章编码:1001 － 8131(2012)01 － 0056 － 02 糖尿病是一种因胰岛素绝对或相对不足或靶细胞对胰 岛素敏感性减低引起的以糖代谢紊乱为主的慢性综合性疾 病，其严重影响患者的健康和生活质量。2 型糖尿病占糖尿 病总数的 90% ～ 95%。国际糖尿病联盟(IDF)提出了糖尿 病治疗的 5 个要点，它包括医学营养治疗、运动疗法、血糖监 测、药物治疗和糖尿病教育。下面就 2 型糖尿病的药物治疗 做一概述。 1 磺脲类药物 磺脲类药物是 2 型糖尿病的主要口服降糖药，它是通过 与 β －细胞表面特异受体的相互作用，刺激胰岛素分泌。该 类药物主要不良反应为低血糖和体重增加，另外，由于对心 血管系统的 K － ATP通道阻断作用，可能使得保护心脏的生 理性适应措施受到抑制，损害心肌功能的恢复，并增加最终 的心肌梗死面积［1］。第一代磺脲类药物主要有甲磺丁脲、氯 磺丙脲等，而后者作用时间长和低血糖风险大已少用;第二 代磺脲类药物主要有格列本脲、格列吡嗪、格列齐特、格列喹 酮等，作用优于第一代。第三代格列美脲的心血管不良反应 少，尤其适用于糖尿病合并心脏病的患者，体重也无明显变 化，这和传统的磺脲类药物致高胰岛素血症及增加体重有明 显的区别［2］。另有研究证实，格列美脲在促进胰岛素分泌时 具有药物剂量和葡萄糖浓度依赖性的特点，因而发生低血糖 的危险降低［3］。 2 双胍类药物 二甲双瓜类药物能改善胰岛素的敏感性，能减少肝糖的 输出，增强周围葡萄糖的摄取，增强肠道对葡萄糖的利用，减 少脂肪酸氧化和增加葡萄糖转运载体的数量，不刺激内源胰 岛素分泌，单独使用不引起低血糖，不仅可降低空腹血糖及 糖化血红蛋白，还可使 HbA1c 进一步降低，对肥胖患者，可 做为一线药物，并能降低体重，与磺脲类药物合用，可明显改 善血糖控制和代谢异常，并能降低 2 型糖尿病患者的胰岛素 用量。常见不良反应为消化道反应，口腔金属味，表现有食 欲不振、恶心呕吐、腹痛、腹泻等，发生率为 20% ～ 25%［4］， 因此此类药物宜在餐前时或餐后服用。 3 α －葡萄糖苷酶抑制剂 α －葡萄糖苷酶是一种能使不被吸收的复合碳水化合 物分解成小肠可吸收的单糖，而葡萄糖苷酶抑制剂则通过抑 制该酶作用而延迟或减少餐后血糖升高。主要代表药物有 阿卡波糖(Acarbose)又名拜糖平和伏格列波糖(Voglibose) 又名倍欣。前者是通过竞争性和可逆性抑制小肠粘膜刷状 缘葡萄糖苷酶，阻断淀粉及蔗糖的裂解，从而延长葡萄糖和 果糖在消化道的吸收速度，降低餐后血糖水平。长期应用降 低糖化血红蛋白及空腹血糖。副作用主要为胃胀、腹胀，与 剂量有关，为一过性，饭前服用或与第一口饭同服，这样才能 够更好的发挥作用。 4 噻唑烷二酮类药物———胰岛素增敏剂 噻唑烷二酮类药物是一类新型胰岛素增敏剂，可直接增 强肥胖的 2 型糖尿病患者的肝脏、肌肉和脂肪组织中胰岛素 的作用，为过氧化物酶体增生激活受体(PPAR)激动剂。可 明显改善 2 型糖尿病患者空腹及餐后血糖及糖化血红蛋白。 单独使用不引起低血糖。目前临床使用的有罗格列酮，吡格 列酮。临床研究表明，罗格列酮每日 4 mg或 8 mg口服，可使 2型糖尿病患者空腹、餐后的血糖及。HbAlc均下降，维持降 糖效果可达 30 月以上［5］。和磺脲类药物合用有明显的协同 作用，且显著降低患者的胰岛素抵抗，在降血糖的同时护了 胰岛功能［6］。