奥氮平用于双相

null双相障碍的治疗进展 双相障碍的治疗进展 心境障碍和精神病障碍的重叠关系心境障碍和精神病障碍的重叠关系抑郁症精神病双相障碍难治性抑郁症双相抑郁伴有精神病特征的抑郁症心境障碍-精神病障碍谱系心境障碍-精神病障碍谱系精神病性 MDD非典型 MDD慢性 MDD慢性抑 郁症单次 MDE双相 NOS环性心 境障碍双相ISA双相 II复发性 MDD1. Goodwin FK and Ghaemi SN, New Oxford Textbook of Psychiatry, 2000:677-682. 2. American Psychiatric Association: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, Text Revision. Washington, DC. American Psychiatric Association, 2000.MDD = 抑郁障碍 MDE = 抑郁发作 NOS = 无其他说明 SA = 情感分裂性精神障碍双相障碍的病程演进双相障碍的病程演进年龄 (Years)Egeland JA, et al. J Affect Disord. 1987;12(2):159-165. Tohen M, et al. Am J Psychiatry. 2003;160(7):1263-1271. Kessing LV, et al. Br J Psychiatry. 1998;172:23-28. 30201040首次重 性抑郁首次躁狂和躁狂后抑郁轻度双相心境摇摆躁狂抑郁快速 循环发作双相障碍的流行病学双相障碍的流行病学双相障碍I型: 患病率1.21-1.6%2 双相谱系障碍：患病率2.6-6.5%3 10个人中最初有7人被误诊4 30%就诊时有抑郁症状的患者可能患者双相障碍5 1. Goodwin FK and Jamison KR, Manic-Depressive Illness 1990. 2. Kessler RC, et al. Arch Gen Psychiatry 1994;51:8-19. 3. Angst J. J Affect Dis. 1998;50:143-151. 4. National Depressive and Manic-Depressive Association (NDMDA) Constituent Survey, Chicago, IL, 2001. 5. Manning JS. Comprehensive Psychiatry 1997;38:102-108. 不同得出不同结果: MD/BP不同标准得出不同结果: MD/BPDSM-IV: 9.4:1 苏黎士严格标准：2.9：1 苏黎士宽泛标准：1：1 Angst J. J Affect Disorder. 2003;(73):133-146双相障碍的治疗双相障碍的治疗APA 2002双相障碍实践指南APA 2002双相障碍实践指南建立和保持治疗配合 监测患者的精神病状态 提供有关双相障碍的教育 提供治疗依从性 促进有规律的活动和睡眠模式 有适当的紧张性刺激 及早发现新的发作 尽量减少功能损害Practice Guideline for the Treatment of Patients with Bipolar Disorder (Revision). Am J Psychiatry. 2002;159(Suppl4):1-50.APA 2002双相障碍实践指南(续)APA 2002双相障碍实践指南(续)急性躁狂发作或混合发作 重度躁狂或混合发作：锂剂或丙戊酸钠+抗精神病药物 由于安全性原因，新型抗精神病药物比典型抗精神病药物好 病情轻的患者：用锂剂、丙戊酸钠或其他抗精神病药物如奥氮平单药治疗 维持治疗 维持治疗: 丙戊酸钠、锂剂或其他用于获得缓解的药物Practice Guideline for the Treatment of Patients with Bipolar Disorder (Revision). Am J Psychiatry. 2002;159(Suppl4):1-50.APA 2002双相障碍实践指南APA 2002双相障碍实践指南双相抑郁发作 一线 开始用锂剂或拉莫三嗪 如果病情严重，用锂剂与一种抗抑郁药联合 危及生命或妊娠期间：ECT 二线 添加拉莫三嗪、丁氨苯丙酮或帕罗西汀 添加SSRI或文拉法辛 添加MAOI 重度: ECT 伴有精神病特征: 用抗精神病药物或ECT辅助治疗Practice Guideline for the Treatment of Patients with Bipolar Disorder (Revision). Am J Psychiatry. 