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分离肢体灌注治疗肢体骨与软组织肿瘤的进展

2012-09-21 4页 pdf 375KB 23阅读

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分离肢体灌注治疗肢体骨与软组织肿瘤的进展 · 国外医学临床放射学分册 �� �� 年第 期 分离肢体灌注 治疗肢体骨与软组 织肿瘤的进展 南京医科大学第一 附属医院放射科 王卫 东综述李麟荪审校 摘要 应 用分离肢体灌注治疗四肤骨 , 软组织肿瘤的方法 已有几十年的历史 。研究表明 , 分离肢体 灌注能有效地抑制肿瘤的生 长 , 提高患者的生活质量和生存时间 。 本文着重从技术 、方法 、并发症与疗 效等方 面综述分离肢体灌注在治疗四肢骨、软组织肿瘤的进展 。 关键词 骨和骨组织 灌注 ! 局部 四肢 治疗 肿瘤 分离肢体灌注 ∀#∃ % &∋ ( )∗ ...
分离肢体灌注治疗肢体骨与软组织肿瘤的进展
· 国外医学临床放射学分册 �� �� 年第 期 分离肢体灌注 治疗肢体骨与软组 织肿瘤的进展 南京医科大学第一 附属医院放射科 王卫 东综述李麟荪审校 摘要 应 用分离肢体灌注治疗四肤骨 , 软组织肿瘤的方法 已有几十年的历史 。研究表明 , 分离肢体 灌注能有效地抑制肿瘤的生 长 , 提高患者的生活质量和生存时间 。 本文着重从技术 、方法 、并发症与疗 效等方 面综述分离肢体灌注在治疗四肢骨、软组织肿瘤的进展 。 关键词 骨和骨组织 灌注 ! 局部 四肢 治疗 肿瘤 分离肢体灌注 ∀#∃ % &∋ ( )∗ &#+ , − ) ./0 ∃ #% 1 , 2345 是利用小型外循环机氧合作用的原理 , 将高浓度抗肿瘤药物对肢体进行局部灌注以 治疗 四肢骨 、软组织肿瘤∀6 7 65的技术 。 此技 术有效地限制 了传统的经动 、 静脉全身化疗 对正常组织的毒性作用 , 避免了药物的首过 效应而降低了疗效 , 最大限度地提高了药物 在局部血液循环和肿瘤组织中的浓度及持续 时间 。 在疗效上 , 234 可以降低肿瘤的复发 率 , 减轻症状 , 在不影响生存率的前提下 , 避 免了截肢给患者带来的心理 和生理上 的摧 残 , 提高生活质量 , 延长寿命 。 为治疗晚期肿 瘤和不愿截肢手术者开辟 了一条新路 。 23 4 和手术的联合应用 , 对治疗早期肿瘤也有显 著疗效 。 一 、历史回顾 局部灌注技术是从 89 : � 年早期心胸外 科体外循环 原理的基础上发展 起来 。 89 : ; 年 , 7 0& ∋ 1 ) 大学医学院外科提出了对肿瘤区 用大剂量化疗药物治疗而避免严重全身毒性 的问 。 8 9 : < 年 , = >∋ 1 等首先成功地用低于 体循环动脉的流速和压力分离和灌注了犬的 肢体 , 中结肠和肝而没有造成严重副反应 , 并 注意 到灌 注超过 9� 8& 会增加灌注部 位水 肿和缺血的发生率 。 8 9 : ? 年 , ≅ . ) ) ) Α 等第一 次把此项技术用于治疗人体的肿瘤 。 第 8 例 被灌注的患者 , 男性 , < ; 岁 , 躁部黑色素瘤和 腹股 沟淋 巴结广 泛切除 � 年后 , 用 8�� + Β 3 一 4Χ Δ 灌注 , 该患者肿瘤完全缓解 , 且存 活了长达 8; 年之久 。随后 Ε ∗ Φ % 1 ∗ 等设计了 新的灌注技术和确定 了新的灌注部位。 