吡格列酮的降糖作用与罗格列酮相比作用要 弱。与双胍类合用后能使空腹血糖降低 2． 1 mmol /L，HbAlc 降低 0． 8%［7］。 5 非磺脲类胰岛素促泌剂———餐时血糖调节剂 非磺脲类胰岛素促泌剂是一种新型的短效口服促咦岛 素分泌新药，以细胞为介导的餐时血糖调节剂，可以有效模 拟生理胰岛素分泌，起效快．作用时间短，快进快出，仅对餐 时胰岛素分泌有较强的刺激作用，在空腹及餐后，对胰岛素 分泌无刺激作用，使患者达到良好的整体血糖控制，且降低 发生低血糖的风险。此类药有不进餐不服药的特点，提供 2 型糖尿病患者灵活方便的服药方式及生活方式。目前上市 的药物有瑞格列奈和那格列奈等。有临床疗效观察研究表 明用瑞格列萘治疗后空腹血糖、餐后 2 h 血糖、HbA1c 均明 显下降，其中空腹血糖下降 3． 76 mmol /L，餐后 2 h 血糖下降 7． 20 mmol /L，HbA1c下降 1． 72%［8］。 6 胰岛素 当 2 型糖尿病患者经饮食、运动治疗、口服降糖药治疗 失败或病程长、胰岛 β －细胞功能衰减，已有慢性病并发症 发生时及发生应激情况如感染、手术或其他急性疾病时应改 用胰岛索。常用短效加中(长)短合用，或用预混胰岛素 (30R或 50R)每日早、晚 2 次，胰岛素类似物———赖脯胰岛 素(1ispm，优泌乐)和门冬胰岛素(Aspart) ，诺和锐) ，根据每 餐前血糖和餐后 2 h血糖调节胰岛素用量，近年来新研发的 长效胰岛素类似物甘精胰岛素(来得时)、诺和平，可每日一 次注射，提供基础胰岛素水平较稳定，血糖控制较好，低血糖 发生减少。一项包括了 1142 名 T2DM患者的循证医学 meta 也证实每天 1 次的甘精胰岛素类似物与 NPH同样有效 的使 A1C≤7%，同时显著地降低了低血糖症的发生危险［9］。 胰岛素治疗的主要并发症为低血糖，严重时可致命，并造成 中枢神经系统的损害，应严格控制用量，注意监测血糖。 7 肠促胰岛素类似物 GLP － 1 及二肽基肽酶 1V抑制剂 7． 1 GLP － 1 属于小肠激素的一种，在摄入高糖时有促胰岛 素的作用，除此之外 GLP － 1 有防止不适当的高血糖的作 用，抑制肝葡萄糖排出量，还可以减少胃的排空，增强饱腹 感，减少热量摄入，降低体重。GLP － 1 的降糖作用主要通过 促进胰岛素分泌和抑制胰高血糖素分泌两个方面来实现的。 一方面 GLP － 1 作用于 B细胞促进胰岛素基因转录，胰岛素 合成和分泌，刺激 B 细胞增生和分化，抑制 B 细胞凋亡;另 一方面 GLP － 1 可能通过胰岛 a和 ＆细胞作用，抑制胰高血 糖素分泌。GLP － 1 具有高度葡萄糖依赖性，即随着血糖浓 度的降低而逐渐减弱。Perfetti［10］ 等报道，当血糖降至 4mmol /L时外源性 GLP － 1 已无明显的促胰岛素分泌效应， 从而有效避免了低血糖对机体的危害。目前上市的药物有 利拉鲁肽和艾塞那肽。 7． 2 二肽基肽酶 1V抑制剂:二肽基肽酶Ⅳ(DPP －Ⅳ)是一 同源二聚体的跨膜丝氨酸蛋白酶，属脯氨酰寡肽酶家族。它 能对体内多种激素进行灭活，包括肠促胰岛素(即 GIP 和 GLP － I)。