艾力联合铂类治疗宫颈癌临床研究

伊立替康（艾力）联合铂类 治疗宫颈癌临床观察试验 评估药物：注射用盐酸伊立替康（艾力） 申办者：江苏恒瑞医药股份有限公司 试验负责单位： 河南省郑州大学第一附属医院 试验起止日期： 2011年9月20日—2012年9月20日 河南省抗癌协会妇瘤专业委员会 江苏恒瑞医药股份有限公司 背景资料 宫颈癌是影响妇女健康的常见恶性肿瘤之一，其发病率仅次于乳腺癌居第二位，全球每年约有50万左右的新发病例。而在许多发展中国家，宫颈癌的发病率则高居榜首。有资料表明，我国每年新发现的病例为13.15万，约占全球总数的1/3。最近20年，早期宫颈癌比例上升，发病趋于年轻化。 宫颈癌手术治疗仅适用于早期(Ⅱa以前)患者,放射治疗虽可延长部分晚期患者的生命,但放射治疗后女性内分泌功能受到损害,特别是年轻女性患者治疗后生活质量严重下降。因此,人们正积极探索新的治疗宫颈癌的。许多研究已证实宫颈癌对伊立替康的治疗是敏感的,以伊立替康为基础的联合化疗对晚期和复发宫颈癌有更好的疗效。目前，伊立替康新辅助化疗在宫颈癌治疗中的作用日益受到重视。 盐酸伊立替康是第一个特异性拓扑异构酶 I抑制剂 ,它的抗肿瘤作用是使 DNA产生不可逆的损伤 ,导致肿瘤细胞死亡。1991年日本最早开始了盐酸伊立替康治疗宫颈癌的临床研究,之后国外一系列研究结果显示盐酸伊立替康是治疗宫颈癌的有效药物,而联合铂类用于晚期宫颈癌的新辅助化疗有效率可达83%以上,结果受到国外学者的普遍关注。 故本试验拟采用艾力+铂类的给药进行临床研究，以观察艾力在治疗宫颈癌中的临床获益和毒副作用，为进一步了解艾力在中国人群的宫颈癌患者中，如何有效、低毒的应用，进行有益的探索！ 1 研究目的 观察和比较CPT-11联合铂类治疗宫颈癌的有效性和安全性。 主要目的: 1 新辅助化疗、晚期复发化疗患者的近期疗效：总缓解率ORR、肿瘤大小改变 2 术后补充治疗的远期疗效：中位无进展生存期（PFS）、两年生存率 3 安全性 2 研究 2.1设计方法 采用前瞻性、开放性的临床多中心协作研究。 2.2观察药品 CPT-11、DOX指定应用江苏恒瑞医药股份有限公司的艾力。 CDDP不限厂家，为市售产品。 2.3研究方案 艾力（CPT-11） 160mg/m2 D1, q3w 顺铂（CDDP） 65mg/m2 D1, q3w 2.4注意事项 (1) 本项研究凡有符合条件的病例入组， 第一周期化疗时，建议不进行预防性使用造血细胞集落刺激因子 (G-CSF，GM-CSF或IL-l1)；如果在先前的化疗过程中曾经出现严重骨髓抑制，在下一周期治疗中可预防使用G-CSF，GM-CSF，但需认真记录用法。 (3) 若末出现肿瘤进展(PD)、难以接受的毒副反应或患者自行退出的情况，至少用药2个周期，并且进行全面评估，治疗结束后每2个月随访1次。对于完全缓解 (CR)、部分缓解 (PR)患者，4周后疗效确认。 3 病例选择 3.1入选标准 （1）经病理学或细胞学确诊的宫颈癌患者。 （2）有化疗指征的宫颈癌患者。 （3）卡氏评分≥70分（卡氏评分标准见附录Ⅱ）。 （4）年龄范围：18～55周岁。 （5）器官功能基本正常：血清总胆红素≤1.5×正常值高限；AST，ALT、ALP在无肝转移情况下应≤2.5×正常值高限；如有肝转移和／或骨转移则≤5.0×正常值高限；血尿素氮≤1.25×正常值高限；血清肌酐≤1.25×正常值高限；内生肌酐清除率≥60ml/min。