89 ;9 年 6( )Α Α 1 建立 了用高温灌注技术 Γ 23 4 治 疗四肢黑色素瘤 。 8 998 年前 , 因并发症问题 , 上肢的 23 4 较少见 , 8 9 9 8一 899 Η 年间 Ι 0 .& 等 2&ϑ 用高温灌注了 8Η 例上肢无 8 例并发全 身毒性 。 近几年欧美等国家主要联合应用肿 瘤坏死因子 ∀7 Δ Κ一�5 下一干扰素∀2Κ一劝和 美法仑对肢体的软组织肿瘤进行灌注 , 并进 行 了广泛 的研 究 , 使 234 的疗效进一步提 高。 二 、方法和技术 行 23 4 前必须详细 了解灌注部位和肿 瘤主要的供血动脉 , 回流静脉及侧支循环多限 据肿瘤 的性质 、部位 、大小等选择最佳的部位 和动 、 静脉进行灌注 。 常用的灌注血管有腋 、 肮 、骼 、 股 、 月国等血管 。 上肢灌注一般在腋血 管的第一段进行 , 病灶在腹股沟区或大腿近 端通过骼外动脉灌注 , 在大腿 中部或远端的 通过股动脉灌注 , 在小腿的病灶则通过胭动 静脉灌注 。 外科方法是切开这些动静脉向肢 体远端插人导管 , 扎紧导管和血管 。为了尽可 能获得靠近腋窝或骼部的阻断效果 , 必须在 肮骨∀上肢灌注 5或骼峪上 ∀下肢灌注 5钉人一 枚固定钉 , 使橡皮带绕钉子固定 , 扎紧肢体根 8; · 国外医学临床放射学分册 �创叉5年第 期 · 部 。 骼部灌注时骼内静脉常规要有效地结扎 股胭动脉或其分支灌注 , 用一根充气止血带 结扎近端肢体即可 。 以上方法能阻止皮下组 织 、肌肉的血管侧支循环 。 从动 、静脉接出的 导管分别连接体外循环机 的输出和输人端 , 从静脉吸出的血液经氧合后输人动脉。 目前 国外常用的循环机由氧合器和严格控制温度 及血流的心脏蠕动泵组成 。 根据静脉压 、 渗 漏情况 , 血气调节灌注的流量和压力 。 适 当的流速一方面是足以保证肢体正常的生 理血气值 , 另一方面要维持在不增加静脉压 的水平 , 因为增加静脉压会增加渗漏及局部 急性毒性 。 大部分学者认为局部灌注压力略 低于体循环压力 ∀如低 8� 一 � �+ Β 5可尽量避 免局部高浓度的化疗药物渗漏到体循环 。 某 些学者的推荐流量为 Η �一 :伍88 Λ ∀+ #1 · 3 5肢 体容积 Μ 监测 。 关于渗漏问题 , 早期通过注 人染料来判断 , 现在可通过 ’ , 2或 99 7 Ν 标记 的血清蛋白或直接对体循环的血药浓度监测 来判断。 根据血气分析和 −Γ 值监测氧合情 况以保证氧浓度 Ο ; ! : Π , −Γ Ο < ! �: , 避免缺 氧对肢体正常组织的损害 。 适 当提高氧分压 ∀4Θ 5 �� 一 Η ��+ + Γ Β ∀超过正常细胞需要 5 使肢体处于高氧浓度下 , 不但对烷基类抗肿 瘤药有潜在的作用 , 而且能产生直接杀癌细 胞的作用 。 反之缺氧 , 4ΡΘ 升高 , −Γ 值下降 会增加急性 局部毒性 。 灌注的温度有常温 ∀ <一 ?℃ 5 , 轻度高温 ∀ 9一 Η �℃ 5 , 高温 ∀Η 8一 Η �℃ 5。 常温主要可防止血管收缩 , 高 温可增加细胞的代谢 ,增加对药物的吸收 , 增 强药物的药理作用 。 高温本身也有有效的抗 肿瘤作用 。 但温度 Ο Η� ℃ 局部毒性也显著提 高 , 因此 目前较常用 9一 Η8 ℃灌注 。 适度提 高全身体温 , 可增加肢体扩血管作用 2ΣΤ 。 灌注 时间从几十分钟到数小时不等 , 时间越长 ,疗 效越好 , 但出现水肿等并发症的机率越大 。 