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晚期胰腺癌化疗和生物治疗现状及展望

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晚期胰腺癌化疗和生物治疗现状及展望 ●综 述 晚期胰腺癌化疗和生物治疗现状及展望 任秀宝 (天津医科大学附属肿瘤医院医学生物技术应用研究中心,天津 300060) 收稿日期:2009 - 08 - 12 作者简介:任秀宝(1966 -),男,主任,教授,博士生导师。主要研究 方向:肿瘤生物治疗的临床工作以及肿瘤免疫治疗应用基础研究。 【中图分类号】R735. 9 【文献标识码】A 【文章编号】1001 - 5256(2010)01 - 0086 - 05 胰腺癌是人类恶性程度最高的实体肿瘤之一, 生长迅速,转移早。根据美国最新统计资料,胰腺癌...
晚期胰腺癌化疗和生物治疗现状及展望
●综 述 晚期胰腺癌化疗和生物治疗现状及展望 任秀宝 (天津医科大学附属肿瘤医院医学生物技术应用研究中心,天津 300060) 收稿日期:2009 - 08 - 12 作者简介:任秀宝(1966 -),男,主任,教授,博士生导师。主要研究 方向:肿瘤生物治疗的临床工作以及肿瘤免疫治疗应用基础研究。 【中图分类号】R735. 9 【文献标识码】A 【文章编号】1001 - 5256(2010)01 - 0086 - 05 胰腺癌是人类恶性程度最高的实体肿瘤之一, 生长迅速,转移早。根据美国最新统计资料,胰腺癌 死亡人数在恶性肿瘤总死亡人数中排名第四位[1]。 80%以上患者在诊断时已是晚期,且不能行手术切 除治疗[2]。5 年生存率不足 5%。我国最新统计资 料显示,胰腺癌年发病率为 5. 1 /10 万人,较二十年 前大幅增长[3],患者 5 年生存率仅 4%,病死率接近 100%。本文主要论述晚期胰腺癌化疗和生物治疗 现状,并展望未来的发展方向。 1 晚期胰腺癌的化疗 胰腺癌生物侵袭性强、发展快,被认为是最难治 的恶性肿瘤之一。化疗是治疗晚期胰腺癌的有效方 法,可以延长患者的总生存期[4]。过去人们一直应 用 5 - FU治疗晚期胰腺癌,但是有效率不到 10%。 Burris等[5]的一项Ⅲ期临床试验比较了吉西他滨和 5 - FU单药治疗晚期胰腺癌的疗效。研究明吉西 他滨单药在临床获益和生存期方面优于 5 - FU 单 药。这一研究结果使美国 FDA 批准吉西他滨应用 于晚期胰腺癌一线治疗,此后的十余年间,吉西他滨 一直是晚期胰腺癌治疗的首选药物。直至目前吉西 他滨仍被认为是晚期胰腺癌标准治疗药物。 然而,在许多Ⅲ期试验中发现,吉西他滨单药的 疗效有限,与安慰剂组相比,在缓解率、中位肿瘤进 展时间、总生存期和一年生存率方面均未显示出较 好的疗效。有学者指出吉西他滨的输注方式可能会 影响药物的疗效,认为固定剂量速度(Fixed - dose rate)输注的给药方式可以更好地维持血中活性代 谢产物的浓度,优于以往的 30min 常规输注。Tem- pero等[6]发现固定剂量速度输注组(1500mg /m2, 150min)较常规输注组(2200mg /m2,30min)的中位 生存期延长,一年、两年生存率升高,但同时白细胞 和血小板减少等不良反应的发生率也提高。目前, 对于吉西他滨的输注方式尚无定论,仍需进一步研 究。 在过去的十年中,人们不断尝试以吉西他滨为 基础的联合化疗,包括 5 - FU,卡培他滨、伊立 替康、顺铂、奥沙利铂等药物[4,7 ~ 10]。