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【doc】 实质器官移植后巨细胞病毒感染的临床新进展

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【doc】 实质器官移植后巨细胞病毒感染的临床新进展【doc】 实质器官移植后巨细胞病毒感染的临床新进展 实质器官移植后巨细胞病毒感染的临床新 进展 国外医学泌尿系统分册21305年11月第25卷第6期UrologyandnephrdogyFMS,Nov21305,Vo1.25NO.6759 实质器官移植后巨细胞病毒感染 的临床新进展 李惊姝综述王亚伟审校 【摘要】巨细胞病毒(cMv)感染是实质器官移植后的常见并发症,除具有器官特异性直接损害外, 尚具有增加移植物排斥危险等间接损害.本文就近年来CMV感染的危险因素,器官损害,实验室诊断及抗 病毒治疗等方面的临床...
【doc】 实质器官移植后巨细胞病毒感染的临床新进展
【doc】 实质器官移植后巨细胞病毒感染的临床新进展 实质器官移植后巨细胞病毒感染的临床新 进展 国外医学泌尿系统分册21305年11月第25卷第6期UrologyandnephrdogyFMS,Nov21305,Vo1.25NO.6759 实质器官移植后巨细胞病毒感染 的临床新进展 李惊姝综述王亚伟审校 【摘要】巨细胞病毒(cMv)感染是实质器官移植后的常见并发症,除具有器官特异性直接损害外, 尚具有增加移植物排斥危险等间接损害.本文就近年来CMV感染的危险因素,器官损害,实验室诊断及抗 病毒治疗等方面的临床研究新进展进行综述. 【关键词】器官移植;巨细胞病毒感染 [中图分类号]R617[文献标识码]A[文章编号]1001.4594(2005)06.0759-04 巨细胞病毒感染是实质器官移植后的一种常见 并发症,除具有器官特异性直接损害如CMV肺炎, 胃肠炎,肝炎,视网膜炎,中枢神经系统紊乱等,尚存 在CMV相关的间接损害,如增加移植物排斥危险, 促进移植物血管病变及诱发其他感染.近来由于诊 断技术的发展和新型抗病毒药物的应用,处理移植 后CMV感染已取得很大的进展. 1危险因素 根据流行病学研究,CMVD+/R一(供者阳性/ 受者阴性),急性排斥和使用免疫抑制剂是CMV感 allografttolerance.ProeNailAeadSciUSA,2001,98:2577—2581. 7LeehlerRI,QIldenOA,TurkaLA.Thecomplementaryroles0fddetion arld地onintransplantationtolerance.NatRevImmunol,2OO3,3:147 — 158. 8HoriS,NomuraT.SakaguehiS.Control0fregulatoryTcelldevdopment bythetranscriptionfactorF0xp3.Science,2OO3,299:1057—1061. 9Tak~.ashiT.Immunologicself—tolerancemaintainedbyCD25(+)CD4 (+)regulatoryTcellseonstitufivdyeqHes8iIIgcytotoxicTlymphocyte— associatedantigen4Jr=pMed,2OOO,192:303—310. 10ShimimJ,YamazaklS,TakahashiT,eta1.Stimulation0fCD25(+)CD4 (+)regulatoryTcellsthe#G1TRbreaks~o#oaself—toler- ance.NatInmmol,2OO2,3:135—142. 11Har8M.IL一10isre(forregu~toryTcellstomediatetoleranceto alloanfigeminvivo.JInmmnol,2001,166:3789—3796. 12JooienR.Acriticalrolefortramfoaaning~owthfactor—BindonortraI1s- fusion—inducedallografttolerance.JClinInvest,1998,102:1920— 1926. 13SakaguehiS.Naturallyarisingromp3一expressingCD25+CD4+regu- self.NatIm— htoryTcellsinimmunologicaltolerancetoselfandsou— munol,2OO5,6(4):345—52. 