组织芯片及免疫组化技术用于淋巴瘤组织学类型免疫表型和EB病毒关系的观察

[参 考 文 献] [ 1 ] � 中国医学科学院肿瘤医院细胞室编 � 临床肿瘤细胞学图谱 [ M ] � 北京: 人民卫生出版社, 1 9 7 6 : 1 5 9� [ 2 ] � 李琳, 胡海, 黄晓楠 � 胸腹水沉淀物制片方法介绍 [ J ] � 诊断病理学杂志, 2 0 0 3 , 1 0 ( 1 ) : 5 0� [ 3 ] � 俞孝庭 � 肿瘤病理学基础 [ M ] � 上海: 上海科学技术出版 社, 1 9 8 6 : 1 5 3� [ 4 ] � 刘树范 � 临床细胞学 [ M ] � 北京: 人民卫生出版社, 1 9 9 0 : 7 5� [ 5 ] � 马正中, 阚秀, 刘树范 � 诊断细胞病理学 [ M ] � 郑州: 河 南科学技术出版社, 2 0 0 2 : 2 3 2� [ 6 ] � 阿克曼, 回允中主译 � 阿克曼外科病理学 [ M ] � 第 8 版, 沈阳: 辽宁教育出版社, 1 9 9 9 : 3 4 4� [ 7 ] � 李香菊 � 免疫组化辅组浆膜腔积液细胞病理学诊断中的应用 [ J] � 诊断病理学杂志, 2 0 0 3 , 1 0 ( 1 ) : 4 5� [收稿日期] 2 0 0 4�1 1�0 9 [作者简介] 史佳凤 ( 1 9 6 3 - � ) , 女, 内蒙古扎兰屯市人。 医学学士, 副主任医师, 病理科主任。内蒙古 医学会病理专业学会第五届委员会委员。 组织芯片及免疫组化技术用于淋巴瘤 组织学类型免疫型和 EB病毒关系的观察 张小平1 , 周小鸽2 , 王素平3 , 刘湘莲1 ( 1� 内蒙古自治区中蒙医医院病理科, 内蒙古 呼和浩特 � 0 1 0 0 2 0 ; 2�北京友谊医院病理科,北京 � 1 0 0 0 5 0 ; 3� 乌兰察布市医院病理科, 内蒙古 集宁 � 0 1 2 0 0 0 ) [摘要] 目的: 通过观察内蒙古地区淋巴瘤的组织学类型、免疫表型和 EB病毒的关系, 了解内蒙古淋巴 瘤病理特点,同时探讨组织芯片技术在这方面的使用价值。方法:采用组织芯片技术结合免疫组织化学和原 位杂交对 7 4 例内蒙古地区淋巴瘤进行观察。结果: 本组病例中男性多于女性( 2�8�1 ) ;平均患病年龄 4 0�2 岁。霍奇金淋巴瘤占所有淋巴瘤的 1 6%。霍奇金淋巴瘤均为经典型霍奇金淋巴瘤,其中混合细胞型为主要 亚型( 6 7% ) ,且与 EB病毒关系密切( 6 2�5% )。非霍奇金淋巴瘤占所有淋巴瘤的 8 4% ;结外淋巴瘤的数量近 似于结内淋巴瘤( 3 2 和 3 0 例) ; B细胞淋巴瘤( 7 6% )多于 T 细胞淋巴瘤( 2 4% ) , B细胞淋巴瘤中侵袭性 B细 胞淋巴瘤占多数( 3 5 例, 7 4% ) , T 细胞淋巴瘤与 EB病毒关系密切( 3 3 %) , 而 B细胞淋巴瘤未查出 EB病毒 感染。结论:内蒙古地区淋巴瘤的特点近似于我国北方省份的报道, 而与西方国家报道的结果相差较大。组 织芯片在研究淋巴瘤的免疫表型方面较传统切片方法具有快速省时、省力、节约经费、实验误差小及结果易 于比较的优点。但是在观察淋巴瘤组织学类型方面由于其组织小(直径 0�6 mm)而存在一定局限性。 [关键词] 组织芯片;淋巴瘤;组织病理学;免疫组织化学; EB病毒 � � [中图分类号] R7 3 3�4 , R 7 3 3�1 � [文献标识码] A � [编号] 1 0 0 4�0 9 5 1 ( 2 0 0 5 ) 0 1�0 0 0 6�0 4 Study of Histological T ype and Immunophenotype of Lymphomas and Its Relation to Epstein- Barr V irus Infection Using T issue Chip and Immunohistochemical T echnique ZHANG Xiao�ping 1 , ZHOU Xiao�ge2 , WANG Su�ping3 , LU Xiang�lian 1 ( 1 . Department of Pathology , Hosp ital of Tradi tional