抗凝药物

抗凝药物药理 抗凝药的作用主要是抑制血液凝固。现常用抗凝药物有以下几种。 一 肝素（Heparin.Standard Heparin 普通肝素，SH） 肝素是一种常用的抗凝药物，属于一种粘多糖，广泛存在于哺乳动物的组织中，药用肝素的主要来源是牛肺及猪肠，20年前已经知道临床上所用的肝素是一种未经组分的肝素（unfractionated heoarin,UH），由分子量不一的成分所组成的混合物。近十年来的研究明UH的分子量介于3000～30000，含有低分子量肝素（LMWH,分子量低于12000，有的只有1000）及高分子量肝素（HMWH,分子量大于25000）。 药理作用 肝素的主要作用是抗凝，其在体内、体外均有强大的抗凝血作用，均能延长凝血时间，肝素主要通过以下作用，延缓和阻止纤维蛋白形成。 1. 抗凝血酶的作用 肝素的主要作用是加速抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）对凝血酶的中和。它加强AT-Ⅲ活力的机制可能有：①肝素与AT-Ⅲ的赖氨酸残基结合，引起其构形改变，使其易于与凝血酶丝氨酸活性中心结合，使凝血酶灭活；②肝素与凝血酶先结合，使后者易被中和；③形成AT-Ⅲ－肝素－凝血酶复合物，使凝血酶灭活。肝素可从复合物上脱落，再次被利用，这就是小剂量肝素的作用机制。 2. 中和凝血因子Ⅳ、Ⅵ、Ⅹ的作用 激活的因子Ⅳ、Ⅵ、Ⅹ都是一些具有丝氨酸活性中心的蛋白酶，都能被AT-Ⅲ灭活，肝素能加速这一过程。 3. 对血小板的作用 肝素并不能改变血小板ADP、肾上腺素和胶原的聚集作用，但可抑制血小板释放5－羟色胺。肝素引起血小板减少机制见下文。 此外，肝素还有促进纤溶、降低血液粘稠度、调节血脂、抑制补体激活等作用。 药代动力学 肝素在消化道不被吸收，故必须注射。治疗计量下，SH的半衰期为90分钟，但其长短随剂量而不同。进入血循环后分布广泛，与血浆蛋白结合，吸附在内皮细胞上，但能可逆性重新进入血循环。皮下注射，SH的生物有效率只有20％～30%.在肺拴塞患者，其半衰期明显缩短，肝硬化患者，半衰期延长。 肝素的清除途径有二：①细胞机制，通过内皮细胞和网状内皮系统细胞；②肾排泄。SH不能通过胎盘，但LMWH是否能够通过胎盘尚不肯定。 适应症和禁忌症。 1． 适应症 （1） 用于防栓：预防手术后并发静脉血栓形成和肺拴塞，尤其是有，Virchow血栓形成 危险性高的患者。体外循环、心脏直视手术、人工肾血液透析时均需要预防血液在管道内凝固。 肝素在血管外科中的应用价值。肝素市外科医生首选的抗凝药物，因它的作用快而稳定，消失快，又能用比较简单的方法予以控制。因而在血管外科中，为了防止血栓形成，应选用肝素作为短程疗法。近年来所开展的冠状动脉旁路移植术，显微外科如断肢或断指再植等，都需要应用肝素抗凝，保证血管腔内不形成血栓，保持血流通畅，这是手术成功与否的关键问题之一。在血管外科手术时，肝素不仅可全身应用，更重要的是局部应用肝素盐水溶液，冲洗管腔，使管腔通畅。手术时，局部冲洗也有一定的意义。在断肢再植时多数人认为全身用药可以引起创面渗血、血肿、肢体肿胀，弊多利少，故不采用。但清创时，或为了保存离体肢体，用肝素（0.1mg/ml）冲洗血管，仍属必要。其他血管疾病，如动静脉瘘、动脉栓塞摘除或血管移植手术后是否需要全身性应用肝素预防血栓，意义尚未统一。多数人认为若手术良好，不需要用肝素。但对术后保证通畅有疑问时，应采用肝素或其他口服抗凝药物。 （2） 用于治栓：在以下情况下应使用肝素治疗：①血管疾病如静脉血栓形成、动脉栓塞、肺栓塞。各种原因所引起的弥散性血管内凝血，一般也用肝素；②其他疾病，如快速进行性肾小球肾炎、急性心机梗死、脑血管血栓形成等。 2、禁忌症 主要有以下几方面：①有些外科手术后，若因肝素引起出血，容易致命，如脑外科手术；②有活动性溃疡病、严重高血压、脑溢血者；③出血性疾病或有出血倾向者；④严重心、肾、肝功能不全或有恶病质者；⑤妊娠和产后；⑥活动性肺结核，尤其是并发空洞者；⑦有细菌性心内膜炎者。 剂量和用法 一般说来，小剂量肝素用于预防血栓形成，中剂量或大剂量用于治疗。具体剂量及方法如下： 1、 小剂量 成人每日100～150mg，每次50mg（5000u），每8～12小时一次，皮下注射。临床上已证明，腹部、妇产科、骨外科、胸外科手术后应用小剂量肝素，术后静脉血栓形成并发症明显减少。一般在术前两小时注射。对心机梗死及脑中风后预防血栓栓塞并发症也有效果。小剂量肝素使用时，很少影响实验室监测试验（见下文）结果。 2、 大剂量 适用于活动的深静脉血栓形成、肺梗死。一般用法是一次静脉注射50～100mg，继而静脉滴注500～600u/（kg.d）。另一种方法是间歇静脉注射，每4～8小时注射一次，每次50～150mg。 3、 极大剂量 主要用于急性大块肺栓塞，且只用于起病后24小时。成人剂量可达每天600mg，每4～6小时注射一次。应在24～48小时后减量，否则易引起出血并发症。这种剂量可防止血小板聚集在新鲜的血栓上，阻止它的扩大。此外，大剂量肝素还可抑制血小板释放5－羟色胺，减少肺气管和血栓的收缩。 