2002;159(Suppl4):1-50.对双相障碍治疗的专家共识对双相障碍治疗的专家共识临床研究证实对预后有主要效果的药物： 没有！有次要效果的药物 锂盐； 拉莫三嗪； 奥氮平； 利培酮； 喹硫平； 抗抑郁剂； ECT；null合并用药的比例Fyre MA, J Clin Psy. 2000;(61):9-15奥氮平治疗双相障碍奥氮平治疗双相障碍奥氮平是在双相障碍所有相中被研究最多的药物奥氮平是在双相障碍所有相中被研究最多的药物奥氮平与锂剂 (对躁狂复发>锂剂) 奥氮平与安慰剂(对复发的预防> 安慰剂) 奥氮平与双丙戊酸钠 (对YMRS>双丙戊酸钠) 奥氮平/锂剂或双丙戊酸钠与锂剂或双丙戊酸钠 (>单药治疗) 奥氮平与安慰剂 (对躁狂复发> 安慰剂)病例总数: 2500+急性躁狂急性抑郁维持治疗奥氮平与双丙戊酸钠 (>双丙戊酸钠) 奥氮平/锂剂/双丙戊酸钠与锂剂/双丙戊酸钠 (>单药治疗) 奥氮平肌肉注射与劳拉西泮/安慰剂 (> 劳拉西泮，安慰剂) 奥氮平与氟哌啶醇 (= 氟哌啶醇) 奥氮平与安慰剂 3周 (> 安慰剂) 奥氮平与安慰剂 4周 (>安慰剂)奥氮平与安慰剂/奥氮平+氟西汀 (>安慰剂; <奥氮平+氟西汀)奥氮平用于急性躁狂奥氮平用于急性躁狂双相躁狂双相躁狂心境低落抑郁症阈值躁狂阈值心境高涨程度Manning JS, et al. Prim Care Companion J Clin Psychiatry. 2002;4(4):142-150.奥氮平: 急性躁狂数据库奥氮平: 急性躁狂数据库-16-14-12-10-8-6-4-200102030405060缓解率 p=.152患者%YMRS评分的平均变化与安慰剂 相比与安慰剂 相比3 周4 周p=.019-14.78n=70n=66与丙戊酸钠 相比联合治疗与 单药治疗比3 周6 周p<.001p=.003-10.39n=125n=114n=220n=234n=219n=56p=.028与氟哌啶醇相比 6 周奥氮平安慰剂丙戊酸钠 锂剂或丙戊酸钠奥氮平+锂剂或丙戊酸钠氟哌啶醇奥氮平对非精神病性躁狂的疗效优于双丙戊酸钠奥氮平对非精神病性躁狂的疗效优于双丙戊酸钠Tohen M, et al. Am J Psychiatry. 2002;159:1011-1017.-8.7-14.1*双丙戊酸钠 (n=74) 1401 mg/天 平均标准剂量奥氮平(n=63) 17.4 mg/天 平均标准剂量*p<.001平均YMRS改善幅度(LOCF) 基线到3周的终点改善 基线: 25.726.1-14-12-10-8-6-4-20奥氮平与安慰剂用于伴快速循环发作病程的双相躁狂：躁狂症状的改善奥氮平与安慰剂用于伴快速循环发作病程的双相躁狂：躁狂症状的改善YMRS评分的平均变化幅度-13.9-4.1**p = .011Sanger TM, Tohen M, Vieta E et al. J Affect Disord 2003;73:155-161.快速循环发作的定义是前12个月中有4次或4次以上符合抑郁、躁狂、混合状态或轻躁狂发作标准的心境障碍发作。结论 奥氮平用于急性躁狂结论 奥氮平用于急性躁狂奥氮平单药治疗在改善躁狂症状方面优于安慰剂 奥氮平在改善躁狂的躁狂症状以及抑郁症状方面优于丙戊酸钠 奥氮平与锂剂或丙戊酸钠联合在改善躁狂或混合发作的躁狂及抑郁症状方面优于锂剂或丙戊酸钠单药治疗 奥氮平对于有快速循环发作的患者在改善躁狂症状方面优于安慰剂 奥氮平用于双相障碍的长期治疗奥氮平用于双相障碍的长期治疗长期治疗长期治疗心境低落抑郁症阈值躁狂阈值心境高涨程度Manning JS, et al. Prim Care Companion J Clin Psych. 2002;4(4):142-150.双相障碍长期治疗的挑战双相障碍长期治疗的挑战是精神病障碍中不依从发生率最高的情况1 长期治疗有很大挑战 许多患者接受多药治疗2-3 双相抑郁的“单向”治疗可能会使加快躁狂的出现4 双相躁狂的“单向”治疗可能引起抑郁症或抑郁心境5 许多患者有时候由于治疗而出现慢性低水平的病理性心境恶劣和/或认知迟钝21. Jamison KR. J Clin Psychiatry. 2000;61 (Suppl 9):47-51. 2. Srisurapanont M, et al. Can J Psychiatry. 1995;40:533-544. 3. McElroy SL and Keck PE. Biol Psychiatry. 