DPP －Ⅳ抑制剂主要通过与 DPP －Ⅳ活性部位的 ·65· 哈尔滨医药 2012 年第 32 卷第 1 期 降钙素原的临床应用新进展 尔启东，黄 涛 (天津市西青医院，天津 300380) 摘要 感染是一种临床常见的病理生理过程，其测定指标较多，常用的指标有:白细胞计数、中性粒细胞百分比、C －反应 蛋白、血沉、体温等，但以上指标都不同程度存在延迟、敏感度和特异性不高的缺陷;降钙素原是降钙素的前体物质，是一种炎 症介质，近年来逐渐成为鉴别严重细菌感染的新型标志物，其实际作用也在逐步被认识。就此，本文为降钙素原的临床应用 进展作一综述。 关键词 降钙素原;临床应用;感染 ［中图分类号］ R45 ［文献标识码］ B 学科分类代码: 320． 1199 文章编码:1001 － 8131(2012)01 － 0057 － 02 降钙素原(Procalcitonin，PCT)是降钙素的前体物质，是 一种炎症介质，目前认为 PCT 可能是一种内源性非类固醇 类抗炎物质，多在细菌感染时诱导产生，在调控细胞因子网 络中发挥着重要作用，是用于检测严重细菌感染的一个重要 诊断标志，也是一种敏感的判定炎症类别和活动情况的指 标。因此，PCT在临床工作中具有重要的意义。 1 PCT的概述 1． 1 生物来源:PCT是无激素活性的降钙素(calcitonin，CT) 前肽物质，是由 116 个氨基酸组成，相对分子量为 13 KD 的 糖蛋白。正常条件下，人血清中 PCT 含量很低，PCT 在甲状 腺 C细胞中生成并裂解出降钙素，当发生全身严重细菌感 染等异常情况下，血清 PCT含量显著升高，这可能与甲状腺 外的器官(主要是肝脏的肥大细胞和单核细胞，外周血单核 细胞、部分脏器神经内分泌细胞也是产生 PCT的重要场所) 产生 PCT有关，因为在甲状腺切除后严重感染患者血中 PCT 含量仍然升高。实验证实，细菌内毒素、多种促炎细胞因子 (如 IL － 6、TNF － α等)可以刺激降钙素原的释放。 1． 2 PCT 的代谢特点:血浆中的 PCT 非常稳定，收集标本 24 h 后 PCT 浓度在室温下约下降 12%，40 ℃时下降 6%。 PCT被特异性的蛋白酶降解，其半衰期约为 20 ～ 24 h，清除 途径尚不完全清楚，且很少经肾脏排出。肾功能异常患者中 PCT的清除半衰期无显著延长。严重感染时，PCT的生成非 常快，PCT值的下降取决于其在血浆中的衰减和新生成的 PCT含量水平之间的平衡。 1． 3 PCT的测量方法:目前认为有全定量和半定量两种方 法。PCT半定量测量采用胶体金标记法，其检测低限值为 0． 5 μg /L;全定量测量有放射免疫分析法和双抗夹心免疫发 光法两种。目前多应用双抗夹心免疫化学发光法测定，使用 两个单克隆体分别结合 PCT分子的两个部位以排除交叉反 应。其检测低限值为 0． 1 μg /L，特异性较高［1］。 2 PCT的临床应用 2． 1 在感染疾患中的应用:近年研究显示严重感染患者的 血清降钙素原(Procaleitonin，PCT)显著升高，并与感染的严 重程度及临床预后密切相关［2］，提示血清 PCT 可能成为早 期鉴别感染严重程度的敏感指标。 PCT是一种急性时相反应糖蛋白，在炎症早期较 C －反 应蛋白(CRP)的出现要早或同步。研究发现，严重的全身性 细菌、真菌、寄生虫感染，全身炎性反应综合征(SIRS) ，多器 官功能衰竭综合征(MODS)等发生时血浆 PCT 浓度显著升 高，而且升高的程度与感染严重程度及预后密切有关。