2007 年一项荟 萃[4]对 19 项随机对照研究进行分析,显示以吉 西他滨为主的联合化疗比吉西他滨单药更有生存优 势,亚组分析显示吉西他滨联合铂类(GEMOX 方案 或 GP方案)和吉西他滨联合卡培他滨(GEMCAP方 案)较吉西他滨单药治疗生存期延长。吉西他滨联 合 5 - FU或伊立替康未显示出较吉西他滨单药治 疗的优势。Heinemann 等的研究也得到类似结 论[7]。 吉西他滨联合多西他赛方案较其他吉西他滨联 合方案骨髓抑制的发生率高,且呈时间依赖性[11]。 S1 是口服氟尿嘧啶类药物,从理论上讲比卡培他滨 更具优势,吉西他滨联合 S1 的Ⅰ期试验中 1 例患者 达到完全缓解,Ⅱ期试验中 21%的患者达到部分缓 解,但中位生存期仍较短,为 5. 6 个月[12]。 化疗联合放疗一直是晚期胰腺癌的治疗手段, 但迄今为止,许多临床研究均证实单纯化疗更具有 优势或是与放化疗联合治疗等价。美国胃肠道肿瘤 研究组(GITSG)随机研究显示单纯 5 - FU 化疗生 存期为 8. 2 个月,不良反应发生率 27%,5 - FU 联 合放疗生存期 8. 3 个月,不良反应发生率上升至 51%[13]。更进一步的Ⅲ期研究表明吉西他滨单药 优于联合放化疗[14]。然而,近期美国东部肿瘤协作 组(ECOG)的随机Ⅲ期试验 4201 例研究结果却支 持放化疗联合治疗,该研究显示吉西他滨联合放疗 可以明显的改善患者中位生存期[15],但是该研究同 时指出两组无进展生存期和缓解率无统计学差异, 且吉西他滨联合放疗可增加疲倦、胃肠道反应等副 作用的发生率。由于该研究病例数较少,仍需大样 本量研究来证实。表 1 了晚期胰腺癌化疗药物 的发展历程。 68 Chin J Clini Hepatol,February 2010,Vol. 26,No. 1 表 1 晚期胰腺癌化疗进展 1996 年以前 未发现有效药物 1996 FDA批准吉西他滨作为晚期胰腺癌标准治疗药物 1996 - 2005 吉西他滨作为一线治疗药物,未发现优于吉西他滨 的药物 2005 主要研究吉西他滨 -卡培他滨联合是否优于吉西他 滨单药 2006 发现固定剂量速率输注吉西他滨联合铂类药物不优 于常规输注吉西他滨 晚期胰腺癌的二线治疗方案纷乱,尚未达成一 致意见,目前是以 5 - FU为基础药物的治疗。CON- KO -003 研究证实在 FF 方案(5 - FU 联合甲酰四 氢叶酸)中加入铂类可延长 PFS 和 OS,可使预后差 患者获益。研究者认为 OFF 方案(5 - FU -甲酰四 氢叶酸 -奥沙利铂)应该被考虑作为胰腺癌的标准 二线治疗方案[16]。 2 晚期胰腺癌的生物治疗 化疗对胰腺癌的疗效不确切,同时副作用较多, 探讨新的有效的治疗方法已成为提高胰腺癌患者生 存率、延长生存期并改善生存质量所急需解决的问 。随着分子生物学、细胞生物学、肿瘤免疫学的飞 速发展,生物治疗凭借其独特的优势成为传统治疗 方法的重要辅助手段。胰腺癌的发生发展是多因素 多阶段的动态过程,伴随着多种基因、分子的改变, 如原癌基因突变(K - ras、c - Myc、AKT2 和 EGFR amplification),抑癌基因突变 (p53、p16、DPC4 / SMAD4),生长因子的过表达(EGF,TGFα,TGFβ, VEGF),生长因子受体过表达(EGFR,TGFβRⅠ - Ⅲ,VEGFR 等),以及 Hedgehog 细胞生存通路上调 等[17,18]。 胰腺癌的生物治疗是指运用生物反应调节剂来 改变宿主的自身防御反应机制从而抑制或消除肿瘤 的方法,这里所讲的生物反应调节剂概念涉及的范 围极广,既包括疫苗、抗体、细胞因子等生物物质,又 包括可以改变宿主抗肿瘤状态的技术方法,如基因 技术、抗血管生成疗法等。 2. 1 分子靶向治疗 分子靶向治疗药物的研发更新为胰腺癌患者带 来了希望,已经逐渐成为胰腺癌治疗的研究重点。 