更年期激素治疗进展--史惠蓉

null更年期激素治疗进展更年期激素治疗进展郑州大学第一附属医院妇产科 史惠蓉流行病学资料流行病学资料 据世界银行1993年报告，1990年估计全世界50岁以上的妇女有4.67亿，预计到2030年将增至12亿。 在中国，50岁以上的妇女已达到1.2亿，预计到2030年，将增加到2.8亿。 许多妇女将有1/4～1/3的生命时期在绝经后度过，由此而引发的健康问题日益受到关注。 更年期的各个阶段更年期的各个阶段绝经前期（premenopausal period） 围绝经期（perimenopausal period） 更年期（climacteric） 绝经后期（postmenopausal period） 更年期综合征（climacteric syndrome） 绝经过渡期（menopausal transitional period） 绝经（menopause） 绝经期（menopause period ）围绝经期及绝经后期的概念围绝经期及绝经后期的概念围绝经期：卵巢功能开始衰退至绝经后一年内 始于41岁，历时短至1～2年，长可10余年。 绝经后期：绝经期以后的生命时期。◆ 绝经过渡期：指从卵巢功能开始衰退至最后 一次月经之间的时期。 最突出的表现为月经减少。 ◆ 绝经：最后一次月经来潮，平均年龄49.5岁 ◆ 绝经期：绝经后一年内。妇女围绝经期妇女围绝经期40岁后月经开始不规律 或出现更年期症状月经停止 1 年月经开始不规律 或出现更年期症状最后一 次月经绝经后一年内绝经过渡期绝经 绝经期围　绝　经　期 绝经后期 绝经后的生命时期 围绝经期变化的四个经典关联步骤围绝经期变化的四个经典关联步骤 卵巢形态改变 卵泡耗竭，体积缩小 内分泌变化 内分泌功能逐渐减退； 血循环中雌激素低水平 靶组织改变 相应的临床症状 求医 围绝经期的表现围绝经期的表现1.月经紊乱 2.全身症状 3.泌尿、生殖道的改变 4.心血管系统疾病 5.骨质疏松症 更年期妇女健康的大问题 null临床症状 Kupperman评分标准注：症状评分=基本分×程度评分；各项症状评分相加之和为总分。性激素治疗（Hormone Therapy，HT）性激素治疗（Hormone Therapy，HT）20世纪60年代：确立雌激素治疗（ET）在临床上的重要地位，为应用HT的第一个高潮。 70年代：由于雌激素替代治疗（ERT）致子宫内膜癌的副作用，HT进入第一次低谷。 80年代：建立雌、孕激素联合疗法，迎来了HT的第二个高潮。 90年代：在美国曾将ET列入冠心病的Ⅱ级预防指南中，使HT进入第二个高潮延续期。 本世纪初：研究发现雌、孕激素联合疗法对冠心病无预防作用，使HT迅速陷入第二个低谷。HT存在争议的问题HT存在争议的问题HT适用于哪些妇女？ 什么时候应用？ 如何应用？ 如何监测？ 如何调整？ 有其他供选择的措施吗？ 还有哪些问题待于进一步研究？ 2004/2005 HT临床应用指南2004/2005 HT临床应用指南美国妇产科协会特别工作组：激素治疗（2004.10）； 美国、澳大利亚、荷兰专家组：绝经后激素治疗的临床实践指导（2005.5）； 欧洲男女更年期协会2004/2005关于围绝经期和绝经后激素补充治疗的立场声明：更年期医学（2005.5)； 国际绝经协会执行委员会的立场声明：绝经过渡期与绝经后激素治疗指导（2005.5）； 中华妇产科分会绝经学组：激素补充治疗临床应用指南（2004.4）指南要点指南要点中到重度绝经症状应选用 HT 处理； 全身或局部应用 HT 均可有效处理泌尿生殖道萎缩问题； 对有绝经症状的妇女，首选HT预防绝经后骨质疏松症性骨折有效； 为保护子宫内膜需要加用孕激素（孕激素可用于调整或预防子宫出血，预防子宫内膜增生和癌）；null植物雌激素不能用做 ET 的替代物； 绝经后HT 增加静脉血栓(VT)危险，尤其在最初1～2年内。