常用灌注时间为 8 一 8 ! ∃Α 。 在灌注过程中肝 素的使用 ,在有抗凝作用的同时 ,一方面能阻 止肿瘤细胞粘附于细胞壁和渗透到组织血管 床 , 另一方面具有选择性抗肿瘤作用 。灌注结 束后必须用缓冲液或生理盐水延迟冲洗出血 管床中未与组织结合之化疗药物以降低体循 环 、 小循环再通时局部血管和组织 中高浓度 药物在体循环中重新分布而造成的全身毒 性 。 Φ 0 等 8 8 研究了美法仑灌注 ;�+ #1 后用 缓冲液冲洗 Υ+ #1 , 结果为开始数分钟 , 冲洗 出药物速度最快 , 美法仑在皮肤 、脂肪中的半 衰期较肌肉中短 。 所以前者中的药物较后者 易被洗出 。 三 、药物和剂盘 可用于灌注的药物必须是快速短效药且 不需经肝脏代谢 , 而直接具有抗肿瘤作用 。 局 部灌注时血药浓度可达全身用药 的 8: 一 � � 倍之多而全身反应却很小 &ΗΤ 。 大大提高了药 物对肿瘤组织的灭能作用 。 一般常用快作用 的抗肿瘤药物如烷化基类 , 铂类成抗肿瘤抗 生素类及生物制剂 。 美法仑 ∀3 一 4ΧΔ 5 ς 是 目前最常用的一 种长效低发泡的烷化基类。 由于黑色素瘤细 胞的代谢产物苯丙氧酸能载着与之结合的烷 基类基因进人瘤细胞 , 所以美法仑最初被选 择性地用于灌注黑色素瘤。 单独或和其它药 物联用 , 研究较多的是和 7 Ω Κ 一 。 、 23 一 −合 用 , 其机理主要是对肿瘤细胞本身和肿瘤血 管的双重作用 。 三药合用时美法仑 8� + Β Λ 3 ∀&) Β 5 , 8 + Β Λ 3 ∀∋ . + 5 , 7 Ω Κ + Β ∀∋.+ 5一 Η+ Β ∀下肢 5 , 23 一 − % ! 玩9 8‘】。 而 Κ0 . . ) . #, 】认为 7 Ω Κ 并没有提高美法仑的抗肿瘤细胞增殖 作用 , 可能是通过摧毁肿瘤血管及激发免疫 系统而间接发挥作用 。 塞替派和氮芥 ∀Ω玫 5 ς 也是较常用的药 物 , 前者与 3 一 43Δ 作用相似 。 而 Ω玫 为高 浓度发泡剂 , 需小剂量重复 ∀间隔 &一 �8& 动脉给药直到全量 。 如单次动脉给药超 过 ∃+ Β 会损害局部神经 。 放线菌素 Ξ ς 属于周期非Ψ特异性抑瘤化 了倒 · 国外医学临床放射学分册 �以Ζ5年第 期 · 疗药 , 主要用于黑色素瘤和肉瘤 。 目前推荐 剂量为上肢 8 9 Λ砰 , 下肢 9 Λ 解 。 顺铂 ς 也是一种有效的周期非特异性杀 肿瘤细胞药物 。 但必须提高灌注技术 , 严格 控制其毒性副作用 。 部分学者的应用剂量 ��.1 Β Λ 3 肢体体积 8;8 。 顺铂与 7 Ω Κ 联用也是 一个值得选择的方案2[8 。 阿霉素 ς对肉瘤尤为有效 , 但在肝素中易 沉淀的特性限制了其临床作用 。 其它用于灌注的药物有氨甲喋吮 , 博莱 霉素 , 环磷酞胺 、表阿霉素等 。 复方吠喃氟脉 嗜吮与达卡巴嗓的合用灌注具有与美法仑 相似的疗效而毒性反应低得多 。 也许可代表 局部灌注药物革新的一个方向 , 但需进一步 的大量研究 。 值得注意的是上述药物灌注剂 量极不统一 , 尚待深人研究 。 欧洲某些学者 建议根据肢体的体积确定剂量 , 代替传统的 根据重 量 确定剂量 。 ∴ >.1 )(� 2 根 据体重 ∀7 ∴Ι 5 , 肢体体积 ∀3 7 ] 5 和总的血容量 ∀7 ∴ ] 5 确定给药量。 7 ∴ ] 法明显低于其它 两种方法 。 