Chinese and Mongolian Medicine in Inner M ongol ia, H uhhot 0 1 0 0 2 0 China; 2 . Depar tment of Pathology , Beij ing Friendship H osp i tal , Beij ing 1 0 0 0 5 0 China; 3 . Department of Pathology , H osp ital of W ulanchabu League, Jining 0 1 2 0 0 0 China) [Abstract] Objective: To study pathological features of lymphoma by observing its histolog ical type and immunophenotype and relation to Epstein- Barr Virus ( EBV) infect ion in Inner Mongolia, and evaluate the 6 内蒙古医学杂志 Inner Mongolia Med J 2 00 5 年第 3 7 卷第 1 期 application of tissue chip technique. Methods: Using t issue chip technique, immunohistochemist ry and hy� bridization in situ methods, 7 4 cases of lymphomas including 1 2 Hodgkin lymphoma ( HL) and 6 2 non - Hodgkin lymphoma ( NHL) w ere analyzed. Results: The rat io of male to female w as 2�8�1�Of the 7 4 cases, 1 2 ( 1 6 %) had HL and 6 2 ( 8 4% ) had NHL. The type of all HL w as classical ones. The majority of HL ( 6 7% ) w as mixed cellular type, 6 2�5% of which w as closely related to EBV. In NHL, the rat io of nodal to ext ranodal type w as 3 2�3 0 . T he majority of NHL ( 7 6%) w as B cellular type, w hich w as not associated w ith EBV. Aggresive B cellular lymphoma w ere found in 3 5 cases ( 7 4 %) . 3 3% of T cellular lymphoma w as related to EBV. Conclusion: Features of lymphomas in Inner M ongolia are similar to those reported in Northern Chi� na, but dif fer from those described in western countries. Compared w ith t radit ional section- cut ting methods, tissue chip technique is fast, simple, economical, less error and easy to compare results though localized in ob� serving histological type for necessary t iny t issue ( diameter in 0�6mm) . [Key words] T issue chip; Lymphoma; H istopatholog y; Immunohistochemistry; Epstein- Barr virus � � 淋巴瘤的流行病学、组织病理学及分子病理特 征常常具有地方性特征[ 1 , 2 ]。