目前靶向药物的临床应用为以吉西他滨为基础的联 合治疗方案,这些药物主要包括 EGFR 抑制剂, VEGF抑制剂,基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂以及 法呢基转移酶抑制剂等[19]。 (40 - 60)%的胰腺癌过表达 EGFR[20],故阻断 EGFR信号传导通路的靶向治疗在晚期胰腺癌药物 治疗中具有一定的代表性。靶向 EGFR的药物包括 EGFR 胞外区单克隆抗体(西妥昔单抗、曲妥珠单 抗)和抑制 EGFR胞内区酪氨酸激酶活性的小分子 化合物(厄洛替尼、吉非替尼)。针对 VEGF 的贝伐 单抗和 VEGFR 单抗 ZD6474 等可以抑制肿瘤血管 生成。美国癌症和白血病研究组(CALBG)和美国 西南肿瘤协作组(SWOG)的两项Ⅲ期临床试验显示 吉西他滨联合西妥昔单抗或贝伐单抗治疗晚期胰腺 癌在总生存期、无进展生存期方面无获益[21]。2005 年一项随机Ⅲ期临床试验发现吉西他滨与厄洛替尼 联用较单用吉西他滨可显著延长总生存期,而且无 进展生存期和一年生存率也有轻度增加[22]。最新 的一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心Ⅲ期临床试 验 AViTA,评价了吉西他滨 -厄洛替尼 -贝伐单抗 联合用药的安全性和有效性,结果显示虽然在标准 治疗方案基础上加用贝伐单抗可显著延长 PFS,但 是对 OS无助益[23],且加用贝伐单抗未提高治疗相 关不良反应的发生率。表 2 总结了晚期胰腺癌分子 靶向治疗进展。 表 2 晚期胰腺癌分子靶向治疗进展 2005 FDA批准吉西他滨联合厄洛替尼治疗晚期胰腺癌 2006 吉西他滨联合贝伐单抗治疗,患者无获益 2007 吉西他滨联合西妥西单抗治疗,患者无获益 2008 吉西他滨 -厄洛替尼 - 贝伐单抗联合方案,PFS 延长,OS 无获益 其他分子靶向治疗药物(如 MMP 抑制剂,法呢 基转移酶抑制剂等)联合吉非替尼治疗晚期胰腺癌 的结果并不优于吉西他滨单药。迄今为止尚未能证 实这些药物在晚期胰腺癌治疗中有效。 2. 2 基因治疗 从广义上讲,基因治疗也归为靶向治疗的范畴, 突变的基因即治疗靶点。胰腺癌基因治疗的方法包 括用小干扰 RNA 技术和翻译核苷酸技术抑制被激 活的原癌基因,基因替代疗法替代失活的抑癌基因, 调控细胞信号传导通路,基因介导的前体药物激活 治疗以及溶瘤病毒的应用。抗血管生成和促进肿瘤 细胞凋亡也成为基因治疗的新靶点。90%以上胰腺 癌发生 K - ras基因突变,约 70%的胰腺癌存在 p53 抑癌基因的突变。因此 K - ras 和 p53 作为靶基因 的研究较多,具有一定的应用价值,但是大多数胰腺 癌基因治疗的研究尚处于实验阶段,虽然在动物实 验中观察到明显的疗效,但是该治疗方法尚存在诸 多问题,应用于临床仍需继续探索。基因治疗将成 为晚期胰腺癌新的治疗方向。 2. 3 疫苗 胰腺癌疫苗的发展历经十余年,其核心是诱导 78临床肝胆病杂志 2010 年第 26 卷第 1 期 机体产生抗原特异性的 CTL,亦即特异性主动免疫, 属主动免疫治疗的范畴。晚期胰腺癌疫苗起始于 1995 年发表的一篇关于 ras 抗原肽疫苗的研究,该 疫苗显示了一定的安全性和有效性[24]。此后人们 又将 GM - CSF 作为免疫佐剂的 ras 抗原肽疫苗应 用于早期临床研究,结果显示这种疫苗可以诱导体 内的免疫应答,使大量效应 T 细胞浸润至肿瘤局部 杀伤肿瘤细胞,最终可延长患者生存期[25]。