血透疗法时的肝素抗凝 首次用量为0.5～0.8㎎/㎏，透析开始前10分钟一次静脉注射，以后每小时5～10㎎经动脉端注入。 应用肝素期间监测方法 为了避免因肝素过量所引起的出血并发症，在使用肝素期间，应定时测定下列指标之一，随时调整剂量。一般说来，小剂量肝素疗法时，不一定要定时或定期测定这些指标。 1、 凝血时间（试管法） 取内径为8㎜，长100㎜的干燥洁净试管一只，静脉取血2ml，避免有组织液混入，也不能有气泡。在37℃下，观察血液凝固时间。正常为8～12分钟。用干净分散后，凝血时间宜保持在正常的一倍，即16～24分钟。若凝血时间超过24分钟，说明肝素的剂量应减少或停用。在用肝素过程中，如采用静脉滴注者，则应停止滴注后2小时，方可做本试验。否则，不易判断是否是由于肝素过程所致的凝血时间延长。 2、 活化部分凝血活酶时间(APTT) 意义与凝血时间同，但较后者敏感，正常32～43秒，用肝素时APTT不应超过正常的1～2倍。 3、 其他 ①复钙时间：其原理为在血浆中重新加入适量的钙以后，观察血浆凝固时间，意义同凝血时间。②肝素中和试验（鱼精蛋白法）：原理是以不同浓度的硫酸鱼精蛋白滴定血液中肝素的水平。每毫克鱼精蛋白可中和1mg肝素。 在以上几种方法中以试管法凝血时间最为常用，且较简易。根据肝素中和试验结果，可算出需要用多少量鱼精蛋白可以中和过量的肝素，使血液恢复正常。 副作用 1、 过敏反映 是由于肝素制剂不纯所致。用于纯化的制剂，这种反应的发生率少于1％。但约有5％的患者可表现为轻度支气管痉挛、流泪、荨麻疹和鼻炎等。 2、 出血 这是肝素疗法中最常见和最重要的并发症，发生率为8％～33％不等。轻者粘膜渗血，重者可发生颅内、胸腔内、胃肠道或泌尿道大出血。髂腰肌、腹直肌或腹膜后也可发生出血。出血的原因除与剂量过大有关外，其他因素，如老年、心力衰竭、肝功能差、近期手术或创伤等。 3、 血小板减少 可分为两类： （1） 一过性血小板减少：发生在治疗的第一周，发生率约1％～5％，有的报道可高达20％～30％。血小板严重减少时，可降至10×10°/L以下，但很少引起出血，一般3～8天内恢复正常。这种血小板减少的发生机制可能是血小板暂时性停滞在某个区域。 （2） 持久和严重血小板减少伴发复发性静脉或动脉血栓形成：发生率在10％以下，其机制可能是通过免疫反应损害血小板及内皮细胞。因肝素作为一种半抗原可诱发IgG型抗体。一般发生在肝素治疗后7～12天。过去曾有使用肝素史。第一剂肝素即可使血小板减少，但发生率低。 4、 血浆AT-Ⅲ水平下降 大剂量注射肝素时，血浆AT-Ⅲ水平下降。小剂量肝素治疗也可发生这种反应，停药后3天可恢复。LMWH无此副作用。 5、 骨质疏松 少见，一般发生在大剂量治疗（每天至少200mg）6个月或6个月以上。发生机制尚不清楚。绝经期的妇女使用肝素时应注意这种副作用。 6、 阴茎异常勃起 原因不明，可能是血小板聚集所引起的。 低分子肝素 （LMWH，速避凝，Fraxiparine,Clexane,克赛，Fragmin，法安明，Dalteparin） 低分子肝素是20世纪七十年代发展起来的一种新型抗凝药物，已被广泛用于各种动静脉血栓栓塞性疾病的防治。 【治疗学】 （1）药理作用 LMWH的药理作用用普通肝素一样，具有更高的抗凝效果和抗血栓作用，其作用机制可能如下： 1) LMWH与AT-Ⅲ或肝素辅助因子Ⅱ相结合，使AT-Ⅲ结果发生改变，从而加快对Xa的抑制作用，但抗Ⅱa因子作用较弱。 2) 在体内，激活的血小板可释放血小板因子4（PF4），从而抑制肝素的作用，但LMWH的分子量小，故受PF4的抑制作用小。 3) LMWH有更强的促进纤维蛋白溶解作用，但出血的危险性较普通肝素小。 LMWH与普通肝素（SH）的比较，见表 LMWH与SH主要特点比较 特征 SH LMWH 平均分子量 12000～15000d 4000～6500d 寡糖数（平均数） 40～50 13～22 抗Fxa活性 ++ ++++ 抗FⅡa活性 ++++ ++ 与血浆蛋白结合 HRGD、Fn、Vn Vn、PF4、VWF 与血管内皮细胞结合 是 否 与血小板结合 是 增加血管通透性 是 否 致血小板减少 ++++ ++ 特征 SH LMWH 对鱼精蛋白作用 ++++ + 活化纤溶作用 + +++ LMWH的疗效是否优于UH当有争论。Ninet等总结认为：LMWH与UN的疗效相仿，但有的研究结果指出，LMWH治疗血管内血栓闭塞后，血流再通率较UH略高，严重出血及血小板减少并发症略低于UN。Prandoni（1992）比较了UN与CY216的疗效，结果血栓栓塞的复发率LMWH组为7％（6/85），UH组为14％（12/85）。严重出血并发症分别为1.1％及3.5％。治疗后10天静脉造影显示LMWH组的血流改善率为60％，而UH组为43％（P＜0.05＝，肺扫描UN组肺栓塞发生率为19％，而LMWH仅5％（P＜0.02＝。总之有关LMWH的疗效尚待进一步研究，才能作出肯定的评价。 （2）临床应用 1）预防静脉血栓形成 静脉血栓形成是外科手术后的常见并发症，在长期卧床的内科病人中也经常发生。使用低分子肝素后，静脉血栓形成率显著低于对照组及普通肝素组。用药方法为： ①Fragmin 2500IU，皮下注射，每日1次，连用10日。 ②Enoxaparin 20～40mg,皮下注射，每日1次，连用10日。 ③Dalteparin 5000抗XaU，皮下注射，每日1次，连用10日。 2）治疗静脉血栓 静脉血栓不仅引起局部症状，而且还可以引起肺栓塞及死亡。低分子肝素可防止静脉血栓增大及复发，防止再梗塞及降低死亡率，出血的并发症亦相对较少。用药方法：Logiparin 175抗XaU/d，每日1次，连用10日以上。 3）防治心血管疾病 LMWH较SH更有独特优点，表现为：A)LMWH具有更好的抗血小板作用，因而可防止动脉粥样硬化斑块破裂的血栓形成；B)LMWH具有更强的促进纤维蛋白溶解作用；C)抑制动脉平滑肌增生；D)LMWH如Fragmin具有有益的脂代谢作用。 ①治疗不稳定型心绞痛：粥样硬化斑块破裂、血小板激活、血栓形成是不稳定型心绞痛的主要发病机制。临床观察发现，LMWH、SH、阿司匹林治疗不稳定型心绞痛均有效，但其疗效为LMWH>SH>阿司匹林。LMWH与阿司匹林合用疗效好。用药方法：Dalteparin 120IU/kg，治疗6天，继以7500IU/d，持续35～45天。结果治疗组心机梗死发生率为1.8％，对照组为4.8％。一般认为Dalteparin 120IU/kg,一日2次，连用5～7天，可显著减少顽固性心绞痛、急性心机梗死及需急症血管再通术的病人数。 ②预防PTCA术后再狭窄 PTCA术后再狭窄的发生率可达30％～40％，其原因是PTCA后粥样硬化斑块破裂，血小板和凝血系统被激活，并释放血小板衍生生长因子、表皮生长因子、血栓素等活性物质，这些活性物质又进一步激活各种细胞，使之分泌许多趋化因子，作用于血管壁平滑肌细胞（SMC），使SMC迁移到内皮下，并分裂增生，形成血管再狭窄。SH和LMWH不但可以抑制凝血酶生成，防止血栓形成阻塞血管，还直接作用于SMC，抑制其增生，故有防止和降低术后再狭窄的作用。用药方法：Fraxiparine(Nadroparin calcium，速避凝)0.4～0.7ml，皮下注射，一日2次，连用至少10日。与抵克力得或阿司匹林合用疗效可提高。 ③心房纤颤：心房纤颤病人应用LMWH可有效降低血管栓塞的发生率。 ④肺梗塞：肺梗塞病人应用LMWH，其疗效与SH相当。 ⑤心机梗死后：预防心机梗死后静脉血栓和左室附壁血栓有良好疗效。 4）治疗急性缺血性脑卒中 使用Fraxiparine 4100 Axa ICU,皮下注射，一日2次，连续10日。3～6个月后再评价，该组预后最佳，小剂量组次之，而安慰组最差。 5）在血液透析中的应用 长期使用SH血液透析中抗凝，不但出血危险性大，而且容易导致骨质疏松和高脂血症。使用LMWH(Fragmin)替代SH后具有以下好处：①减少病人因贫血而输注浓缩红细胞的次数；②不影响血浆Ⅷ因子活性；③不增加甘油三酯水平；④透析器复用次数多，病人穿刺点压迫时间明显缩短。 6）防治其他疾病： 1 各种血栓栓塞性疾病。 2 人工心脏瓣膜置换术后。 3 静脉炎。 4 动脉纤维化。 5 放射治疗后高凝状态。 6 高凝倾向的产科病人。 剂量与用法： ⑴速避凝： 1） 一般预防：每日1次，每次0.3ml（7500ICU Axa，即3075IU Axa），通常至少持续7天；所有病例在整个危险期均应预防性用药，直至患者可以活动。普外手术首剂应在术前2～4小时给药。 2） 治疗血栓栓塞性疾病：皮下注射，每日2次（每12小时一次），通常持续10日，剂量可根据体重调整，见表 体重 皮下注射每日2次的剂量 ＜50 0.4ml 50～59 0.5ml 60～69 0.6ml 70～79 0.7ml 80～89 0.8ml ≥90 0.9ml ⑵Enoxaparin(Clexane克赛) 1） 高度血栓形成危险病人（如骨外科手术）：术前12小时皮下注射40mg（4000iu），术后每日1次皮下注射40mg。 2） 中度血栓形成危险病人：术前2小时皮下注射20mg，术后每日1次20mg，疗程7～10日，或至血栓形成危险消失。 3） 已形成的静脉血栓：没12小时皮下注射1mg/kg，至血栓消失。 ⑶Fragmin（法安明） 1） 急性深静脉血栓的治疗：200IU/kg体重，皮下注射每日1次，不需要检测抗凝血作用。每日总量不可超过18000IU/kg。100IU/kg体重，皮下注射每日2次，该剂量适用于出血危险较高的患者。通常治疗中无需检测。 2） 不稳定型冠状动脉疾病，如不稳定型心绞痛和非Q波型心机梗死：皮下注射120IU/kg体重，每日2次。最大剂量为10000IU/12小时，至少治疗6天。 3） 伴有血栓栓塞并发症危险的大手术：术前1～2小时皮下注射2500IU。术后每日早晨皮下注射2500IU，直到患者可活动，一般需5～7天或更长。 4） 具有其他危险因素的大手术和矫形手术：术前晚间皮下注射5000IU。治疗须持续到患者可活动为止，一般需5～7天或更长。