37 ] 法轻度高于 7 ∴Ι 。 故 7 ∴Ι 计量法最为合适 , 且简单易行 。 此外给药的 剂量还与灌注温度有关 , 温度越高 , 药物毒性 和疗效越高 , 因而可降低剂量增加安全性 。 至于给药的途径 , 部分学者直接从供血动脉 分次团注给药 。 部分则从增加泵池全量给 药 , 两者均有较好疗效 , 缺乏对照性实验决定 何者更优 。 四 、适应证 主要是无法切除的晚期四肢骨软组织肿 瘤或是切除肿瘤后主要生理功能丧失者 。 其 标准如下 ς 多灶性原发性肿瘤或四肢多发性 肿瘤 ς 单个肿瘤 已侵犯神经 、 血管 、 骨骼或与 之粘连者 Ψ 以前照光部位肿瘤复发无法切除 者 。 Χ .# >∋ 1 &&� 5认为 , 超过 <� 岁老年人并发症 率 � � Π低于年龄较轻者 � Π , 因此 , 高龄并 不是这种治疗措施的禁忌证 。 五 、并发症 并发症的出现主要与晚期肿瘤患者的体 质 、 分离灌注技术 、 温度 、 血液 −Γ 、 4Υ头 等 有关 。全身毒性一般用 Ι Γ Υ 标准 , 局部并发 症一般用 Ι #) ,) 记 标准评价 。 全身并发症是 由于局部高浓度药物渗漏到体循环的量较多 引起如骨髓抑制 、 血压下降 、 Χ = Ξ 6 、 肝肾功 能衰竭甚至死亡 , 因具体药物而定 。随着 234 技术的提高和其它抢救措施的改进此类严重 的全身并发症已甚为罕见 。据 Ε ∗Φ∋ 1 ∗ 报道 , 自 8 9;Η 年以来未出现过类似死亡病例 。 Ξ 。 Ν# ∋1 &&&ϑ 的研究显示 ς 用美法仑灌注 , ’�: 8 、 99 7 Ν 测量体循环渗漏范围在 : Π 一 � Π , 无严重 并发症出现 。 肢体的灌注水平和静脉插管的 直径流速 , 骼静脉是否结扎 、灌注水平等。 均 能影响体循环的渗漏 。 局部长期并发症有严 重顽固性水肿 、纤维化 , 关节僵硬导致的功能 障碍 , 长期神经损伤 , 顽固性疼痛等 。 急性暂 时性并发症有 ς 伤口 裂开 、 感染 、 出血 、 血肿 、 缺血 、肢体暂时性感觉神经障碍 , 局部皮肤或 软组织反应 , 动静脉血栓 、 横纹肌溶解 , 室筋 膜综合征 。 Τ%% ∃( 等 ⊥&� &对黑色素瘤的 ! 23 4 研 究发现 , 用 Ι #) ,) . ∗ #1 _ 分级 , ?: Π 患者出现 ≅ .∋ ∗ )& 一 Γ 级反应 , 与其它文献报道相似 。 并认识到 Η� ℃或更高的组织温度 、 女性 、 血 气失衡 、 灌注部位较高等都会增加局部毒性 反应 。 由于解剖的关系行下肢 234 较上肢安 全 。 股月国动脉及其分支灌注的毒性较腋 、 骼 动脉水平灌注低 。 为了及早发现和治疗可能 出现的并发症 , 可通过检测 3Ξ Χ 、Χ ⎯ 4 、 Ρ⎯ 、 Χ 6Χ 7 、 Ι ∴ Ρ 计数的变化来预测肌肉损伤和 感染引起的骨筋膜综合征 , 严重的横纹肌细 胞溶解 。 Ρ⎯ 在 23 4 后第 : 天出现延迟峰值 , 与严重肢体毒性 密切 有关 , 当在灌注后第 �一 : 天 , Ρ⎯ Ο 8 � �� 2α Λ 3 有 Η � Π 肢体发生 严重毒性反应且 Ρ⎯ 峰值与个体的毒性等级 有关 。 血清 3 Ξ Χ 、 Χ 6Χ 2, 峰值分别在 Ρ⎯ 峰 的后 � ! 9 和 ! Η 天出现 。 而从 234 后第 � 天 Ι ∴ Ρ 计数持续升高也有统计学的意义 。