本文采用组织芯片技术 结合免疫组织化学和原位杂交对内蒙古地区诊断的 淋巴瘤进行观察, 以了解淋巴瘤在本地区的特点。 同时, 探讨组织芯片技术在这方面的使用价值。 1 � 材料和方法 本文收集了乌兰察布市医院病理科 1 9 7 8 ~ 1 9 9 6 年和内蒙古中蒙医院病理科 1 9 8 8 ~ 2 0 0 0 年的 1 0 4 例淋巴瘤或疑为淋巴瘤病例。所有标本经 1 0 % 福尔马林固定和石蜡包埋。标本经常规切片、HE 染色, 观察组织形态, 结合免疫组织化学染色结果 对部分病例的诊断进行了修正, 最后 7 4 例确认为 淋巴瘤, 并作为本文重点观察对象。淋巴瘤的分类 采用 2 0 0 1 年WHO 淋巴瘤分类。 组织芯片的基本制作过程: 复查 HE 切片, 并在切片上标记相关区域。 ! 用组织芯片制作仪 ( T issue Arrayer, Beecher Inst ruments, U SA) 在无 组织的空白蜡块上打孔 (直径 0�6mm)。∀ 借助玻 片上的标记找准组织蜡块上的相应部位, 打孔采集 组织芯片。#将组织芯转移到空白蜡块并从针管中 将组织芯推入已做好的孔中。如此反复将 1 0 4 个组 织芯整齐地安插在空白蜡块中, 这样就制成了组织 芯片蜡块。∃对组织芯片蜡块切片, 按照常规石蜡 连续切片, 将每张切片表于硅化胶片上。6 0 % 烤片 1h, 组织芯片便制成了。连续切片的组织芯片分别 做 CD3、 CD5、 CD1 0、 CD1 5、 CD2 0、 CD2 3、 CD3 0、CD4 3、CD4 5、 CD4 5 RO、 CD5 6、CD7 9 a、 T dT、Bcl- 6、cyclin D1、EMA、T IA & 1、ALK、 粒酶 B、LMP & 1。免疫组织化学 EnVision 法染 色。抗体和试剂盒购于迈新公司、中山公司和 DAKO公司。 检测 EB病毒用的地高辛标记的 EBER ( EB编 码的 RNA) 探针是由丹麦奥胡斯大学病理所合成, 可同时检测两种 EB 病毒编码的 mRNA ( EBER1 和 EBER2 )。EBER原位杂交方法简述如下: 常规 切片经二甲苯、梯度酒精后入DEPC水, 经蛋白酶 K消化再入逆向梯度酒精脱水、干燥, 加入探针, 上面放盖玻片 5 5 % 孵育 2h。2 xSSC洗去多余的探 针, 加抗地高抗体室温孵育 1 h, 再加 EnVision检 测试剂 3 0 min, DAB显色, 苏木素复染后封片。 2 � 结 � 果 在 7 4 例淋巴瘤中, 霍奇金淋巴瘤 1 2 例 ( 1 6�2%) , 其中男性 1 0 例, 女性 1 例, 1 例性别 不详。年龄范围 5 ~ 5 8 岁, 均发生在淋巴结内。非 霍奇金淋巴瘤 6 2 例, 其中男性 4 4 例 ( 7 1 %) , 女 性 1 8 例 ( 2 9% ) , 男女之比为 2�4�1。年龄 7 ~ 7 3 岁, 平均年龄 4 0�2 岁。发病高峰年龄 3 1 ~ 4 0 和 5 1 ~ 6 0 岁。结内淋巴瘤 3 0 例, 其中颈部淋巴结 1 6 例, 腹股沟淋巴结 3 例, 腹腔淋巴结 3 例, 腋窝淋 巴结、锁骨上淋巴结、纵隔淋巴结和腹膜后淋巴结 各 1 例, 另外 4 例淋巴结来源无记载。结外淋巴结 3 2 例, 分别为扁桃体 9 例, 鼻腔和咽部 7 例, 胃 肠道 6 例, 皮肤 6 例, 副睾 2 例, 骨 1 例, 卵巢 1 例。 组织学类型及免疫表型(见附表) : 1 2 例霍奇金 淋巴瘤中,均为淋巴结内发生的经典型霍奇金淋巴 瘤,淋巴细胞为主型 1 例, 混合细胞型 8 例,结节硬 化型 2 例,淋巴细胞削减型 1 例。1 2 例中 CD3 0 均 阳性, CD1 5 阳性 3 例, CD2 0 和 CD3 均阴性。 6 2 例非霍奇金淋巴瘤中, B 细胞淋巴瘤( CD2 0 和/或 CD7 9 a 阳性, CD3 阴性, CD4 5 RO 阴性或阳 性) 4 7 例( 7 5�8% ) , 其中 2 6 例发生在结外。