14TaylorPA,NcelhRJ,BlazarBR.CD4(+)CD25(+)~TRlnlneat0一 rycellsarerequiredforinduction0ftolerancetoalloontigenviaeo~dnm- htoryblockade.Jr=pMed,2001,193:1311—1318. 15HoffmannP,EnnannJ,EdingerM,eta1.Donor—typeCD4(十)CD25 (+)regularlyTcellssuppresslethalacutegraft—vel~sus—hootdisease afteTallogeneicb?e瑚nUwtransplantation.JMed,2002,196:389 — 399. 16ChertY,KuehrooVK,hobeJ,eta1.RegulatoryTcellclonesinducedby oraltolerance:sIples8i0tlofautoinmnmeencephalomyditis.Science, 1994.265:1237—124o. 17GmH.ACD4+T—cellsubsetinhibitsantigen—specificT—cell responsesandpreventscolitis.Nature,1997,389:737—742. 18C蜘F,Gna~xHSpecializationintolerance:innateCD(4+)CD(25 +)ve1’susacqlIiredTR1andTH3regulatoryTcells.Transplantation, 2O04,77(1Supp1.):$12一S15. 19ChenW.ConversionofperipheralCD4+CD25一naiveTcellstoCD4+ CD25+regulatoryTcellsbyTGF—betainductiondtranscriptionfactor romp3.JMed,20O3,198:1875—1886 20Bed?G,PeeheH,GuillonneauC,eta1Donor—specificallogrdttoler- &rlo~byadministration0frecipient—derivedimnmturedendriticcells andsub~ptimal 72. 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CMV病指的是实验室阳性结果同时尚表现临床症 状,如CMV综合征(连续4天内至少两天发热> 38?,中性粒细胞减少或血小板减少,血液内检测到 CMV),肺炎,胃肠炎,肝炎,及一些少见表现如肾炎, 中枢神经系统紊乱等.在CMV感染的各种器官侵 害中,肺炎危险性最高,处理不当可威胁生命.肝炎 和胃肠炎发病率较低.肝移植后CMV感染可导致 胆道系统损伤甚至出现胆管闭锁.肾移植后CMV 感染合并移植肾失功的病例中,虽然病理证实存在 肾小球血管病变,但缺乏病毒的细胞特征性改变,尚 不能证实存在CMV性移植肾肾小球病变[2l.中枢 神经系统的CMV感染很难诊断,有人研究83例肝 移植死亡病人的脑组织标本,发现PCR检测CMV— DNA阳性率显着高于正常人对照组,但未发现病毒 包涵体,炎性浸润及坏死,临床上无法解释的神经系 统症状是否与脑组织中潜伏的或低度的CMV感染 有关尚待研究_3J. 3CMV感染与移植物排斥的关系 研究证实CMV与MHC抗原,粘附分子,细胞因 子,趋化因子以及生长因子的表达和产生有关,而它 们在移植物血管病变及纤维化的发展中起重要作 用,因此认为CMV感染与移植物排斥间存在联系. 根据移植器官不同,慢性移植物排斥表现为冠状动 脉病变(心脏移植),慢性移植肾肾病(肾移植),胆管 闭锁综合征(肝移植),细支气管闭塞综合征(肺移 植)等.心脏移植后的冠状动脉病变中,血管内膜增 生与管壁纤维化导致了管腔丢失(LumenLoss),在移 植后一年,利用血管内超声三维成像方法研究发现 CMV感染与管壁损害有关,与血管内膜增生协同作 用可导致管腔丢失,并证实应用更昔洛韦预防性治 疗CMV感染可有效降低冠状动脉病变的发生.肾 移植后,CMVD+/R一型受者的急排率比D+/R+ 型受者显着增高,并证实CMV感染是病理证实的急 性间质性排斥的危险因素之一,还发现CMV与慢性 移植肾肾病(CAN)具相关性[4l.