钙通道阻滞药

nullnull第 21 章 钙通道阻滞药 Chapter 21 Calcium Channel Blockers南昌大学医学院　涂长春 null第一节   钙、钙通道与钙通道阻滞药分类null 钙离子的病理生理意义 钙离子 在生物信息传递和内环境稳定中起重要作用。 钙超载 (calcium overload) 在细胞损伤和细胞病理生理发生过程中具有重要意义。null二、钙通道的类型及分子结构1. 电压依赖性钙通道（VDC） L型钙通道（long-lasting calcium channel） 最具药理学意义 T型钙通道（transient calcium channel） N型钙通道（neuronal calcium channel） null L型钙通道1（175 kDa） 2（143 kDa）  （ 54 kDa）  （ 30 kDa）  （ 27 kDa）主要功能单位 协同或调控 1亚单位功能I 亚区 II 亚区 III 亚区 IV 亚区 null2. 受体调控性钙通道（ROC） ROC与细胞膜上受体偶联，当特异性受体激动剂与受体结合后可使ROC直接开放。 ROC广泛存在于不同组织，参与血小板聚集、血管收缩、NO释放、痛觉传导及腺体分泌等生理功能。 现有的钙通道阻滞药对ROC的阻滞作用较弱。 nullnull三、钙通道阻滞药分类 WHO分类(1987年) 1. 选择性钙通道阻滞药 I 类 苯烷胺类(phenylalkylamines, PAAs) 如： 维拉帕米(verapamil) 加洛帕米(gallopamil) 噻帕米(tiapamil) II 类 二氢吡啶类(dihydropyridines, DHPs) 如： 硝苯地平(nifedipine) 尼卡地平(nicardipine) 尼群地平(nitrendipine) 氨氯地平(amlodipine) 尼莫地平(nimodipine)    III 类 地尔硫类(benzothiazepines, BTZs) 如： 地尔硫 (diltiazem) 克仑硫 (clentiazem) 二氯夫利(diclofurine) null2. 非选择性钙拮抗药 IV 类 氟桂利嗪类 如：氟桂利嗪(flunarizine) 桂利嗪(cinnarizine) 利多氟嗪(lidoflazine) V 类 普尼拉明类 如：普尼拉明(prenylamine) VI 类 其他类 如： 哌克昔林(perhexiline)null   药理作用及临床应用null一、作用机制 (一) 与钙通道的结合方式电压依赖性钙通道受电压调控，不同电压可使钙通道发生构象变化而表现出三种功能状态： 开放态 (O) 失活态 (I ) 静息态 (R) null 钙通道阻滞药与开放态/失活态的亲和力高，可降低通道开放的频率，延长通道处于失活态的时间。L 型钙通道1亚单位上至少有三种不同种类钙通道阻滞药的结合位点 。null（二）钙通道阻滞药作用特点 1. 电压依赖性 膜极化程度愈高，药物的阻滞作用愈强。 2. 频率依赖性 苯烷胺类和地尔硫类药物作用于开放态的钙通道，钙通道单位时间内开放的次数越多，药物进入细胞越多，对通道的阻滞作用就越强，呈频率依赖性。null二、药理作用 (一) 对心肌的作用 1. 负性肌力作用(negative inotropic action) 2. 负性频率(negative chronotropic action) 负性传导作用(negative dromotropic action) 3. 保护缺血心肌作用 阻止Ca2+内流，防止钙超载，保护线粒体功能，减少ATP消耗，抑制自由基产生和脂质过氧化，保护细胞膜。 4. 抗心肌肥厚作用 抑制内源性物质的促生长作用，防止或逆转左心室肥厚。