心电图大致正常。 3.2排除标准 (1) 妊娠期或哺乳期妇女、处于生育期而未采取有效避孕措施者。 (2) 有症状的脑转移。 (3) 严重、未控制的内科疾患如糖尿病、高血压，心脏病、慢性活动迁延性病毒性肝炎。 (4) 主要器官功能衰竭,如失代偿的心肺功能衰竭。 (5) 有外周神经病变症状。 (6) 精神异常者。 3.3剔除标准： (1) 未按上述研究方案的标准选择病例入组和完成有关检查治疗者。 (2) 化疗过敏者。 (3) 有化疗禁忌症患者。 4 观察项目 4.1临床观察指标 (1)治疗前做体质评分，记录体重、身高和体表面积，进行妇科检查及全面体检。 (2)严密观察和及时记录患者临床症状和体征变化情况。 (3)注意有无过敏、皮疹、周围神经症状、发热及其它不良反应，并且应判定与研究药物的关系。 4.2实验室观察指标 (1)治疗前1周内完成妇科检查及实验室检查。 (2)每个周期化疗用药前后应检查血常规、血液生化 (肝肾功能等)及心电图。 (3)首次治疗前2周内完成影像学检查（盆腔CT），以后在第2个周期末复查影像学以资评价。治疗前、后影像学方法应该一致。 5 有效性和安全性的评估 5.1疗效评估（WHO化疗效果评价标准见附录Ⅰ） 无疾病进展时间（PFS）、及总缓解率（ORR）变化。入选时采集数据，每周期进行一次评价，治疗结束后每1-2个月随访一次。进行有效性评价时，必须保证患者至少完成2周期的治疗，按WHO标准评价，分为CR、PR。 5.2安全性评估（NCI分级标准见附录Ⅲ） 在患者接受1个周期或更多周期治疗时，即进行安全性分析。毒性反应根据美国国立肿瘤研究所(NCI)抗癌药急性和亚急性毒性表现和分级标准进行观察记录，分为0-4级；并以发生率的百分比形式表示。 6 患者的退出 发生以下情况，患者可以退出该研究： (1)疾病进展 (PD，有影像学依据) (2)发生不能耐受的毒副反应 (3)从医疗安全的角度考虑，研究医师决定中止治疗 (4)患者的依从性不好 (5)患者拒绝继续治疗 (6)失访 当患者退出研究时，研究者应详细记录患者退出的原因、中断治疗时肿瘤情况、KPS评分。无论何时患者提前退出研究，研究医师均应详细记录脱落原因。 7 不良事件与严重不良事件 (1)不良事件(AE)是指病人在使用研究药物后所产生的不期望的不良改变，包括间接性疾病的变化，无论这些变化与研究药物治疗是否有关。 所有的不良事件无论是否与研究药物有关，均应客观记录，并详细说明其发生时间、性质、程度、持续时间，与研究用药相关程度，治疗中断或继续，结局以及研究医师个人意见。 (2)严重不良事件(SAE)则必须符合以下标准:①致命的；②导致或延长住院时间；③导致永久性或严重残疾；④致畸或致癌； 对于研究中发生任何事件都应进行监控，包括毒性反应、损伤和过敏反应，如果发生任何事件，应认真评估，判定是毒性反应或是疾病进展。这些反应的评估同样也应以体格检查和实验室检查为依据。毒性反应的评估以NCI毒性标准为准，并予记录。 在临床研究期间发生的任何严重不良事件，请在24小时内通报给组长单位的联络员。 8 监查和记录资料 研究者同意申办者的定期检查，按照临床研究方案进行临床研究，并记录受试者的原始资料、及时填写病例报告表，定期记录和计数试验用药。 9 统计学处理 主要疗效分析同时采用ITT和可评价病例分析方法。利用计算机软件包进行对于计量数据采用t检验，计数数据用x2检验，并且进行cox分析预后因素。