在灌 8砧 · 国外医学临床放射学分册 ��《Ζ5年第 期 · 注后 ΗΑ 和 � ΗΑ 肌红蛋 白 ∀Δ∴ 5 出现双峰 , � Α Ρ⎯ 升高则有肾衰的危险性 。 尿 Δ∴ 的 检测则有助于发现肌红蛋白尿和急性肾功能 衰竭 88 8 。 血清 23一8 和 23一; 升高与心肺疾 病 ∀高灌注性休克 5发生的频率有关 88Η 8。 总 之 , 提高灌注技术是减少并发症 的关键所 在 。 六 、疗效 虽然对早期肿瘤是否行 234 治疗 尚有 争议 , 但对晚期肿瘤 234 可缩小瘤体 , 增加 手术切除机会 , 降低局部再发生率 , 对有广泛 转移者可减轻局部症状 , 在不影响生存率的 前提下避免截肢手术 。 影响愈后的因素众多 主要与患者的性别 、年龄 ,肿瘤的性质 、分级 、 部位大小 、 浸润的程度 , 有无淋 巴结转移及 23 4技术和次数有关 。 而疗效与肢体局部毒 性反应的程度无关 ⊥��ϑ 。 对疗效的评价一般采 用 Ι ΓΥ 标准 , 6 ) ΑΦ ∋ . Σ ,∋ ) Α 等 2, : 8对肢体黑 色素瘤 ∀α 2ΡΡ 分期 2&, , Γ &∋ Λ ,5 的 234 治疗 后 , 平均随访 Η: 个月显示 : 年生存率 ?8 Π , : 年无瘤生存率 Η Π , 23 4 后手术切除率为 �< Π 。 多次灌注 , 无局部淋巴结转移 , 位于下 肢的病灶能增加完全缓解的可能性 。 而单个 病灶 , 灌注后完全缓解等因素能延长复发的时间 , 提高疗效 &‘; 8。 据 Χ &) β ∋ 1 ∗ ) . 等 【咚&报道 , 经治疗的 6 7 6 中 , 完全缓解率 ∀Ρ = 65 ; Π , 部分缓解率 ∀4= 6 5 :8 Π , 总有效率为 ? < Π , 从组织学分析可见瘤体区出现大块缺血性和 凝固性坏死 , 造影检查则显示肿瘤血管遭到 广泛破坏 。 3 ) [ 一 ΡΑ ) &% 0 ) Α ) 等 〔‘< 8治疗的多灶 性 6 7 6 中 Ρ= 为 ? Π , 4= 为 : Η Π 总有效率 为 9 � Π 。 因而 234 能有效地治疗复发的多灶 性病变 。 ∴ ∋ .( &) ( ( 等 ⊥⊥? χ认为开始用美法仑灌 注失败后 , 联用 7 Ω Κ 一 ∋ , 美法仑总有效率为 9� Π , 而用其它药物灌注失败后 , 联用上述 两药总有效率 为 8�� Π 。 23 4 应用于 临床 Η � 余年来 , 取得了肯定的疗效 , 但肢体肿瘤 灌注后的反应很少符合 Ι Γ ∀5 标准 。 目前正 在研究基于肿瘤代谢基础上 的新的评价方法 来克服这一弊端 。 234 后的临床评价也值得 探讨王, 9 】。 Τ父、 问题与展望 8 ! 怎样更有效地阻止局部灌注部位药 物渗漏到体循环 。 能否找到一种更简单 、 有 效 、 创伤更小的阻断循环与肢体循环交通的 方法始终是 23 4 技术的关键所在 。 传统的方 法是通过外科手术切开皮肤 , 分离组织 , 切开 肢体动 、静脉置人导管后结扎血管。 对皮肤 、 皮下组织 、 肌肉的创伤较大 , 损伤血管 、 神经 范围广 , 操作复杂 , 患者恢复时间较长 , 并发 症多 。 故不易为患者所接受 。 有鉴于此 , 有些 学者提出将介人技术应用于 234 。 在 Ξ 6Χ 监 视下通过对四肢动 、静脉体外穿刺插管 , 根据 病变部位血管直径用适当的球囊导管暂时阻 断体 、小循环的血液交通 , 对肢体进行分离灌 注 。手术过程简单 , 可反复穿刺多次灌注而对 四肢血管 、软组织损伤较小 。 