随后多 肽类疫苗 G17DT(治疗性胃泌激素免疫抗原)[26]、 GVAX疫苗(巨噬细胞 -粒细胞集落刺激因子转基 因疫苗)[27]、Survivin(凋亡抑制蛋白)疫苗[28]、 hTERT(人端粒酶逆转录酶)疫苗[29]等疫苗的应用 在早期临床试验中都显示了宿主免疫应答增强和临 床疗效间的相关性,患者耐受性良好,未观察到不良 反应。 近几年肿瘤疫苗的研发发展迅速。MUC - 1 抗 原肽与免疫佐剂联合已完成Ⅰ期临床试验[30]。 GVAX疫苗治疗胰腺癌的Ⅱ期临床研究正在进行。 早期的临床试验证实了疫苗的安全性,一些疫苗已 经进入Ⅲ期临床。G17DT 的Ⅲ期临床研究表明其 可延长晚期胰腺癌患者的总生存期[31]。PANVAC - VF 是痘毒疫苗,可以刺激免疫反应,靶向破坏表 达 MUC -1 和 CEA 的肿瘤细胞。这种疫苗通过皮 下注射接种至人体内,目前已完成了Ⅲ期临床试验 (NCT00088660)[32]。最新的可行性研究表明,疫苗 和标准化疗联合应用可起到协同增效的作用,此领 域的临床试验逐步开展。在Ⅰ /Ⅱ期临床试验, GV1001(hTERT来源的疫苗)均显示出激活免疫系 统,打破免疫抑制的功能,并且可以延长中位总生存 期至 8. 6 个月[33]。基于前期研究,丹麦 Pharmexa 公司开展了两项大型多中心Ⅲ期临床试验 Pri- moVax 和 Telovac,但是 PrimoVax 试验 (armA: GV1001;armB:GEM)的初步分析结果显示 GV1001 治疗后患者无生存获益,令人大失所望,该试验被中 途叫停[34]。Telovac 试验(armA:GEM + CAP;armB: GEM + CAP,cocurrent GV1001;armC:GEM + CAP, sequential GV1001)仍在进行中,我们期待能有令人 振奋的结果,这无疑将为胰腺癌患者带来希望。 抗原或者基因修饰的 DC 疫苗也是疫苗研究的 热点。肿瘤细胞裂解物致敏的 DC 疫苗可诱发机体 产生特异性免疫反应[35]。MUC1 抗原肽修饰的 DC 疫苗亦具有很强的免疫原性[36]。Kalady et al[37]研 究发现胰腺癌细胞全部 mRNA转染的 DC疫苗能诱 发人类白细胞抗原限制的针对多种抗体的 T 细胞 克隆。然而,这些疫苗仍然处于实验阶段或早期临 床阶段,进入临床尚需时日。 3 展望 晚期胰腺癌的研究方向有四方面:一,寻找更有 效的药物,并建立新的联合治疗方案;二,寻找新的 靶点和靶向治疗药物,特别是与胰腺癌发生、发展密 切相关的靶点;三,寻找预测性的标志物,帮助临床 医生针对性地选择恰当的化疗药物或生物治疗方 法;四,寻找其他有效的治疗方法和药物。 目前仍然认为吉西他滨 30 分钟常规输注是晚 期胰腺癌的标准治疗方案,但是患者的总体预后仍 然很差,治疗后生存期并无明显延长,平均中位生存 期仅为 6 个月,所以胰腺癌治疗需要更有效的治疗 药物和方法。临床前数据显示厄洛替尼和卡培他滨 联用具有协同增效的作用[38]。厄洛替尼和卡培他 滨联合的方案对于吉西他滨治疗后进展的患者显示 出很好的疗效,目前该方案Ⅱ期临床研究已完 成[39]。因此吉西他滨 -厄洛替尼 -卡培他滨联合 作为一线治疗方案具有应用前景,Ⅰ /Ⅱ期临床研究 正在进行中。胰腺癌治疗新靶点的发现对于晚期胰 腺癌治疗是非常重要的。这个领域的研究目前比较 活跃,除了我们前面提到的 EGFR 抑制剂、VEGF 抗 体等,近些年来此领域出现了许多新的药物,如抗血 管生成药物(阿西替尼和索拉非尼),IGFR 抑制剂、 c - Met 抑制剂、蛋白酶体抑制剂(硼替佐米),抗 TGFβ - 2 药物(AP12009),FAP抑制剂(talabostat), 抗 NF - κ B 药物(curcumin),抗整合素 α5β1 的单 克隆抗体(volociximab)等。