不论在任何阶段，均采用双侧α概率P值进行统计推断；而统计学显著性差异界值用0.05表示。 10 论文发表规定 (1)各临床试验单位完成试验后，全省数据由试验牵头单位整理发表论文，以入组例数排列一、二、三作者。各试验参加单位也可独立发表本医院论文。 (2)发表论文时，应在适当部位明示：试验药品的研究单位、生产单位、临床研究牵头单位，以及该药品的商品名称。 11 任务分配与预期进度 11.1任务分配 入组要求200例，临床试验牵头和参加单位完成病例的研究和收集，并在规定的时间内各自完成所分配的病例数。 临床试验牵头单位郑州大学第一附属医院负责相应各参加单位的管理与协调。 11.2预期进度 11.2.1临床试验期：12个月 主要包括入选患者的筛选、入选、治疗及随访，各临床试验单位完成临床试验观察并提供病例报告表。所有CRF表经各研究单位负责人按本试验的要求审核和签字，并经监查员审查后送统计单位统计。 11.2.2数据处理：1个月 统计管理员收到所有病例报告表后，一周内提出疑问解答表（DRQ）。临床试验牵头单位应在接到疑问解答表（DRQ）后一周内，回答疑问问题。统计人员得到回答后两周内，对临床试验所得资料进行统计学处理，写出统计报告。 11.2.3资料的总结：2个月 各临床试验研究单位负责人根据收到的统计报告，在三周内，按本试验计划内容写出临床研究小结并附典型病例一例。各参加试验研究单位的临床小结报告盖章后交试验牵头单位。 临床试验牵头单位在收到各参加单位的临床小结报告后，五周以内负责完成“临床试验总结报告”，盖章后交申办单位。 11.2.4根据试验进度恒瑞医药于2012年3月左右举办中期进展讨论会，于2013年1月左右举办临床试验课题结题会。 附录Ⅰ WHO化疗效果评价标准 疗效      肿瘤大小         CR      肿瘤完全消失，持续4周以上     PR    肿瘤缩小50%以上，持续4周以上，无新病变        NC     肿瘤缩小50%以下，或增加25%以内，持续4周以上，无新病变         PD      肿瘤增大25%以上，有新病变出现， 附录Ⅱ CPT-11所致腹泻的机制及处理 腹泻作为CPT-11独特的非血液学毒性，了解其所致腹泻的发生机制，并对其积极预防及控制，对于提高剂量强度，提高患者的治疗耐受性和依从性有重要意义。 CPT-11导致腹泻可分为2型： ①早发型，一般发生在CPT-11输注24h内，也可输注后立即发生，伴腹部绞痛及面红、汗多。原因是CPT-11抑制了胆碱酯酶，抗胆碱药阿托品或东莨菪碱可控制症状，5-羟色胺受体阻断剂恩丹西酮及H1受体阻断剂苯海拉明可预防。 ②迟发型，CPT-11输注24h后（一般5-10天左右）发生，为分泌性腹泻。经抗腹泻药洛派丁胺可缓解，首次4mg，以后每2h 1次，每次2mg，腹泻停止后12h停用，用药总时间不超过48h。 用CPT-11期间，避免进食可能引起腹泻的食品和饮料，停止使用增加肠蠕动的药物，指导进食清淡易消化、高热量饮食。经常巡视病人，出现第一次稀便或异常肠蠕动时即立刻遵医嘱服用易蒙停。密切观察患者出入液体量，如饮水量较少，给予静脉补液，防止出现脱水或电解质紊乱。 附录Ⅲ NCI常见急性及亚急性毒性的分级标准 0度 1度 2度 3度 4度 1. 