T/ NK 细胞淋巴瘤( CD3 和/或 CD4 5RO阳性和/或 CD4 3 阳性, CD2 0 和 CD7 9 a阴性) 1 5 例( 2 4�2%) , 其中 7 7内蒙古医学杂志 Inner Mongolia M ed J 2 0 0 5 年第 3 7 卷第 1 期 例发生在淋巴结内, 8 例发生在淋巴结外。 附表 � 7 4 例淋巴瘤组织类型及 免疫表型和 EB病毒的关系 组织类型 病例数 EBV 霍奇金淋巴瘤( HL) 1 2 � 结节性淋巴细胞为主型( NLPHL) 0 � 经典型(CHL) 1 2 6 � 混合型(M CHL) 8 5 � 结节硬化型( NSHL) 2 0 � 淋巴细胞为主型( LPHL) 1 0 � 淋巴细胞削减型( LDHL) 1 1 B细胞淋巴瘤 4 7 � 弥漫大 B细胞淋巴瘤( DLBCL) 2 6 � 结外黏膜相关边缘区 B细胞淋巴瘤 � ( MALToma) 5 � 淋巴母细胞淋巴瘤( B & LBL) 5 � 套细胞淋巴瘤( MCL) 3 � 弥漫生发中心细胞淋巴瘤( FCL) 2 � 淋巴结边缘区 B细胞淋巴瘤( MZL) 1 � 浆细胞淋巴瘤( PCL) 1 � 淋巴浆细胞淋巴瘤( LPL) 1 � 慢性淋巴细胞白血病( CLL) /小淋巴细胞 � 淋巴瘤(S LL) 1 � 伯基特淋巴瘤( BL) 1 � 脾边缘区B细胞淋巴瘤( SMZL) 1 T/ NK 细胞淋巴瘤 1 5 � 非特殊类型外周 T 细胞淋巴瘤 � ( PT L & U ) 7 2 � 间变性大细胞淋巴瘤,原发系统性 � (ALCL) 4 1 � 鼻型结外NK/ T 细胞淋巴瘤( NK/T CL) 2 2 � 前驱T 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤 � (ALL/ LBL ) 2 0 � � B细胞淋巴瘤 4 7 例, 弥漫大 B 细胞淋巴瘤 2 6 例(其细胞类型包括中心母细胞 2 4 例, 其中 1 例为 分叶核中心母细胞, 大细胞间变型 2 例) , 结外黏膜 相关淋巴组织边缘区 B细胞淋巴瘤( MALToma) 5 例( CD5 , T dT , CD1 0 , CD2 3 均阴性) ; 淋巴母细胞淋 巴瘤 5 例 ( TdT 阳性, CD7 9 a 阳性, CD2 0 阴性) ; 套 细胞淋巴瘤 3 例( cy cinD1 和 CD5 均阳性) ; 弥漫性 生发中心细胞淋巴瘤 2 例( 1 例 CD1 0 阳性, 1 例 Bcl - 6 阳性) ;淋巴结边缘区 B细胞淋巴瘤 1 例(免疫 表型同 MALToma) ; 浆细胞淋巴瘤 1 例( CD1 3 8 阳 性) ; 淋巴浆细胞淋巴瘤 1 例(胞核内可见 Dutcher 小体) ;慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤 1 例( CD5 , CD2 3 均阳性) ; 伯基特淋巴瘤 1 例( CD1 0 阳性, ki- 6 7 阳性细胞数占 9 9%以上) ;脾边缘区 B 细胞淋巴瘤 1 例 (形态与免疫表型类似 MAL� Toma)。 T/ NK( T /自然杀伤)细胞淋巴瘤 1 5 例, 其中非 特殊类型的外周 T 细胞淋巴瘤 7 例,原发系统性间 变型大细胞淋巴瘤( CD3 0 阳性) 4 例,鼻型结外 NK/ T 细胞淋巴瘤( CD3 �、TIA & 1、粒酶B均阳性) 2 例, 前驱T 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤( TdT 阳性) 2 例。 EB 病毒检测: 1 2 例霍奇金淋巴瘤中, 6 例 ( 5 0%)既表达LMP1 ( EB病毒潜伏膜蛋白 1 )也表达 EBER。这 6 例 EBER 阳性的病例均为男性, 其组 织学类型为混合细胞型( 5 例) , 淋巴细胞消减型( 1 例) , 1 5 例 T/ NK 细胞淋巴瘤中, 5 例 EB病毒阳性, 其中 2 例 LMP1 和 EBER均阳性,另外 3 例仅有 E� BER阳性。其组织学类型包括鼻型结外 NK/ T 细 胞淋巴瘤( 2 例)、非特殊类型的外周 T 细胞淋巴瘤 ( 2 例) ,原发系统性间变性大细胞淋巴瘤( 1 例)。 3 � 讨 � 论 本文尝试采用组织芯片技术并结合免疫组织化 学和原位杂交技术对 1 0 4 例内蒙古地区的淋巴瘤和 疑为淋巴瘤病例进行了观察。