对VT有高危险的妇女，可选用经皮途径； 年轻健康的绝经后妇女使用 HT 心血管疾病（CVD）的危险依然未知，尚待研究； 年轻绝经后妇女应用 HT 可能减少老年痴呆症的危险，尚需临床证明；指南要点nullHT是否少量增加乳癌的危险或者促进原先已存在肿瘤的生长，尚待研究； 利维爱在处理绝经症状，预防骨丢失的作用与雌激素相同，且可以改善性能力； 雷诺昔芬预防椎体骨丢失和骨折，可能减少乳腺癌的危险； 没有必要限制 HT 的期限，医生和妇女应该每年基于个体的需要、愿望和可得到的最好的证据，知情同意，权衡利弊，决定是否停用HT。指南要点HT 应用原则HT 应用原则根据不同个体卵巢功能衰退的状况，性激素缺乏的具体情况及由此而引起的不同临床表现，针对性地进行生理性补充。 用药的目的是：缓解症状，延缓相关退化性疾病的发生，提高生活质量，延长健康寿命，而不引起重要的不良反应。HT 适应证HT 适应证绝经症状严重影响生活质量： HT对血管运动功能不稳定症状有特效，神经 精神症状可能有效 需要防治绝经后骨质疏松症： 低骨量、骨质疏松症、多次骨折，骨质疏松的 高危人群 萎缩性泌尿生殖道问题HT 禁忌证HT 禁忌证乳癌、子宫内膜癌、黑色素瘤、脑膜瘤 原因不明的阴道出血 严重肝、肾疾病 近6个月内血栓栓塞性疾病 红斑狼疮、耳硬化等 血卟啉症HT 慎用情况HT 慎用情况子宫肌瘤、子宫内膜异位症 严重高血压、糖尿病及高甘油三酯等 血栓栓塞史、血栓形成倾向者及严重的下肢静脉曲张等 胆囊疾病、偏头痛、癫痫、哮喘、垂体PRL瘤等 严重的乳腺增生性疾患 乳癌家族史HT 应用模式HT 应用模式单用雌激素： 适用于已切除子宫，不需要保护子宫内膜者 单用孕激素： 多用于绝经过渡期 合用雌、孕激素： 适用于有完整子宫的妇女（序贯合用、联合并用） 合用雌、雄激素： 适用于不需要保护子宫内膜的妇女 合用雌、孕、雄激素： 适用于有完整子宫、并需加用雄激素者HT药物－雌激素HT药物－雌激素null天然雌激素包括： 雌二醇（E2）、雌酮(E1)及其结合物、雌三醇(E3)、结合马雌激素 合成类雌激素主要有： 己烯雌酚（DES）、乙炔雌二醇（EE）、乙 炔雌二醇三甲醚、乙炔雌三醇环戊醚HT药物－雌激素null雌激素常用途径、剂型、剂量与 相应血E2、E1水平null*国内已有或曾有； **每日向体内释放量雌激素常用途径、剂型、剂量与相应血E2、E1水平HT药物－孕激素HT药物－孕激素null天然孕激素： 孕酮 合成孕激素： 醋甲羟孕酮（MPA）、醋酸环丙孕酮（CPA）、地屈孕酮、醋甲孕酮、醋酸氯地孕酮、炔诺酮、醋酸炔诺酮（NET）、左炔诺孕酮(LNG) 口服孕激素： 孕酮胶丸、合成孕激素片剂 非肠道孕激素： 左炔诺孕酮宫内环、注射用孕酮油剂HT药物－孕激素HT药物－雄激素HT药物－雄激素天然雄激素： 睾酮（T）、雄烯二酮（A）、双氢睾酮（双氢T）、去氢表雄酮（DHEA） 合成雄激素： 甲基睾酮片 口服DHEA丸，A、T、双氢T凝胶，T皮埋片组织选择性雌激素活性调节剂STEAR组织选择性雌激素活性调节剂STEAR7-甲异炔诺酮（替勃龙） 通过选择性地作用于组织调节雌激素作用； 改善阴道萎缩症状； 改善情绪，提高性欲； 预防骨质疏松，不刺激子宫内膜和乳腺组织； 全面缓解绝经后妇女更年期症状和预防骨质疏 松的第一选择。 