2000;538-557. 4. Calabrese JR, et al. Eur Neuropsychopharmacol. 1999; (Suppl 4):S109-112. 5. Tohen M, et al. WPA, Madrid, Spain, 2001. 双相障碍长期治疗的目标双相障碍长期治疗的目标延长病情稳定的时间 在躁狂和抑郁发作时都要进行治疗1 在出现心境症状时，降低其严重程度 改善患者的总体功能11. Sachs GS. J Clin Psychopharmacol 2003;23(suppl 1):S2-S8.锂剂、双丙戊酸钠或安慰剂用于预防双相障碍复发锂剂、双丙戊酸钠或安慰剂用于预防双相障碍复发0.00.20.40.60.81.0081624324048抑郁或躁狂发作前持续无发作时间的Kaplan-Meier生存估计Bowden, et al. Arch Gen Psychiatry. 2000;57(5):481-489.未复发的患者比例p=.33, 双丙戊酸钠与安慰剂比 p=.06, 双丙戊酸钠与锂剂比 p=.31, 锂剂与安慰剂比周奥氮平与锂剂相比奥氮平与锂剂相比安慰剂与锂剂比较：12个月、双盲的复发预防研究 (N=543)安慰剂与锂剂比较：12个月、双盲的复发预防研究 (N=543)研究阶段 II双盲治疗期访视1访视 22-7 天随机化访视 1648 周研究阶段 I筛查期研究阶段 III研究阶段 V自然随访期奥氮平 (5-20 mg/天)锂剂 (治疗血清水平)奥氮平 (5-20 mg/天) 和锂剂 (治疗血清水平)开放治疗期研究阶段 IV双盲减量期44 周6-12 周4 周Tohen M, et al. Presented at: Stanley Bipolar Meeting; September 11-14, 2002; Freiberg, Germany.患者基线特征：随机化时患者基线特征：随机化时进入研究时的平均 YMRS评分=25.8. 进入研究时的平均HAMD-21评分=5.7. Tohen M, et al. Presented at: Stanley Bipolar Meeting; September 11-14, 2002; Freiberg, Germany.奥氮平锂剂P值平均年龄 (范围)42.5 (20-80)42.3 (18-77).645女性 (%)52.153.7.772快速循环发作 (%)2.83.3.957随机化时的平均YMRS评分3.63.9.176随机化时的平均HAMD-21评分1.61.6.309混合的标志发作 (%)6.95.6.692精神病特征的标志发作 (%)27.224.8.5841年时坚持用奥氮平的患者比坚持用锂剂的患者多1年时坚持用奥氮平的患者比坚持用锂剂的患者多患者的%完成研究*不良事件缺乏疗效奥氮平 12 mg/天(n=217)锂剂 1103 mg/天 (n=214)Slide Modified: Review: Reviewer Memo: Source: Memo: *p=.004n=41n=55n=34n=31n=70n=101Tohen M, et al. Presented at: Stanley Bipolar Meeting; September 11-14, 2002; Freiberg, Germany.奥氮平与锂剂比较： 因任何原因而停药前的用药时间奥氮平与锂剂比较： 因任何原因而停药前的用药时间p=.017停药前的用药时间 (天)050100150200250300350400坚持治疗的概率%020406080100奥氮平锂剂停药前用药时间的中位数奥氮平为303天，锂剂为 207天。 Tohen M, et al. Presented at: Stanley Bipolar Meeting; September 11-14, 2002; Freiberg, Germany. p=.017奥氮平在预防躁狂复发方面优于锂剂，在预防抑郁复发方面与锂剂相当奥氮平在预防躁狂复发方面优于锂剂，在预防抑郁复发方面与锂剂相当患者%*YMRS或HAMD-21总分 15. Tohen M, et al. Presented at: Stanley Bipolar Meeting; September 11-14, 2002; Freiberg, Germany. 