在肝移植中,也认 为CMV感染对移植肝功能改变,胆管闭锁综合征的 发生有一定的影响,在闭锁胆管中检测到CMV抗原 及DNA,提示感染可能直接导致胆管损害_5J.肺移 植后CMV感染与细支气管闭塞综合征也存在相关 性,研究发现肺移植后大多数CMV感染病人同时伴 发急排,认为排斥条件下有可能发生CMV病毒再活 化,而CMV再活化又会增强同种异体反应的强度, 提示同种异体反应与病毒感染的相互作用是细支气 管阻塞综合征的致病因素之一L6J. 4实验室诊断 传统诊断CMV感染的方法有病毒培养,ELISA 法检测CMV—IgM和CMV—IgG抗体,CMV—DNA 定性PCR检测等,均具有一定的局限性.如病毒培 养费时费力且敏感性低,不能早期诊断;抗体检测常 因移植受者使用免疫抑制剂而导致抗体产生延迟或 缺乏;定性PCR检测假阳性高,且缺乏定量指标. 从20世纪80年代末期,发展了一些新型检测 手段,可在早期快速诊断同时有效指导治疗.CMV DNA复制前会在被感染的细胞核内合成一些蛋白, 如即刻早期蛋白(IE),早期蛋白(E),调控随后的病 毒基因表达及DNA合成,是CMV活动的指标之一. 其中CMV—PP65抗原是CMV—UL83基因编码的即 刻早期蛋白,应用免疫组化方法测定外周血白细胞 中CMV—PP65抗原,敏感性特异性高,高数量的阳 性细胞与临床表现间具正相关,可早期快速诊断移 植后CMV活动性感染,评估病毒负荷量及指导抗病 毒治疗[73.应用CMV核酸序列扩增技术(NASBA) 检测CMV晚期mRNA(PP67)也在临床中用来诊断 CMV病,但这种方法较抗原检测敏感度低,目前将 PP67检测(NAsBA)与CMV即刻早期一1rI1RNA(IE — lmRNA)定量检测相结合是一项技术改进,效果良 好[8l. PCR技术因其化,自动化及操作简便,在临 床应用中具有重要价值.血浆CMV—DNA定量 PCR检测,敏感性和特异性高,并与动态病毒负荷量 及临床表现间具相关性.最近,在实时在线荧光定 量PCR(Real—TimePCR)基础上又发展新的技术,可 检测实时扩增产物的累积量,在动态范围内提供准 确的量值,其中LightCyeler—PCR或TaqManPCR可 国外医学泌尿系统分册2005年11月第25卷第6期UrologyandnephrologyFMS,Nov2005,Vo1.25NO.6 对CMV基因组进行实时定量测定,具有敏感,准确, 简便,经济的优点,在临床CMV感染的诊断和监测 中已逐步代替PP65抗原检测9.大多数新的PCR 技术可用于全血检测,也可用于血液成分,可监测病 毒负荷量,负荷量的动态变化及病毒复制率,在诊断 及指导治疗中具重要价值. 实质器官移植中,CNV的耐药正越来越引起重 视.磷酸转移酶基因(UL97)突变导致更昔洛韦耐 药,DNA聚合酶基因(uIJ54)突变可导致更昔洛韦和 磷甲酸钠耐药.因此,病毒学实验室可通过检测耐 药基因型及表型,诊断移植后CMV感染及指导抗病 毒药物治疗. 5抗病毒治疗 在移植后,对有临床症状的CMV病的药物治疗 简称为治疗(treatment),各种CMV检测指标均为阴 性时既开始服用抗病毒药物,称为预防性治疗(pro phylasis),具有病毒活动的实验室证据但无临床症状 时用药称为先行性治疗(Preemptivetherapy). 目前抗CMV的药物有阿昔洛韦,更昔洛韦,磷 甲酸钠和西多福韦(Cidofovir)等,均为CMV聚合酶 抑制剂,可抑制CMV病毒复制.此外还有增强免疫 功能的辅助药物,如干扰素,丙种球蛋白及CMV高 价免疫球蛋白等,多与上述抗病毒制剂联合使用. 阿昔洛韦最先应用于器官移植,它的前体伐昔洛韦 (阿昔洛韦左旋缬氨酸酯),在体内可转化为阿昔洛 韦,生物利用度更高,此二者多用于预防.更昔洛韦 分为口服型及静脉型,口服型生物利用度较低多用 于预防,缬更昔洛韦(Valganciclovir)是El服型更昔洛 韦的前体药物,其生物利用度是后者的10倍,是目 前预防CMV的新一代重要药物.更昔洛韦静脉型 是治疗CMV病的主要药物,主要副作用为骨髓抑 制,中枢神经系统中毒,长期使用可诱发CMV耐药. 磷甲酸钠也是用于治疗的重要药物,多在更昔洛韦 疗效不理想时使用,也可两种药物联合应用,磷甲酸 钠没有骨髓抑制作用,且对一部分耐更昔洛韦的 CMV株有效,但由于具肾毒性使它的使用受到限 制.西多福韦也可用于治疗CMV感染,但目前在器 官移植中应用的经验很少,尚待进一步临床研究. 