替勃龙及其代谢产物对硫酸酯酶的 抑制作用呈组织选择性替勃龙及其代谢产物对硫酸酯酶的 抑制作用呈组织选择性替勃龙与SERMs、雌激素、EPT对绝经后妇女各种组织的作用替勃龙与SERMs、雌激素、EPT对绝经后妇女各种组织的作用替勃龙与安慰剂组副反应替勃龙与安慰剂组副反应替勃龙和连续联合EPT副反应的比较替勃龙和连续联合EPT副反应的比较替勃龙发生乳房触痛和阴道出血的比例明显更低。HT与子宫出血HT与子宫出血nullHT与子宫出血null调整雌/孕激素比例，降低雌激素剂量，增加孕激素剂量和改变孕激素种类 孕激素撤退或萎缩法 改变，从连续联合至序贯方案 宫内使用左炔诺孕酮环 必要时手术与HT有关的异常出血的治疗HT与肿瘤HT与肿瘤HT与乳腺 绝经后妇女使用激素治疗达5年以上，乳腺癌危险少量增加；雌激素加用孕激素的方案对乳腺密度影响较大，引起乳腺疼痛的发生率也相对高些；其次是单用雌激素，替勃龙影响较小。 HT与宫颈癌 Hunt（1987）认为外源性雌激素不增加宫颈癌的发病危险；Lacey（2000）认为雌激素是宫颈腺癌发生的危险因素；目前的共识认为，对宫颈鳞癌患者，若无其它禁忌证，经与患者良好沟通和权衡利弊之后，可以采用HT。 nullHT与子宫内膜癌 HERS和WHI研究结果证实雌激素加孕激素的HT方案并不增加内膜癌的发病危险；Kurtay（2004） 发现替勃龙使用者内膜厚度最接近绝经后萎缩状态，推论使用替勃龙激素替代可能比其他方案安全。 HT与卵巢癌 早期的观察性研究似乎倾向于HT对卵巢癌有益，而近期的一些研究表明HT可能轻微增加卵巢癌的危险；Coughln综合15篇文献发现HT轻微增加卵巢癌危险，但是没有统计学显著性（RR＝1.1，95％CI 0.9～1.3）。HT与肿瘤正确应用性激素疗法要点正确应用性激素疗法要点严格掌握HT的适应证，避免滥用 掌握应用HT的时机 剂量适合妇女的需要，克服“恐惧”心理 标准化的基本方案与个体化相结合null利维爱临床治疗常见问题1. 子宫肌瘤患者是否能用利维爱？1. 子宫肌瘤患者是否能用利维爱？一项为期3年的研究：子宫肌瘤直径分别为<2cm及2-5cm的两组妇女，每日2.5mg的利维爱。 结果: 肌瘤大小与治疗前无明显差异。 建议: 肌瘤<3cm可以使用，定期检测； 肌瘤>4cm的患者，若绝经症状严重，应权衡利弊短期使用，并做好检测（每3-6个月检查一次），若发现肌瘤生长速度较快，应停止使用。Odysseas Gregoriou et al. Maturitas 2001;40:95-992. 子宫内膜异位症使用利维爱2. 子宫内膜异位症使用利维爱研究显示，对于卵巢切除的子宫内膜异位症患者，服用利维爱一年，2.5mg/日，其盆腔疼痛发生率低于E2/MPA使用者。L. Fedele et al. Maturitas 1999;32:189-1933. 利维爱对血压和心率的影响3. 利维爱对血压和心率的影响A. Cagnacci et al. Maturitas 2004;48:155-160**P<0.0001vs治疗前*研究显示，利维爱不会影响健康妇女的血压，还可降低其24小时心率。4 心血管疾病患者是否可使用利维爱？4 心血管疾病患者是否可使用利维爱？