这些治疗方法的安全性 和有效性需要精心设计的临床试验来评价。 胰腺癌的生物治疗变被动抗癌为主动抗癌,转 变了传统的治疗理念。但我们同时也看到生物治疗 存在许多问题,比较突出的有三方面:一,动物实验 疗效好,临床效果有限;二,特异性靶向性不强;三, 多数是针对单一靶点、单一因素的研究。由于胰腺 癌的发生、发展伴随着多基因、多因素的改变,因此 今后胰腺癌生物治疗的方向必须是针对多靶点综合 治疗,才能取得较好的临床疗效。 4 结语 胰腺癌的治疗任重而道远,将化疗、放疗、生物 治疗等各种治疗方法相结合,制定个体化的综合治 疗方案,将是未来胰腺癌治疗的关键。 [参 考 文 献 ] [1]Jemal A,Siegel R,Ward E,et al. 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J Clin Oncol,2007,25(30)∶ 4787 - 4792. 肝内胆汁淤积症的诊断与治疗 张明月,高普均 (吉林大学第一医院消化内科,吉林 长春 130021) 收稿日期:2009 - 09 - 17 修订日期:2009 - 11 - 13 作者简介:张明月(1982 -),女,硕士研究生。 【中图分类号】R512. 6 + 2 【文献标识码】B 【文章编号】1001 - 5256(2010)01 - 0090 - 03 肝内胆汁淤积症是由多种原因引起肝细胞和 (或)毛细胆管胆汁分泌障碍,导致部分或完全性胆 汁流阻滞为特征的综合征。应注意与肝外阻塞性黄 疸类相鉴别,二者均表现为重度黄疸、皮肤瘙痒、大 便颜色变浅、血胆红素升高,以直接胆红素升高为 主。所以明确肝内胆汁淤积症机制、诊断及治疗甚 为重要。 1 病因和发病机制 其发生机制主要认为,肝摄取和胆汁排泄的有 机阴离子(如胆汁酸,胆红素)是介导肝胆运输系 统。在转运表达和功能缺陷时可能导致胆汁淤积和 黄疸[1]。胆汁淤积引起遗传性转运缺陷、胆汁淤积 性肝病转运缺陷、妊娠肝内胆汁淤积症、药物性胆汁 淤积、炎症所致胆汁淤积、原发性胆汁性肝硬化,在 胆汁淤积性肝病与肝胆运输机制和胆汁代谢有关的 基因及肝细胞骨架改变等有关[2]。(1)在肝细胞水 平,非炎症性胆汁淤积症(通过转运体功能抑制或 从膜运输蛋白)。亲炎症细胞因子(败血症,病毒性 肝炎,酒精或药物)压制转运蛋白和功能,导致炎症 (“淤胆性肝炎”);(2)在胆管水平,由于逐步的破 坏胆管,使得胆管贫乏或消失(如原发性胆汁性肝 硬化)或肿瘤使得胆流中断。Kupffer 细胞和胆管上 皮细胞本身也产生了可以在炎症损害胆管使得胆汁 淤积和肝细胞转运蛋白和细胞因子的功能[2 ~ 3]。在 肝细胞毛细胆管膜上还存在多耐药 P 糖蛋白 1、2、 3、4(MDR1、MDR2、MDR3、MDR4)。这些转运蛋白 基因表达及功能的异常将导致各种胆汁淤积症的发 生。细胞核受体、孕烷 x 受体、雄烷受体、以及细胞 极性的变化、胆盐排泄泵变化均与多种胆汁淤积有 关[4]。迄今为止,肝内胆汁淤积性疾病的发病机制 尚未完全清楚,有待进一步探索。 2 诊断 肝内胆汁淤积临床表现一般以深度黄疸、皮肤 瘙痒、消化道症状较轻、大便颜色变浅为主要症状; 肝肿大多以剑突下为主,质地较硬,压痛不明显,随 病情好转可缩小,急性期脾不肿大;临床症状与黄疸 加深无明显正相关[5]。当临床出现黄疸表现时,应 行 B超、CT检查以初步判断是肝内胆汁淤积还是肝 09 Chin J Clini Hepatol,February 2010,Vol. 26,No. 1
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