预防性治疗在各移植中心差异较大,有些 中心用药标准为D+/R一,有些却对每个受者都进 行预防性治疗.用药时间通常为812周左右,有 口服阿昔洛韦,伐昔洛韦,更昔洛韦,缬更昔洛韦及 静脉应用CMV免疫球蛋白,也可联合用药.更昔洛 韦早已证实可有效预防CMV感染,CMV病及CMV 相关性移植血管病,最近研究发现,预防口服伐昔洛 韦与更昔洛韦在CMV感染率上无统计学差异,肾, 胰或肾胰联合移植后的CMV高危受者,发现缬更昔 洛韦组与口服更昔洛韦组在CMV发病率上无显着 差异,提示高危病人接受缬更昔洛韦预防治疗时可 能需要加大剂量及延长疗程...CMV免疫球蛋白 只能与更昔洛韦或阿昔洛韦联合使用,单独使用不 能预防致命的CMV感染.并非所有的移植病人都 会感染CMV,有些移植中心选择在发现病毒活动的 实验室证据后再开始用药,即用先行性治疗取代非 必要的预防性治疗.先行性治疗方案可为最初静脉 应用更昔洛韦然后口服,也可一直口服更昔洛韦或 缬更昔洛韦,用药时间一般不少于12周.最近在一 项肝移植病人的随机,安慰剂对照试验中,在病毒 PCR检测结果指导下口服更昔洛韦先行性治疗共 12周,CMV病的发病率显着低于对照组,充分证实 了先行性治疗的疗效【IlJ. 治疗有症状CMV病的主要药物为静脉型更昔 洛韦和磷甲酸钠.更昔洛韦是治疗CMV病最有效 的药物,已广泛应用于严重的CMV肺炎,视网膜炎, 胃肠炎,神经系统炎症等,静脉应用2—4周以上,直 到血液,体液及组织标本中不能检测到CMV,如更 昔洛韦疗效不佳或病情严重,可联合使用磷甲酸钠, 但用药期间应注意肾功能变化.在CMV治疗过程 中,可出现病毒基因突变导致药物抵抗,已证实导致 更昔洛韦抵抗的UL97,UL54基因突变,在肾,心脏 及肝移植后均易发生.由于磷甲酸钠和西多福 韦的副作用限制其使用,更昔洛韦抵抗的CMV感染 很难控制,如感染不严重可增加更昔洛韦和CMV免 疫球蛋白用量,同时减少免疫抑制剂的用量,也可联 合磷甲酸钠根据肾功能调节具体药量.现与CMV DNA聚合酶抑制剂如更昔洛韦,磷甲酸钠,西多福 韦等药理机制不同的新型药物正在研究中,其效能 尚需临床检验. 虽然新型诊断技术及预防性和先行性治疗方案 使感染相对容易控制,CMV依旧是实质器官移植后 的难之一.有关CMV感染的间接后果及可行的 预防和治疗措施尚需进一步的临床研究工作. 参考文献 1NashanB.Earlydiniealexperiencewithanovelrapamyeinderivative TherDrugMenit,2OO2,24:53—58. 762国外医学泌尿系统分册2OO5年l1月第25卷第6期Urologyandn~logyFMS,Nov2OO5,Vo1.25NO.6 共刺激分子在器官移植中的研究进展 平季根综述严春寅审校 【捅要】通过阻断共刺激通路可以明显延长移植物的生存时间甚至 诱导出具有供体抗原特异性的 免疫耐受,已成为当今移植免疫的研究热点和方向.尽管这方面已取得令人鼓舞的成果,但大多数限于动物 实验,且在不同动物和不同移植物间结果往往并不一致.猜测可能与共刺激通路存在种间差异或其他未知 通路以及在不同移植物中占主要地位通路不尽相同有关.因此,研究共刺激通路的联合阻断,探究新型共刺 激分子的抗排斥作用以及共刺激通路的阻断与免疫抑制剂联合应用方案在临床上更有实际意义. 【关键词】器官移植;抑制因子,免疫 [中图分类号]R617[文献标识码]A[文章编号]1001-4594[2005)06—0r762一o4 1概述 T细胞在移植排斥反应中起核心作用.其活 化,克隆增殖和产生细胞因子需要两种信号参与. 第一信号是由T细胞受体(TCR)与抗原递呈细胞 (APC)表面的MHC一抗原复合物(即”抗原肽一MHC — TCR”三元体)相互作用时产生;第二信号为共刺 激信号,由可溶性共刺激分子或APC表面的分子配 体提供.缺乏共刺激信号,很多基因(如编码IIJ一2 的基因)不能发生转录激活,可使获得了抗原识别信 号的T细胞不能进入增殖分化阶段,呈现T细胞无 能(ane)或发生凋亡.虽然在T细胞活化过程对 共刺激通路的阻断是非特异性的,但其作用的T细 胞是被源于供体的异基因抗原所活化的,即第一信 号具有抗原特异性,所以阻断共刺激通路所诱导的 免疫耐受是供体特异性的.这有别于现有的免疫抑 制剂所产生的全身性免疫抑制状态.显示出该领域 研究的先进陛和必要性.目前,B7一CD28/CTLA一4 和CIM0/CIMOL是研究最多也是最为重要的两条共 刺激通路.