另外也可术前1～2小时皮下注射2500IU。然后每日早晨皮下注射5000IU。 【不良反应与防治】 （1） 本品必须皮下注射或静脉注射，不可肌注。 （2） 禁忌症：急性细菌性心内膜炎，大出血，血小板减少症，活动性消化系统溃疡，过敏，中风（系统性栓塞所致除外）和有出血倾向者。 （3） 除非必要，不可用于孕期。哺乳期妇女应避免使用。 （4） 不同低分子肝素不应同时和交替使用。 （5） 偶见血小板减少症，肝功能异常，转氨酶及碱性磷酸酶升高。注射部位可偶见出血及淤斑。 （6） 肝功能不全，未控制的高血压病人应慎用。 （7） 鞘内或硬膜外麻醉时使用enoxaparin，可引起长时间或永久性麻痹的脊柱内出血，但比其它抗凝药物少；术后留置硬膜外导管者，这一危险性增加。 【药物相互作用】慎与非类固醇抗炎药，乙酰水杨酸，抗血小板凝集机，右旋糖酐和抗维生素K的药物合用，因为有潜在的出血危险性。 尿激酶与肝素合用治疗急性心机梗死组与单用尿激酶组相比，冠状动脉的再通率、酶峰提前、心功能改善情况均较低；说明肝素干扰尿激酶的溶栓效能，使其疗效减低。故二药应避免同时应用。必要时应于溶栓开始后2小时以后再使用肝素，这样可避免肝素对尿激酶的影响。 【制剂】 （1）Fraxiparine（速避凝） 注射剂：0.2ml（5000 Axa ICU,相当于2050AxaIU） 0.3ml（7500 Axa ICU,相当于3075AxaIU） 0.4ml（10000 Axa ICU,相当于4100AxaIU） 0.6ml（15000 Axa ICU,相当于6150AxaIU） 0.8ml（20000 Axa ICU,相当于8200AxaIU） 1.0ml（25000 Axa ICU,相当于10250AxaIU） （2）Enoxaparin（克赛）：注射剂：20mg；40mg；60mg；80mg；100mg （3）Fragmin（法安明）：注射剂：2500U（抗－Xa）/ml（4ml）；10000 U（抗－Xa）/ml（1ml） 口服抗凝剂 口服抗凝剂有香豆素类和茚二酮类两大类。后一类常用的有双香豆素、乙基乙酸香豆素（新双香豆素ethylbiscoumacetate）、环香豆素（cyclocoumarol）、苄丙酮香豆素（华法林，warfarin）、新抗凝（sintrom）。 ㈠药理作用 口服抗凝剂的药理作用主要是抑制因子Ⅱ（凝血酶原）、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的生物合成，同时也影响蛋白C、蛋白S、蛋白Z及骨钙素（osteocalcin）的合成。这些蛋白质合成于肝脏，需要维生素K。维生素K的作用是使存在于线粒体内的羟基化酶将前体中的谷氨酸，后者在凝血因子及抗凝血因子（蛋白S、C）功能中起重要作用。凝血因子（Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ）必须结合钙离子才参与凝血过程。钙结合于这些凝血因子的γ羟基谷氨酸部位。口服抗凝剂与维生素K能竞争性抑制羟基化酶，因而使凝血酶因子前体不能转化为能与钙结合的凝血因子。口服抗凝剂已不下100种。香豆素类衍化物的药理作用相似，不同的是它们的作用时间。乙基乙酸双香豆素的吸收快，开始作用时间最快，但血浆半衰期只有2.5小时。双香豆素的吸收慢，不完全且稳定，开始作用时间晚，血浆半衰期长达24小时。目前最常用的衍化物是华法林，吸收完全，速度中等，血浆半衰期为42小时，作用时间可长达4～5 天，在血浆中几乎全部与蛋白质结合，只有30％呈游离状态，作用于肝脏。华法林由肝内微细粒体酶代谢，无活性的代谢物由尿排出。口服抗凝剂可通过胎盘，有致畸胎作用，尤其在妊娠早期。文献上在418例妊娠期服用香豆素类药物的妇女中，约有1/6的新生儿不正常，1/6流产，只有2/3外表正常，其原因是该类药物抑制胎儿体内γ羟基谷氨酸的形成，使骨骺呈点状钙化，并有鞍状鼻及其他骨畸形。胎儿出血及死亡率高，尤其在分娩时。 ㈡适应症和禁忌证 1、适应症 （1） 预防深静脉血栓形成：用于髋关节、骨折、腹部外科、妇产科外科手术后。 （2） 肺栓塞及深静脉血栓形成急性期治疗，可用3～6个月，预防复发。 （3） 预防来自心脏的动脉栓塞，如室上性心率不齐、二尖瓣膜病、人工瓣膜、急性心机梗死。 （4） 急性心机梗死用口服抗凝剂后，动静脉血栓栓塞并发症明显减少。 2、禁忌证 基本上与肝素同。妊娠期禁用口服抗凝剂。 ㈢剂量和用法 常用口服抗凝剂的剂量和用法见下表。疗程视病情而定，可长达3～6个月或以上。由于香豆素类口服抗凝剂的作用开始和消失都需要一定的时间，故一般都先以肝素开始3～5天，待急性期过后，才用香豆素类口服抗凝剂维持抗凝疗法。 