目前正在从动物 实验开始以期逐 步过渡到应用于人体的治 疗 。另外挖掘更有效低毒性的灌注药物 , 在不 影响疗效下尽量降低药物剂量也是一种有效 的降低并发症的方法 。 � , 最佳灌注时间和温 度的确定 。 ! 是否应在术前或术中使用促进 代谢的药物如碘塞罗宁钠以增加肿瘤对药物 的敏感性 。 Η ! 高血糖是否对灌注有利。 以上 这些 问题的解决需有待进一步的动物实验 、 临床对照实验和多 中心合作实验的资料 。 九 、结语 234是一种集化疗 、热疗 、氧疗于一体的 有效的治疗肢体骨软组织肿瘤技术 。 随着医 药 、 科技的进步 , 23 4 技术将 日臻完善 , 疗效 进一步提高 , 毒副作用逐渐减小 , 对治疗肢体 软组织肿瘤有着 巨大的作用 , 而且将推广应 用到其它脏器的分离灌注治疗中去 。 参 考 文 献 8 Ι 0 . #4 )( ∋ &! 60 .Β & 、 % ∗ ∋ > , 89 9 < Ψ � <∀?5 ς < 8华< � : � Γ >1阳 ς , ΤΔ ! Χ 21 Ν ∃( Α Χ 1 ∋ &Β , 89 9 < ς ? :∀ 5 ς ; 8牛; 89 Ι 0 δε ) ( ∋ &! Τ 4Α∋ ..1 ∋ ) % 8Ε β − 侧& ) . , 89 9 < Ψ � ?� ∀ 5ς88 8一 8 8 ? Η Χ &) β ∋ 1 ∗ ) . Δ Δ ) ( ∋ &, Τ Ρ##1 % 1 。5&, 899 ; Ψ 8 Η ∀8� 5ς �; :斗� ; ; : Κ 0 . . % . Δ ) ( ∋ φ ! Δ ) &∋ 1 % .1 ∋ = ) 6 , 899 < ς <【6 0 − − & δ」ς: Η : Η 9 ; Γ % Α ∋ 1 七) .Β % . 4 ) ( ∋8 Ε , 〕ς Τ 6 0 . Β ∀5 1 ) % &, 89 9 ; Ψ� � ∀� 5ς8Η乍 8: 8 < [ 。。 ≅ #1 _ 。 ς = 。 ( ∋&, Ε 0 . Τ 60 . Β Υ 1 ) % φ, 89 9 ; Ψ �� ∀: 5ς: �各: 8 ? 4% 1 ( ) ∃ 3 Δ % #∋ 1 ∀ 〕+ ∋ = ) 6 , 899 < ς < ∀: 5 ς Η 8 <γ Η 899 ∴ > . 1 ) &〕6 Ε 0 . η Ρ ∋ 1 ) ) . , 8 9 9 ; Ψ �戈8� 5 ς �� ?� 一�? < 8 � Χ . #>∋ 1 : ) ( ∋ &! 6 0 . Β ) .> , 一9 9 ? Ψ 8� 一‘ 5 ς :γ Η 8 8 Ξ ) ) #∋ 1 Κ ! Χ 1 ( #) ∋ 1 ) ) = 。、 ! 89 9 ; Ψ 8; ιςΗΧ 5 ς � � 8<γ � � � Η8� Τ%% ∃ ( Δ ) ( 。&! Χ 21 Τ 6 0 . Β , 89 9 Η ς 8; 8∀; 5 ς ; 8尽; � � � ΓΥ Γ % 1 , % .Β ) . 4 ) ( ∋ &! Ε 0 . Τ Ρ ∋ 1 ) ς . , 8 99 < Ψ ∀Η 5 ς: 9吞印88Η Γ % Α % 1 , ) . Β ) . 4 ) ( ∋ # Ρ Α #. 0 . Β , 89 9 ‘<Ψ ; ?∀95 ς 9 8今9 � �8 : 6) ΑΦ ∋ . Σ , ∋ ) Α Δ ) ( ∋ φ! 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