0102030405014.3%28.0%p=.055p=.895p<.001总复发率抑郁复发率躁狂复发率15.4%16.1%38.8%30.0%奥氮平12 mg/天 (n=217)锂剂1103 mg/天(n=214)*奥氮平在躁狂复发前无复发的持续时间方面优于锂剂奥氮平在躁狂复发前无复发的持续时间方面优于锂剂躁狂或抑郁保持缓解的概率%躁狂躁狂复发前无复发的持续时间 (天)050100150200250300350400020406080100奥氮平 12 mg/天 (n=217)锂剂1103 mg/天 (n=214)p<.001保持缓解的概率%躁狂或抑郁复发前无复发的持续时间 (天)050100150200250300350400020406080100奥氮平 12 mg/天(n=217)锂剂1103 mg/天 (n=214)p=.066p=.889050100150200250300350400020406080100保持缓解的概率%抑郁复发前无复发的持续时间(天)奥氮平12 mg/天(n=217) 锂剂1103 mg/天(n=214) 抑郁Tohen M, et al. Presented at: 41st Annual ACNP Meeting; Dec 8-12, 2002; San Juan, Puerto Rico. 用症状评分量表和住院判断奥氮平在预防双相障碍总复发率方面优于锂剂用症状评分量表和住院判断奥氮平在预防双相障碍总复发率方面优于锂剂总复发率抑郁复发躁狂复发患者%p=.69914.7%31.3%15.9%17.5%42.5%31.3%p=.017p<.001Tohen M, et al. Presented at: 41st Annual ACNP Meeting; Dec 8-12, 2002; San Juan, Puerto Rico. 1年时奥氮平治疗患者的再住院率低于锂剂治疗组1年时奥氮平治疗患者的再住院率低于锂剂治疗组Tohen M et al. Presented at: 41st American College Of Neuropsychopharmacology Annual Meeting, December 8-12, 2002; San Juan, Puerto Rico. 010203040*p=.026患者%22.9%14.3%*因躁狂或抑郁复发而住院精神病住院奥氮平 (n=217) 12 mg/天平均标准剂量锂剂 (n=214) 1103 mg/天平均标准剂量结论 奥氮平用于双相障碍维持治疗结论 奥氮平用于双相障碍维持治疗与安慰剂相比，奥氮平的抑郁或躁狂复发率明显较低，抑郁复发或躁狂复发前无复发的持续时间明显较长 与锂剂相比，1年时奥氮平的躁狂复发率明显较低，抑郁复发率相似，住院较少 治疗45周，奥氮平对躁狂症状的改善幅度明显大于双丙戊酸钠 奥氮平与锂剂或双丙戊酸钠联合在复发前无复发的持续时间方面明显比锂剂或双丙戊酸钠单药治疗的无复发持续时间长 奥氮平和奥氮平/氟西汀联合(OFC)用于双相抑郁奥氮平和奥氮平/氟西汀联合(OFC)用于双相抑郁双相抑郁双相抑郁心境低落抑郁症阈值躁狂阈值心境高涨程度Manning JS, et al. Prim Care Companion J Clin Psychiatry. 2002;4(4):142-150.null双相抑郁比单相抑郁更重双相抑郁比单相抑郁更重CES-D总分平均分P<0.01双相障碍病人的发作越来越频繁了双相障碍病人的发作越来越频繁了研究设计研究设计筛查2-14天开放治疗所有患者6 个月奥氮平 5-20 mg/天 奥氮平+氟西汀 (6/25 mg/天) 奥氮平+氟西汀(6/50 mg/天 或者 奥氮平+氟西汀 (12/50 mg/天)急性期治疗每周 1次访视每周 1次访视每2周 1次访视安慰剂8 周每月 1次访视每2个月 1次访视Tohen, Vieta, Ketter et al, 2002.人口统计学和疾病特征人口统计学和疾病特征平均年龄性别(女性%)精神病特征 (%)快速循环发作病程 (%)平均基线 MADRS评分平均基线YMRS评分Tohen, Vieta, Ketter et al, 2002.种族 (白人%)忧郁特征(%)非典型特征(%)完成情况/停药原因完成情况/停药原因Tohen, Vieta, Ketter et al, 2002.% of Patients奥氮平+氟西汀64.0%** †2.3%引起躁狂020406080完成研究者不良事件缺乏疗效38.5%安慰剂奥氮平48.4%*5.0%9.2%*4.7%4.1%6.4%9.3%** †19.7%*32.1%*奥氮平与安慰剂相比p<.05 **奥氮平+氟西汀与安慰剂相比p<.05 †奥氮平+氟西汀与奥氮平相比p<.05MMRM 8周中MADRS的改善情况MMRM 8周中MADRS的改善情况MMRM=混合模型重复测量 Tohen, Vieta, Ketter et al, 2002.