口服抗凝剂的剂量和用法 药物名称 收效所需的时间（h） 停药后作用持续 时间（d） 首剂（mg，次日用1/2～2/3 维持量（mg） 双香豆素 48～72 5～6 200～300 25～75 新双香豆素 8～12 2～3 900～1500 150～1000 环香豆素 36～48 12～14 100～150 25～50 华法林 20～30 4～5 25～30 2.5～15 新抗凝剂 24～48 1.5～2 4～12 1～4 苯茚二酮 24～48 7～14 21～24 1～7.5 （四）应用口服抗凝剂期间的检测方法 口服抗凝剂开始应用后，每1～2天即应测定凝血酶原时间，直至凝血酶原时间延长到25～30秒（正常12～13秒），或凝血酶原降至正常的30％～40％。用维持量期间，应定期（如每星期一次）测凝血酶原时间，及时调整药物的剂量。 （五）副作用 1、出血 这是香豆素类药物应用过程中最常见的副作用，常表现为血尿，消化道、皮肤、粘膜、肺、肌肉、关节、腹膜后、声带等处出血，严重时可因颅内出血导致严重后果。静脉注射维生素K125mg，一般可使凝血酶原时间在24小时内恢复正常，出血严重或作用时间较长的香豆素类口服抗凝剂引起出血时，如环香豆素、双香豆素、华法林、维生素K1的剂量可增至50mg，每日2~3次。由于维生素K1的作用不能立即奏效，因凝血因子的合成需要一定的时间，故对出血严重者可静脉滴注凝血酶原复合物（PPSB）200~400u，必要时可重复注射。 2、皮肤出血性坏死 这是一种特殊的并发症，虽不多见，但应引起注意。常发生在用药的第一星期，女性较多见。出血性坏死可发生在腿部、乳腺、外生殖器等部位，伴有疼痛，极似过敏性紫癜。停药后消退，不留后遗症。现已明了其发生机制是口服抗凝剂的早期，蛋白C（PC）减少所致。PC和蛋白S(PS)都是依赖与维生素K、合成与肝脏的抗凝因子，半衰期很短，只有2～6小时，甚至短于因子Ⅶ，故开始时应该先用肝素抗凝剂。 3、其他副作用 脱发、白细胞减少、发热、肝肾功能受损。口腔溃疡、尿色橘红。处理方法是停用口服抗凝剂，改用肝素或抗血小板药。 （六）影响香豆素类口服抗凝剂作用的药物 有些药物可增强其抗凝作用，如阿司匹林、水杨酸类、保泰松、消炎痛、布洛芬等，因这些药物可影响血小板的功能；氯霉素、别嘌呤醇、红霉素、西咪替丁、苯磺唑酮等可抑制香豆素类药物的分解代谢，故能延长其作用时间。奎宁、奎尼丁、促合成代谢类固醇如睾丸酮类药物、甲状腺素、胺碘酮，也可增强香豆素类衍生物的抗凝作用，机制尚未阐明。相反，有些药物能对抗口服抗凝药的作用，如利福平、口服避孕药，前者可加速其代谢，后者可使有些凝血因子如因子Ⅶ、Ⅳ、Ⅹ等增高，对抗其抗凝作用。因此在使用香豆素类口服抗凝药时，应注意能影响其作用的药物。 水蛭素 自药用水蛭中提取的制品，有65个氨基酸组成，呈一条肽链。它的作用特点是能与凝血酶合成1：1复合物，几乎不能再分离，故能抑制内源及外源性凝血，并抑制凝血酶所致血小板的激活。实验研究结果表明，水蛭素是一种有效的抗血栓剂，水蛭素0.7～1.0mg能明显地防止动脉血栓形成。重组水蛭素在防止附壁血栓形成方面的作用较肝素有效，对防止因子Ⅷ被凝血酶激活的作用较肝素强。水蛭素的另一优点是对人类的抗原性很低，因此引起过敏反应的可能性很小，故是一种很有希望的凝血酶特异抑制剂，现已进入Ⅱ期临床研究阶段，单用或与其他治栓、溶栓剂合用。 其他 （1） 多聚硫酸戊糖 这是一种从山榉木中提取的戊糖，经硫酸化后聚合而成的半合成制品。分子量5～6kDa，含17~26个木糖。皮下注射生物有效率为70％，1～3小时血浆水平达高峰。1/3的注入量3天内由肾脏排出。它的抗凝作用需要HC-Ⅱ作为副因子，对Xa的抑制作用比对凝血酶的抑制作用强，其促纤溶作用强于肝素。临床试用于预防静脉血栓形成。初步观察，48例患者外科手术后皮下注射50～100mg，1天2次，结果术后深静脉血栓形成的发生率为15％，对照组达51％（51/101），说明该药是有效的。 （2） 硫酸皮肤素 分子量25kDa。若以活化部分凝血活酶时间（APTT）为，则在相同的APTT，硫酸皮肤素（DS）的抗凝作用只有肝素的1/70。DS有抗凝血酶作用，需要有辅因子肝素Ⅱ（HC-Ⅱ）。HC-Ⅱ能与凝血酶形成一种稳定的复合物，结合比例为1：1，DS可使此复合物的形成加快1000倍。PF-4有抑制DS活性的作用。动物实验证明，静脉注射DS 2mg/kg，可引起一时性抗凝血酶和抗血栓作用。DS的优点是引起出血并发症少。 （3） 抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ） AT-Ⅲ是肝素辅因子，对凝血酶有抑制作用。它对其他激活的、具有丝氨酸蛋白酶的凝血因子也有抑制作用。现已从血浆及用重组技术制备AT-Ⅲ，用于治疗DIC有明显效果。Francis等联合应用肝素及AT-Ⅲ预防髋关节及膝关节手术后深静脉血栓形成并发症，并与右旋糖酐40比较，结果表明AT-Ⅲ与肝素合用，静脉血栓形成的发生率在髋关节成形术组，AT-Ⅲ与肝素合用者为4.9％（2/4），右旋糖酐组为28.6％（12/24）；在膝关节成形术组，静脉血栓形成发生率分别为36％及82％。说明AT-Ⅲ与肝素合用预防髋、膝关节术后静脉血栓形成有良好的效果。AT-Ⅲ的剂量为1500u，术前2小时静脉注射，以后每天1000u，肝素每12小时皮下注射50mg（5000u）。疗程5.5天。右旋糖酐一般剂量，疗程相同。 