对于围绝经期和绝经早期的妇女来说，激素治疗不会增加冠心病风险，甚至还会带来有利影响。 对于年龄较大，且已确诊患有动脉硬化等心血管疾病的妇女来说，不建议进行激素治疗。 对于年龄较轻，动脉血管内皮完好的妇女来说，可在指导下进行激素替代治疗。 建议：卒中、有血栓风险者严重禁用利维爱。 Amos Pines et al. IMS 2006 5. 乳腺癌患者可否使用利维爱？ 5. 乳腺癌患者可否使用利维爱？研究表明，对有乳腺癌病史的绝经妇女使用2.5mg/日的利维爱，并进行平均为期61个月的随访，发现利维爱不增加乳腺癌的复发率。 乳腺癌术后只要有症状，可以用利维爱治疗，以提高生活质量。利维爱对乳腺影响很小，并且影响乳腺癌的风险因素很多，激素治疗只是其中很小的一部分。 6. 围绝经期妇女是否能使用利维爱？ 6. 围绝经期妇女是否能使用利维爱？不作为一线药物推荐，由于围绝经期妇女本身月经周期不规则，容易出血，从而引起依从性不佳。 不是绝对禁忌，若有需求，可考虑使用。 7. 服药期间发生出血时处理方法 7. 服药期间发生出血时处理方法 用药前应先做子宫检查，排除用药的绝对禁忌症。 用药中若出现出血，可先停药。 停药后若出血停止，可观察或复查B超，决定是否继续服药； 若停药后出血淋漓不净，则应做进一步检查，排除其他原因。 8. 乳房胀痛 8. 乳房胀痛利维爱不刺激乳腺，引起的乳房胀痛、疼痛率低于EPT。 可在治疗开始时和患者说明可能有此情况发生。若治疗中出现该情况，可酌情减量或停药。P. Kenemans et al. Maturitas 2005;51:21-28 9.利维爱对体重的影响 9.利维爱对体重的影响研究显示，服用替勃龙1年后体重轻微增加，但无统计学差异，而对照组体重明显增加。 绝经后可通过饮食和锻炼来控制体重，治疗时应权衡体重增加与症状严重程度的利弊。10. 痤疮、多毛症状10. 痤疮、多毛症状目前未见文献报道利维爱会引起痤疮或多毛，临床上绝大多数妇女无此症状。 若出现这类症状，则应重视测量体内睾酮水平，并排除其他器质性病变(如雄激素肿瘤)，若患者对雄激素敏感或有此类疾病，则应改服其他药物。 11. 用药剂量 11. 用药剂量提倡最低有效剂量，通常情况下为0.5-1片/日。 可根据治疗目的、年龄、个人反应等情况作适当调整。 原则上，改善症状的同时没有副反应就可以。12. 用药监测（1）12. 用药监测（1） 用药前必须进行体检，B超检查子宫内膜，并检查乳腺。 研究显示，利维爱不刺激乳腺细胞增生，乳腺增生者可 以使用利维爱 。 **p<0.01 vs 治疗前P. Conner et al. Climacteric 2004;7:50-58**12. 用药监测（2）12. 用药监测（2） 对于子宫内膜厚度小于5mm的绝经后妇女，使用利维爱 不会刺激子宫内膜增生。 对于子宫内膜厚度大于5mm的妇女，先用孕激素撤退性 出血后再用利维爱。用药期间应每年做1次检查。George E. Christodoulakos et al. Maturitas 2006;53:413-423null 个体化治疗 血管舒缩症状：2.5mg/天，症状缓解后个体化用药 泌尿生殖道症状+性生活障碍：1.25mg-2.5mg/天 骨质疏松：1.25mg/天 更年期情绪异常：1.25mg-2.5mg/天，症状缓解后个体化用药 GnRH-a 反添加治疗： 用GnRHa后即可添加利维爱，1.25-2.5mg/天，症状缓解后个体化用药 卵巢切除：1.25-2.5mg/天利维爱处方经验null