研究结果显示内蒙古 地区淋巴瘤具有以下特征: 男性多于女性( 2�8�1 ) , 平均发病年龄 4 0�2 岁。霍奇金淋巴瘤占所有淋巴 瘤的 1 6% ,本组所有 HL 均为经典型 HL, 组织学亚 型以混合细胞型为主, 且与 EB 病毒关系密切 ( 6 2�5% )。非霍奇金淋巴瘤占所有淋巴瘤的 8 4%, 结外淋巴瘤近似于结内淋巴瘤( 1�1 8�1 )。B细胞淋 巴瘤 ( 4 7 例, 7 6% ) 多于 T 细胞淋巴瘤 ( 1 5 例, 2 4 %) , B细胞淋巴瘤中侵袭性淋巴瘤所占比例较高 ( 7 6%) ,其中弥漫大 B细胞淋巴瘤达到 5 5%。T 细 胞淋巴瘤与 EB 病毒关系密切( 3 3 %) , 而 B细胞淋 巴瘤未查出 EB病毒感染。 以往的报道显示, 在中国淋巴瘤的特点随地区 不同有一些变化。霍奇金淋巴瘤占所有淋巴瘤的比 例为 6�6% ~ 1 8 % [ 3~ 8 ] , 除广州的资料为 1 8%外,全 国多数地区的资料为 1 0 %左右。本文结果为 1 6%, 仍在国内多家报道的范围之内。在大多数西方国家 现在为 2 0 %~ 2 5% ,而在免疫组织化学应用以前为 4 0 %~ 5 0%。资料显示 T 细胞淋巴瘤在非霍奇金 淋巴瘤中所占比例比西方国家高; 在中国又以长江 下游地区为高( 4 5 %~ 5 7% ) ,北方地区偏低( 1 1 %~ 4 4 %) [ 5 , 8 , 9 , 10 ] ,但是地处南方的香港为 2 5% [ 1 1 ] , 地 处北方的北京地区为 5 3% [ 7 ] , 本文的资料为 2 4%, 近似东北地区的报道。一项国内与国外对比性研究 显示,国内的淋巴瘤更具有侵袭性,其原因是弥漫型 和恶性度高的淋巴瘤较多[ 12 ]。我们的研究也证实 8 内蒙古医学杂志 Inner Mongolia Med J 2 00 5 年第 3 7 卷第 1 期 了这一点( 7 6% )。 我们曾报道过 EB 病毒与 T 细胞淋巴瘤, 特别 是鼻型 NK/ T 细胞淋巴瘤[ 1 3~ 15 ]和霍奇金淋巴瘤混 合细胞型及 1 0 岁以下儿童霍奇金淋巴瘤关系尤为 密切[ 16 , 1 7 ] , 而与 B细胞淋巴瘤很少有关系[ 18 ]。本 文进一步证实了过去的观察。按照常理使用原位杂 交技术检测 RNA最好采用新鲜组织,这样 RNA 保 存较好, 容易被检测出来, 而石蜡包埋组织中的 RNA 容易损失, 降低检测的灵敏度。保存时间越 长, RNA损失越多。这是就普遍的情况而言。但是 本文中探测的是 EB 病毒编码的短小 RNA, 其长度 只有 1 0 0 多个 bp,另外,还有一点很特殊,即在感染 的EB 病毒的细胞中含有大量的这种短小 RNA( E� BER) ,达到了 1 0 7 个拷贝数[ 1 9 ]。因此, 检测石蜡包 埋组织中 EBER是可行的, 国际上已有大量的研究 证明了这一点, 并且可以检测出 3 3 年以前的组织蜡 块中的 EBER[ 20 , 2 1 ]。因此,本文采用的方法是有根 据的和可行的, 并且进一步证明了多年保存的组织 蜡块中仍然可以检测出 EBER。 通过这项研究,我们体会组织芯片技术有以下 优点: 易于普查筛选:由于组织芯片蜡块可集上千 例组织于一体, 因此使普查筛选变得更容易。我们 将多年积累的 1 0 4 例淋巴组织病变的档案石蜡组织 制成组织芯片对其进行了普查。当然, 也可对其它 各种不同病例进行普查。 ! 高产出( high through� put) :由于本文中的组织芯片集 1 0 4 例组织于一体, 一次性实验就得到所有病例的结果,其效率远远高 于普通切片。 ∀实验误差小: 组织芯片中的 1 0 4 例 都处在相同条件下进行实验, 因此较传统的 1 个病 例 1 张切片的实验误差小。#实验结果容易比较。 [参 考 文 献] [ 1 ] � Anderson JR, Armitage JO, Weisenburger DD. Epidemiology of the non- Hodgkin∋ s lymphomas: distribut ions of the major sub� types diff er by geographic locations. Non- Hodgkin∋ s Lymphoma Classif icat ion Project [ J]�Ann Oncol, 1 9 9 8 , 9 : 7 1 7 . [ 2 ] � Glaser SL, Jarret t RF. T he epidemiology of Hodgkin∋ s disease [ J]�Baillieres Clin Haematol, 1 9 9 6 , 9 : 4 0 1 . [ 3 ] � Gillet t CE, Springall RJ, Barnes DM, et al. Mult iple t issue core ar� rays in histopathology research: a validat ion study [ J]� J Pathol, 2 0 0 0 , 1 9 2 : 5 4 9 . [ 4 ] � Hoos A , Urist MJ, Stojadinovic A, et al. Validat ion of t issue mi� croarrays for immunohistochemical profiling of cancer specimens using the example of human f ibroblast ic tumors[ J]�Am J Pathol, 2 0 0 1 , 1 5 8 : 1 2 4 5 . [ 5 ] � 杨侃 � 2 0 9 例恶性淋巴瘤的组织学和免疫病理学研究 [ J] � 中 华肿瘤杂志, 1 9 9 3 , 1 5 ( 2 ) : 8 6� [ 6 ] The Nationw ide Lymphoma Pathology Cooperat ive Group (NLPCG) . A ret rospect ive histological study of 9 , 0 0 9 cases of malignant lymphoma in China using the NLPCG classif icat ion [ J]� Jpn J Clin Oncol, 1 9 8 5 , 1 5 : 6 4 5 . [ 7 ] � Ji X, Li W . Malignant lymphomas in Beijing[ J] � J Environ Pathol Toxicol Oncol, 1 9 9 2 , 1 1 : 3 2 7 . [ 8 ] � 洪芳,李挺,李竞贤 �应用世界卫生组织淋巴组织肿瘤新分类 对 3 0 4 例恶性淋巴瘤的重新评估 [ J]� 中华医学杂志, 2 0 0 3 , 8 3 ( 1 8 ) : 1 5 5 6� [ 9 ] � 张洁雅,张秀梅,董建衡, 等 � 1 1 4 例非霍奇金淋巴瘤病理及免 疫组织化学元素研究[ J]� 中华病理杂志, 1 9 9 3 , 5 ( 4 ) : 2 7 5� [ 1 0 ] � 顾依群,高子芬,刘淑云, 等 � 4 2 例非霍奇金淋巴瘤组织学分 型,免疫表型与 EB病毒的关系[ J]� 诊断病理学杂志, 20 0 0 , 7 ( 1 ) : 5 1� [ 1 1 ] � H o FC, T odd D, Loke SL, et al. Clinico- pathological features of malignant lymphomas in 2 9 4 Hong Kong Chinese patients, ret ro� spect ive study covering an eight- year period [ J]� Int J Cancer, 1 9 8 4 , 3 4 : 1 4 3 . [ 1 2 ] � H arrington DS , Ye YL, Weisenburger DD, et al. Malignant lym� phoma in Nebraska and Guangzhou, China: a comparative study [ J]�H um Pathol, 1 9 8 7 , 1 8 : 9 2 4 . 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