血液学（成人） 血红蛋白（G/L） 白细胞 粒细胞 血小板 出血 ≥110 ≥4.0 ≥2.0 ≥100 无 95-109 3.0-3.9 1.5-1.9 75-99 淤斑 80-94 2.0-2.9 1.0-1.4 50-74 轻度失血 65-79 1.0-1.9 0.5-0.9 25-49 明显失血 <65 <1.0 <0.5 <25 严重失血（衰竭） 2. 胃肠道 胆红素 SGOT/SGPT ALP 口腔 恶心/呕吐 胃炎 腹泻 ≤1.25N ≤1.25N ≤1.25N 无 无 无 无 1.26-2.5N 1.26-2.5N 1.26-2.5N 疼痛红斑 恶心 没有腹痛、胃部粘膜红肿或轻度溃疡 短暂（<2天） 2.6-5N 2.6-5N 2.6-5N 红斑溃疡，可进食 暂时性呕吐 有腹痛，胃部粘膜有溃疡，但可以进食固体食物 能耐受（>2天） 5.1-10N 5.1-10N 5.1-10N 溃疡只进流质饮食 呕吐需治疗 有腹痛，胃溃疡不能进食固态食物 不能耐受，需治疗 >10N >10N >10N 不能进食 难以控制的呕吐 需胃肠道外营养支持治疗 血性腹泻 3．肾、膀胱 血尿素氮（BUN） 肌酐（Cr） 蛋白尿 血尿 ≤1.25N ≤1.25N 无 无 1.26-2.5N 1.26-2.5N +,<3G/L 镜下血尿 2.6-5N 2.6-5N ++～+++, 3-10G/L 肉眼血尿 5.1-10N 5.1-10N ++++, >10G/L 肉眼血尿 >10N >10N 肾病综合征 尿道梗阻 4．肺 无 症状轻微 活动后呼吸困难 休息时呼吸困难 需完全卧床 5．药物性发热 无 >38℃ 38-40℃ >40℃ 发热伴低血压 6．过敏 无 水肿 支气管痉挛，不需治疗 支气管痉挛，需治疗 过敏反应 7．皮肤 无 红斑 干性脱屑 起疤瘙痒 湿性皮疹，皮炎 过敏反应 8．脱发 无 轻微脱发 中度脱发，斑脱 完全脱发，可再生 完全脱发不可再生 9．感染（特殊部位） 无 轻度感染 中度感染 重度感染 重度感染伴低血压 0度 1度 2度 3度 4度 10．心脏 节律 心功能 心包炎 正常 正常 无 窦性心动过速，休息时心率>110次/分 无症状，但有异常心脏体征， 有心包积液，无症状 单灶性PVC 房性心律失常 短暂心功能不全，不需治疗 有症状，不需抽液 多灶性，PVC 心功能不全，治疗有效 心包填塞，需抽液 窦性心动过速 心功能不全，治疗无效 心包填塞，需手术治疗 11．高血压 无或无变化 短暂性高血压，血压比基础值增加20mmHg或者150/100，不需治疗 持续性高血压，血压比基础值增加20mmHg或者150/100，不需治疗 需治疗 高血压危象 12．低血压 无或无变化 无需治疗（直立性低血压） 需要输液治疗，但不需要住院 需要住院进行输液治疗，停止化疗后48消失后恢复 需要住院进行输液治疗，停止化疗后48消失后不能恢复 13．神经系统 神志 周围神经 运动神经 清醒 正常 无变化 短暂嗜睡 感觉异常和/或键反射减退 无力，但无症状 嗜睡时间不到清醒的50% 严重的感觉异常，轻、中度感觉丧失 轻度无力，没有影响功能 嗜睡时间不超过清醒的50% 不能耐受的感觉异常及/或明显的障碍 无力，功能受影响 昏迷 瘫痪 14．便秘 无 轻度 中度 重度腹胀 腹胀/呕吐 15．疼痛 无 轻 中 重 难治 16．听力 无 无症状，听力检查阳性 耳鸣 听力障碍，需要助听器 不能纠正的听力障碍 17．体 重 <5.0% 5.0-9.9% 10.0-19.9% ≥20.0% 2011年9月10日 河南省抗癌协会妇瘤专业委员会 江苏恒瑞医药股份有限公司 - 9 -