二 抗血小板药物 由于血小板在血栓形成机制中起重要作用，故抗血小板药物是防栓、治栓中的重要药物之一。常用者有下列几种。 阿司匹林 （1） 作用 阿司匹林有抑制环氧化酶，使血小板膜蛋白乙酰化并能抑制血小板膜上的胶原糖基转移酶等酶的作用。由于环氧化酶受到抑制，故血小板膜上的花生烯酸不能被合成环内过氧化物PGG2 、PGH2 和血栓烷A2，因而能阻止血小板的聚集和释放反应。在体外，阿司匹林可抑制肾上腺素、胶原、抗原－抗体复合物、低浓度凝血酶所引起的血小板释放反应。 （2） 适应证 预防血栓形成和栓塞性疾病，如复发性血栓性静脉炎、冠状动脉功能不全、心急梗死。联合应用口服抗凝药和阿司匹林，预防血栓形成和栓塞性并发症效果较好。普通外科手术后的患者联合应用阿司匹林和潘生丁，可使术后静脉血栓形成和肺拴塞的发生率降低。 （3） 剂量和用法 一般主张小剂量，因剂量较大时，阿司匹林也可抑制血管内皮细胞合成前列环素。现已证明，后者对血小板聚集有强抑制作用，故若其作用受到抑制，则反而有利于血栓形成。成人剂量为每日300mg，有人主张每日只需口服50mg。 （4） 副作用 小剂量服用时，一般副作用少。但长期服用对消化道有刺激性，发生食欲不良、恶心，严重时可致消化道出血，对有溃疡病者应注意或慎用。阿司匹林作用持续较久，正常人口服阿司匹林0.3g，其作用可持续5天以上。 双嘧达莫（Dipyridamol，潘生丁） （1） 作用 能抑制ADP所诱导的初发和次发血小板聚集反应。在高浓度下可抑制血小板对胶原、肾上腺素和凝血酶的释放反应，潘生丁的作用机制是抑制磷酸二脂酶，也有可能刺激腺苷酸环化酶，使血小板的cAMP的增高。 （2） 适应症 防治各种血栓形成和栓塞性疾病。 （3） 剂量和用法 成人预防剂量每日需达200～400mg，加入等渗盐水或5％葡萄糖溶液内静脉滴注。 （4） 副作用 头疼、眩晕、轻度胃肠道反应、软弱，静脉滴注时尤为明显。 苯磺唑酮（salphinpyrazone） （1） 作用 是保泰松的一种衍生物，能抑制胶原和肾上腺素对血小板的释放反应，抑制血小板对血管内皮下组织的粘附功能，可延长人工瓣膜替换术后，冠状动脉心脏病、复发性静脉血栓形成的血小板寿命。作用机制尚未阐明，可能是抑制血小板合成前列腺素。 （2） 适应证 人工心脏瓣膜替换术后，预防血栓形成和栓塞性并发症。预防人工肾血透时动、静脉分流术后血栓形成。在复发性血栓性静脉炎、心急梗死等情况下应用。 （3） 剂量和用法 成人每日600～800mg，分3～4次口服。 （4） 副作用 主要为胃肠道刺激症状，发病率可达10％～15％。饭后服用可减少此副作用。少数可有过敏反应，造血功能受抑制。 氯苄吡啶（ticlopidine） （1） 作用 抑制血小板膜纤维蛋白原受体及与Ca2+的纤维蛋白原结合；刺激血小板腺苷酸环化酶，使血小板内cAMP增高，抑制血小板聚集；减少TXA2的合成；稳定血小板膜的作用，抑制ADP、胶原诱导的血小板聚集。 （2） 适应症 预防脑血管、冠状动脉、视网膜血管血栓形成。也用于手术后预防深静脉血栓形成。 （3） 剂量及用法 150～250mg，每天1～2次，口服。可随患者的具体情况调整剂量。 （4） 副作用 粒细胞减少，常发生在服药后前3周，其他如腹泻、皮肤过敏反应。停药后副反应一般可消失。不宜与阿司匹林、非类固醇抗炎药、口服抗凝剂合用。 其他 （1） 吲哚布芬（indobufen） 抗血小板聚集作用较阿司匹林强2～5倍。1985年开始用于治疗周围血管病及脑血管血栓形成。 （2） 苯酸咪唑（dazoxiben） 这是一种血栓烷A2合成抑制剂，一种血小板的粘附，轻度抑制血小板的聚集和释放，能抑制实验血栓形成。对外周围血管病、不稳定心绞痛、Raynaud综合征、妊高症有一定疗效。每日400～500mg。 （3） 前列腺素（PGI2） 这是最强的内源性血小板聚集抑制剂且有扩血管作用。现已人工合成，但不稳定，半衰期只有2～3分钟。静脉滴注每分钟2～16ng/kg，用于体外循环，防止血小板聚集，形成微血栓，对外周闭塞性血管病、Raynaud综合征和不稳定心绞痛有一定疗效。 （4） 前列腺素E4及其衍生物 有抗血小板和扩血管作用，用于治疗外周血管病。从动脉内输入4ng/（kg.min），1～2小时，治疗4周，据报道有较好疗效。 （5） 西洛他唑（cilostazol） 其作用是：①抑制血小板粘附和聚集；②抑制vWF与血小板相互作用；③使已形成的血小板聚集块解聚；④使血管通透性减低；⑤使脑血管扩张；⑥抑制cAMP磷酸二脂酶，使血小板内的cAMP增高。已初步用于血管手术后防止血栓形成。剂量为10mg/（kg.d），口服。 （6） 血小板受体抑制剂 有许多尚在研究之中，如GR32193是TXA2 拮抗剂，RGDY抑制G Ⅱb/Ⅲa受体，Ketanserin是一种竞争性5－羟色胺受体抑制剂，其中有一种过氧化物/TXA2受体拮抗剂Sulotroban具有抗血小板聚集和抗血栓作用，能抑制TXA2所引起的血管收缩，故对外周和冠状动脉阻塞所致和冠状动脉阻塞所致动脉痉挛有较好疗效。 （7） 中草药 国内已有大量研究，多数是活血化瘀或从中提取的有效成分。常用药有以下一些： 1、丹参 有抑制血小板功能，增强纤溶活性的作用，能使牛内皮细胞的血栓调节蛋白（TM）表达增多。在所分离的有效成分中，如异阿魏酸、原儿茶醛等，丹参素还能使牛内皮细胞产生PGI2增多，纤溶酶原活化物增高，纤溶酶原活化物抑制物减少。 临床上用于治疗急性心急梗死，其他冠心病，闭塞性脉管炎，静脉血栓形成，慢性肾炎伴肾小动脉有血栓形成者。剂量20～80mg（4～16ml），一般加低分子右旋糖酐250～500ml，静脉滴注，7～14天为一疗程。口服1天3次，每次3～4片，只能作为防栓、溶栓辅助疗法。 2、川芎嗪 是从川芎中提取的有效成分，能使家兔内皮细胞释放PGI2 ，抑制细胞的花生四烯酸代谢剂TXA2 的形成。临床上已用于治疗急性心急梗死，剂量80～160mg（4～8ml）加入低分子右旋糖酐250～500ml静脉滴注。 3、黄连素 能有效地降低血小板聚集性增高。口服1.2g/d。作用机制可能是使血小板内cAMP增高。 4、其他 从银杏树叶提取的银杏树叶素，是目前所知最强的血小板活化因子（PAF）拮抗剂。最近国内发现的海风藤酮，也是PAF的竞争抑制剂，可能有很好的实用价值。从中草药灯盏花中提纯的黄酮类有效成分灯盏花素用于治疗闭塞性脑血管疾病所致瘫痪及脑溢血所致瘫痪后遗症，据报道有显著效果。成人口服每日3次，每次2片，每片20mg。 链激酶 （SK、溶栓酶、Streptase） 链激酶是一种蛋白质，由C组β溶血性链球菌培养液中制得，是最早和最广泛应用的血栓溶解药物，临床应用已近40年；其抗原性较弱，过敏反应较少。由基因工程DNA重组技术得到的产品，即重组链激酶（Rsk）。 [理化性质] 本品是从β溶血性链球菌培养液中制得的一种非酶类蛋白质。由基因工程DNA重组技术制得的产品，为重组链激酶（r-SK）。分子量4700，为白色或类白色冻干粉，易溶于水及生理盐水，其稀溶液不稳定。 [药动学] 链激酶半衰期有二相，分布相半衰期为11～13分钟（由于抗体的作用）；消除相半衰期为23分钟（由于生物活性的消失）。然而，溶栓作用可维持至2小时。 [治疗学] （1） 药理作用 链激酶（SK）并不直接激活纤维蛋白溶酶原，而是通过SK-纤维蛋白溶酶原复合物而是纤维蛋白溶酶原转化为活性纤维蛋白溶酶，Klddyt和Markus将SK的作用机制总结如表所示。血栓内和血浆中的纤维蛋白溶酶原均可被激活，前者可使血栓溶解，而后者则可产生短暂的高纤维蛋白溶酶血症，这是UK引起出血性并发症的重要原因。曾患过链球菌感染的病人，血液中可有抗链激酶抗体；因此应用链激酶时，常需要较大负荷量，一般为25万u。使用链激酶治疗过的人，抗链激酶抗体也增高，大多要持续3个月后才缓慢下降；如需再次使用链激酶治疗，开始亦需要负荷量25万u。 链激酶的作用机制 反应过程 反应 1 纤维蛋白溶酶原+SK→SK-纤维蛋白溶酶原复合物 2 纤维蛋白溶酶原+SK-纤维蛋白溶酶原复合物→纤维蛋白溶酶 3 SK-纤维蛋白溶酶原+SK-纤维蛋白溶酶原→SK-纤维蛋白溶酶 4 纤维蛋白溶酶原+SK-纤维蛋白溶酶→纤维蛋白溶酶 （2） 适应证和禁忌证于尿激酶基本相似。 1） 急性心急梗死：冠状动脉内溶栓 一般首次注入SK1万～2.5万u，随后以20004000u /分的速度滴入，总量各不相同，从<10万u到>50万u，时间不超过2小时。从治疗开始到治疗成功的平均时间为40分钟，平均再灌注率为75％。若按4000u/分滴注100分钟血栓仍不溶解者，则说明溶栓失败。 2） 不稳定型心绞痛：冠状动脉内用药剂量为10万～30万u，静脉药用剂量为30万～50万u。方法及注意事项同“尿激酶”。但目前已不主张对本病行溶栓治疗。 3） 脑栓塞和脑血栓形成：于0.5～2小时内局部动脉内（如颈动脉内）注入6万～25万u。 4） 深部静脉血栓形成：先给予负荷量25万u于30分钟内静脉滴入。继之以10万～20万u/小时的速度静滴，然后每小时测定凝血酶原时间，使之保持在对照值的2～5倍。治疗持续时间为48～72小时，停药之后需给予足够肝素治疗，继之口服抗凝剂以预防再发。 5） 周围动脉闭塞：多主张静脉给药，每小时10万u，连续注射72小时以上，有的可长达6天。动脉注射链激酶治疗腘动脉和股动脉闭塞时，速度为1000～1万u/小时，输注期限为1天～2周。 6） 急性肺拴塞：首先在20～30分钟内静脉滴入25万u，继之以10万u/小时的速度静滴24小时。实际上只有少数急性肺拴塞病人需行手术取栓或采用溶栓治疗（适应证见“尿激酶”）。一般急性肺拴塞病人可采用肝素和华法林治疗，使凝血时间维持在正常的2～2.5倍（肝素），凝血酶原时间维持在正常的1.5～2.5倍（肝素或华法林）。 不良反应与防治 人体常受链球菌感染，故体内常有链激酶抗体存在；因此使用本品前最好测定抗链激酶值，如>100万u，则不宜应用本品治疗。链球菌感染和亚急性心内膜炎病人禁用本品。 （1） 主要并发症为出血，轻者不需停药；严重出血可给氨基乙酸或氨甲苯酸，以对抗溶栓酶的作用；更严重的出血可补充纤维蛋白原或全血。