其负性肌力作用可改善心室充盈，增加冠状动脉储备，减少室性心律失常的发生率，维持左室泵功能。 null(二) 对平滑肌的作用 1. 血管平滑肌 明显舒张动脉血管，增加冠状动脉流量及侧支循环量，改 善心绞痛的症状。对静脉血管、前负荷无明显影响。 2. 其他平滑肌 对支气管平滑肌松弛作用较为明显，较大剂量时也能松弛胃肠道、输尿管及子宫平滑肌。(三) 对动脉粥样硬化的作用 减轻Ca2+超载引起的动脉壁损害，抑制平滑肌增殖和动脉基质蛋白质合成，增加血管顺应性，抑制脂质过氧化，保护内皮细胞。null(四) 对红细胞和血小板的作用 1. 对红细胞膜的稳定作用 抑制Ca2+经电压依赖性钙通道内流，降低细胞内Ca2+浓度，增强红细胞的变形能力，降低血液黏滞度。 2. 对血小板活化的抑制作用 抑制Ca2+内流，阻止血小板聚集与活性产物合成、释放。还能促进膜磷脂的合成，稳定血小板膜。null(五) 对内分泌系统的作用 通过阻滞Ca2+内流而减少胞内Ca2+含量，抑制腺细胞的兴奋-分泌偶联过程，减少多种内分泌激素的分泌。 (六) 对肾脏的作用 扩张肾入球、出球小动脉，有效降低肾血管阻力，增加肾血流量及肾小球滤过率，抑制水和电解质的重吸收，因而有不同程度的排钠利尿作用。 抑制肾脏肥厚特别是肾小球系膜增生，改善肾微循环。 null三、临床应用(一) 心血管系统疾病 1. 防治心绞痛 变异型心绞痛(variant angina) 扩张冠状动脉，增加冠状动脉流量，改善心绞痛症状。 劳累型心绞痛(exertional angina)或稳定型心绞痛 与增加冠状动脉流量及降低心肌氧耗有关。 不稳定型心绞痛(unstable angina) 休息和运动时都可发作，常用异搏定和地尔硫卓 null 2. 治疗心律失常 对室上性心动过速及后除极触发活动所致的心律失常有良效。3. 抗高血压 舒张血管平滑肌，降低外周血管阻力。 二氢吡啶类药nifedipine、nicardipine、nimodipine等扩张外周血管作用较强，用于控制严重高血压。 Verapamil 和 diltiazem可用于轻、中度高血压。 扩血管作用强度依次为nifedipine > verapamil >diltiazem null 4. 治疗心肌梗死 对于心电图显示的无Q波的心肌梗死，且受体阻断药禁用时，早期使用diltiazem 和verapamil，可显著减少再次心肌梗死及梗死后难治性心绞痛的发生率。5. 治疗充血性心力衰竭 当充血性心力衰竭合并心绞痛或高血压时，可应用钙通道阻滞药。对心室舒张功能障碍型心力衰竭的疗效尤佳。null 6. 治疗肥厚型心肌病 可减轻高血压引起的左室肥厚，非二氢吡啶类作用较优。 Verapamil可改善运动耐量及舒张功能，减轻心肌缺血，减轻左室流出道狭窄。但因其轻度减轻心脏后负荷，可使左室腔与流出道间压力梯度增高，不宜用于梗阻型心肌病的治疗。 7. 抗动脉粥样硬化 防止新的血管损伤形成，延缓动脉粥样硬化的发展。null(二) 其他系统疾病 1. 脑血管疾病 预防蛛网膜下隙出血引起的脑血管痉挛 治疗短暂性脑缺血发作、脑血栓形成及脑栓塞等 防治偏头痛 2. 周围血管性疾病 雷诺病(Raynaud’s disease)null3. 呼吸系统疾病 原发性肺动脉高压、低氧血症 支气管哮喘尤运动性哮喘 4. 其他 防治早产、消化性溃疡、糖尿病肾病等null不良反应 常见有头痛、面部潮红、头晕、脚踝水肿，在二氢吡啶类药物中更为多见。胃肠道反应有恶心、食管反流、呕吐。Verapamil还可引起便秘，长期治疗偶牙龈增生。 严重的不良反应如低血压。在左室收缩功能降低患者，可加重心力衰竭；在心脏传导系统疾病患者，会导致心动过缓或心脏停搏。多发生在服用verapamil和diltiazem的患者。