随着研究的不断深入,一些新的共刺激 分子被不断发现.如4—1BB/4—1BBL和ICOS/I— COSL也显示出重要而独特的作用. 2omgboM,Haril’isnA,RamosE,eta1.Cytomegalovims—induced 西?llendarv?cul0p吐,Ilyinrenalall0雩afI8:al~aort0ftwoolse8.AmJ Transplant,2O02,2:684—688. 3PdbaltaT,Mal~nezAJ,JaIesP,eta1.P/~ce0foccultcytome~ovlrus infectioninthebrainafterorthotopicfivertratmplantafion:mautopsy study0f83ca8e8.VirchowsArch,2O02,440:166—171. 4TongCY,BaknmA,PeirisJS,eta1.asseciatlon0fviralinfectionand ck,~ficallo~nep~mpathywithgraftdyshmetionafterrenaltranxplanta- tion.Transplantation,20O2,74:576—578. 5SeehderD,RayesN,TulliusSG,eta1.CMVhepatitisafterlivertrails- plantation:incidence,clinicalCOlll-seandlong—termfollow—up.Liver Transpl,2O02,8:1138一ll46. 6VilehezRA,DauberJ,KusmS.Infectionsetiology0fbronehiditisobliter- arlsltherespiratoryvirusesconnection—-mythorreality?AmJTram? 249. plant,2003,3:245— 7KimCK,SongJa,KilnSM,eta1.Clinicalusefulness0fhmcy- tome~ovimsantlgenenfiaassayafterkidneytransplantation.Transp~ta- 作者单位:215006江苏,苏州大学附属第一医院泌尿外科 tion,2OO3,75:2151—2155. 8G~jerAE,AdrlaanseHM,Dekkel’$CA,eta1.Multiplreal—timeNAS- BAformonitoringexpressiond~ll/nies0fhurnnnt0flovirI】8encoded IE1andpp67RNA.JClinVirol,2O02,24:57—66. 9MongdleC,V~quierC,RostaingL,eta1.Quantitation0fhumancy- teme~ovirusinrecipienta0fsolidorganmmxplantabyreal—timequart? titativePCRandp#5anti~memia.JMedVlrol,2003,69:225—231. 10AkallnE,V,AmesS,eta1.Cytomegdovlrasdiseaseinhigh—risk transplantrecipientadespite~nciclovirorval~ancidovirprc,phylaxis.Am JTransplant,2OO3,3:731—735. 11yaCV,WilsonJA,EspyMJ,eta1.Preemptiveuse0foral~ancidovlrtO preventcrsinfectioninlivertransplantpatients:arandom- ized,placebo—onntroUedtria1.JInfectDis,2OO2,185:854—860. 12LuralnNS,BhoradeSM,PursellKJ,el:a1.Analysisandcharacterization 0fantiviraldurg—resistantcytome~ovirusisolatesfromsolidorgan transplantmcipienta.JInfectDis.2OO2,186:760—768. (收稿日期:2005一o4—25)
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