传统 炎症指标和 C －反应蛋白(CRP)是鉴别 SIRS 和非 SIRS 的 有用指标，但不是早期诊断脓毒症的可靠指标。PCT是早期 诊断脓毒症并能与 SIRS鉴别的特异性较高的炎症指标。因 此，研究认为对血清 PCT 的检测，在细菌性与非细菌性感 染、疗效观察及术后细菌感染并发症监测、预后判断等方面 有很好的应用价值。 体温、CRP及炎症细胞因子等指标在感染时或发生无菌 性炎症时，其血浆水平均会升高。血清 PCT 含量水平在全 身细菌感染时明显升高，而在非细菌感染(如病毒感染)或 局部细菌感染时则无明显变化。Müller 等［3］对 79 例怀疑感 染的住院儿童进行了研究。发现在严重感染(细菌、寄生虫 或真菌感染)并有全身表现时，血清 PCT 含量水平明显升 高;在病毒感染及局部细菌感染没有全身表现的患者血清 PCT含量水平仅轻度升高;PCT ＞ 0． 5 μg /L 表明存在急性感 染或炎症，PCT ＞ 2 μg /L 则多存在严重的细菌感染，经抗生 素治疗后血清 PCT 迅速下降。其他研究证实［4］脑膜炎、感 染性心内膜炎、心肺搭桥术后继发感染等严重细菌感染性疾 ［下转第 59 页 檶檶檶檶檶檶檶檶檶檶檶檶檶檶檶檶檶檶檶檶檶檶檶檶檶檶檶檶檶檶檶檶檶檶檶檶檶檶檶檶檶檶檶檶檶檶 ］ 205 位和 206 位谷氨酸形成盐桥而抑制 DPP － IV 的活性。 研究发现，DPP － IV抑制剂可保护内源性 GLP － 1 免受 DPP －Ⅳ的迅速降解，使血清 GLP － 1 水平升高，导致葡萄糖刺 激的胰岛素分泌增加，是治疗 2 型糖尿病的新途径。临床试 验显示，DPP － 4 抑制剂可以降低血糖水平，增加葡萄糖耐 量，具有较好的有效性和耐受性，且没有出现体重增长和低 血糖等副作用。目前上市的 DPP － 4 抑制剂有西他列汀和 维格列汀。 8 结语 随着人民生活水平的日益提高，2 型糖尿病的发病率日 渐升高，其药物治疗也不断在进展。糖尿病的降糖药物治疗 方面目前已取得较大进展。充分认识各种类型的治疗 2 型 糖尿病的药物的机理及适应范围，可使患者减少糖尿病并发 症及不良反应。这将更加有效地控制血糖，纠正代谢紊乱， 消除症状，防止和延缓糖尿病急慢性并发症的发生发展，提 高生活质量和延长糖尿病患者寿命。所以如何进一步提高 患者的生存质量是今后发展的方向。现在可用于治疗糖尿 病的药物越来越多，但是不能胡乱的使用药物，要在医生的 指导下进行药物的选择与服药。 参考文献 ［1］ 杜建玲，巴颖．口服降糖药的类别及临床应用共识［J］． 实用 糖尿病杂志，2005，1(13) :53 － 54． ［2］ 王艳梅．格列美脲治疗 2 型糖尿病 50 例分析［J］． 中国误诊 学杂志，2008，8(9) :2178 － 2179． ［3］ 杨玲．格列美脲与格列吡嗪治疗初诊超重的 2 型糖尿病疗效 比较［J］．江苏大学学报(医疗版) ，2005，15(6) :491 － 493． ［4］ 谢群莉，尤婷．口服降糖药的临床应用［J］． 海峡药学，2007， 19(6) :85 － 87． ［5］ 彭向前，张鉴，李军．口服降糖药的研究进展及临床评价［J］． 中国医院用药评价与分析，2005，5(1) :20． ［6］ 郝少峰，阎素琴，魏建军．文迪雅联合格列齐特治疗 2 型糖尿 病 30 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