使用本品过程中应尽量避免肌注或动脉穿刺，以防引起血肿。 （2） 新手术病人为相对禁忌，原则上3日内不使用本品。 （3） 妊娠6周内，产前2周内和3日内不使用本品。 （4） 使用本品前必须估计到出血危险，有消化性溃疡，新近空洞肺结核、严重肝病伴出血倾向者慎用，出血性疾病禁用。 （5） 使用过抗凝血药（如肝素）病人，在使用本品前可用鱼精蛋白中和，如系双香豆素类抗凝药，则需测定凝血酶原时间，待正常后再用本品。 （6） 本品有高度抗原性，故使用本品后少数病人可有发热、畏寒、寒战、头痛等。一般用药前给予地塞米松5mg，异丙嗪25mg肌注或静注，可预防或减轻上述不良反应，亦可用解热镇痛药对症处理。 （7） 注射过快时可能发生过敏反应甚至过敏性休克，可给地塞米松或异丙嗪预防，出现过敏反应以及过敏性休克者，应立即停药并予以对症治疗。 本品溶解后，不宜剧烈振荡及放置过久，以免活力降低，溶液在5 ℃左右可保持12小时，室温下应立即应用。 （8） 许多化学品如蛋白沉淀剂、生物碱、消毒剂都会使酶活力减低，故不宜配伍使用。 组织型纤溶酶原激活剂（Human Tissue－Type Plasminogen Activator，t－PA 栓体静） 本品属天然的血管选择性纤维蛋白溶酶原激活剂，为由527个氨基酸组成的蛋白质。通过基因重组技术生产的t－PA，为重组型纤溶酶原激活剂（rt－PA）。 药代动力学 单链t－PA血浆半衰期约为5分钟，本品由肝脏清除，因肝血流存在个体差异，可解释血浆浓度的差异。t-PA，rt-PA亦可被血中血浆蛋白酶原激活物抑制剂1（PAI-1）灭活。 治疗学 （1） 药理作用 t-PA对纤维蛋白溶酶原的亲和力低，而对纤维蛋白的亲和力较高，故能选择性地和血栓表面的纤维蛋白结合。t-PA和纤维蛋白结合形成的复合物则对纤维蛋白溶酶原有很高的亲和力。纤维蛋白溶酶原通过其终端的赖氨酸与此复合物结合而产生一个环状的三联复合体，在局部有效地使纤维蛋白溶酶原转变为纤维蛋白溶酶，从而使血栓溶解。因此t-PA注入血液后，几乎不影响循环血液中的纤维蛋白溶解系统，不产生全身纤维蛋白溶解状态。 （2） 临床应用 1）急性心肌梗死 冠脉内溶栓 一般以0.2～0.4mg/分钟的速度注入，总量不超过20mg，冠脉再通率为85％。静脉内溶栓，一般先静注8～15mg，继之以0.75mg/kg静滴30～40分钟，再以0.5mg/kg静滴 不良反应与防治 主要不良反应为出血。严重脑出血可能致命；其次为消化道出血和局部出血。一旦发生出血应立即停止用药。本品无特殊拮抗剂，可采用对症治疗。70岁以上患者，有出血倾向者，近3个月内患消化性溃疡病者，主动脉瘤患者，收缩压≥26.7kPa及舒张压≥14.7kPa的高血压病患者，外伤或近2周内做过手术者，近6个月内发生中风者，不明原因心绞痛发作者，视力障碍者，恶性肿瘤、细菌性心内膜炎、孕期及分娩14天以内的患者均禁用。 三 蛇毒类抗栓剂 制剂及作用 国内外已有不少蛇毒类抗栓剂应用于临床。 （1） Ancrod（Arvin） 这是1967年从马来西亚红口蝮蛇（agkistrodon thodostoma）分离的蛇毒抗栓剂，有类凝血酶作用，但不激活因子Ⅹ Ⅲ，故所形成的纤维蛋白凝块易被纤溶酶溶解，静脉滴注可使血浆纤维蛋白原降低，导致纤维蛋白原血症，使血粘度降低，血流加速而达到抗栓的目的。 （2） 去纤酶（difibrase） 这是从尖吻蝮蛇中分离出来的制剂，其作用与Ancrod相似，可使血浆纤维蛋白原下降，所形成的疏松凝块易被纤溶酶溶解。 （3） 抗栓酶-3（svate-3） 取自我国浙江地区的蝮蛇。蛇岛抗栓酶是从蛇岛蝮蛇中提取的。清栓酶产自东北长白山清原蝮蛇。这些制剂是一些以精氨酸酯酶为主的蛋白，具有溶栓、降脂、降低血粘度、扩张血管、改善微循环等作用。 （4） 抗血栓素 是从眼镜蛇中提取的，有抗凝、溶栓、降低血粘度的作用。 临床应用及结果 （1） Ancrod 主要用于治疗深静脉血栓形成、中央视网膜血栓形成等疾病，有效率可达80％～90％。也用于治疗急性脑血管血栓形成。剂量为5×10-4u/kg，静脉滴注，7天为一疗程。 （2） 去纤酶 用于治疗脑血栓形成、心急梗死等血栓性疾病，有效率可达86％左右。 （3） 抗栓酶-3 国内的应用和报道较多。 1、 脑血栓形成急性期 用量为0.002～0.008u/kg，加入生理盐水静脉滴注，2～3周为一疗程，据报道总的有效率为85.7％～100％。脑血栓形成恢复期有效率50％～77％；后遗症期效果较差。 2、 急性心急梗死 早期效果较好，6小时之内的患者，心梗区缩小者可达88％，24小时后只有33.3％。 3、 动脉闭塞性脉管炎 0.25～0.5u/次，加生理盐水10ml动脉注射，每天1次，10天为一疗程，可使症状改善。 4、 不稳定型心绞痛 有效率可达95.2％。 5、 深静脉血栓形成 报道较少，据一组33例的治疗结果，血管再通率为40％，较UK的疗效为差。 副反应 蛇毒制剂的主要副反应是过敏反应、出血，其他如关节酸痛、四肢无力、头痛、头晕、恶心、呕吐。由于蛇毒制剂有抗原性，故久用可出现耐药性。