周0123468与基线相比MADRS的变化-20-15-10-50* ** ** ** * ** * *** *** ** 安慰剂 (n=355)奥氮平+氟西汀 (n=82)奥氮平 (n=351)*与奥氮平+氟西汀相比p<.05 **与奥氮平相比p<.05 **MADRS单项相比MADRS单项相比Slide Modified: Review: Reviewer Memo: Source: Memo: Tohen, Vieta, Ketter et al, 2002.终点时的有效率 MADRS 总分降低 50%终点时的有效率 MADRS 总分降低 50%奥氮平安慰剂奥氮平+氟西汀*p=.003, 奥氮平与安慰剂相比 **p=.001, 奥氮平+氟西汀与安慰剂相比 †p=.017, 奥氮平+氟西汀与奥氮平相比010203040506070患者%48.2% 137/28436.1% 108/299*64.8% 46/71** †Tohen, Vieta, Ketter et al, 2002.终点时的缓解率 MADRS 总分 12终点时的缓解率 MADRS 总分 12Tohen, Vieta, Calabrese et al, in press.奥氮平安慰剂奥氮平+氟西汀*p=.027, 奥氮平与安慰剂相比 **p<.001, 奥氮平+氟西汀与安慰剂相比 †p=.012, 奥氮平+氟西汀与奥氮平相比010203040506070患者%40.5% 115/28429.1% 87/29956.3% 40/71*** †快速循环病程：基线到终点MADRS总分的变化(MMRM)快速循环病程：基线到终点MADRS总分的变化(MMRM)-9.2 n=226-14.7 n=219 *MADRS评分的平均变化*p<.05, 奥氮平与安慰剂相比 **p<.05, 奥氮平+氟西汀与安慰剂相比 †p<.05, 奥氮平+氟西汀与奥氮平相比否是Slide Modified: Review: Reviewer Memo: Source: Memo: Tohen, Vieta, Ketter et al, 2002.-18.0 n=47 **-9.5 n=132-9.8 n=129-15.7 n=35 **†快速循环发作的定义是：以前的12个月中有4次或4次以上符合抑郁、躁狂或混合发作标准的心境障碍。 奥氮平+氟西汀和奥氮平：躁狂发生率低的情况与安慰剂相同奥氮平+氟西汀和奥氮平：躁狂发生率低的情况与安慰剂相同患者%5.7% 19/3356.7% 23/3456.4% 5/78Slide Modified: Review: Reviewer Memo: Source: Memo: Tohen, Vieta, Ketter et al, 2002.奥氮平+氟西汀和奥氮平减少双相抑郁患者的躁狂症状奥氮平+氟西汀和奥氮平减少双相抑郁患者的躁狂症状Slide Modified: Review: Reviewer Memo: Source: Memo: -0.55 n=3510.57 n=355YMRS评分的平均变化-1.38 n=82*p<.001, 奥氮平与安慰剂相比 **p=.027, 奥氮平+氟西汀与安慰剂相比***Tohen, Vieta, Ketter et al, 2002.结论 奥氮平和奥氮平/氟西汀联合 (OFC)用于双相抑郁结论 奥氮平和奥氮平/氟西汀联合 (OFC)用于双相抑郁奥氮平+氟西汀和奥氮平都能显著改善双相抑郁患者的抑郁症状 奥氮平+氟西汀作用的幅度明显较大 奥氮平+氟西汀和奥氮平对双相抑郁都能快速发挥抗抑郁作用，在治疗第1周的时候即有显著效果 奥氮平+氟西汀和奥氮平治疗与安慰剂相比，治疗中出现躁狂的危险性均无明显升高奥氮平单药治疗的 安全性情况奥氮平单药治疗的 安全性情况有显著差别的和/或常见的不良事件*有显著差别的和/或常见的不良事件**常见是指发生率 10%。Tohen M, et al. Presenting at: 156th APA Annual Meeting; May 17-22, 2003; San Francisco, Calif. 体重变化体重变化到终点时的变化N平均 (kg)SDP值7003.4<.001开放治疗奥氮平双盲治疗奥氮平2240.985.2<.001安慰剂133-2.034.4Nn%P值增加奥氮平2243616.1<.001安慰剂13332.3减少奥氮平224167.1.089安慰剂1331712.8*定义是比基线体重增加或减少 7%。体重的平均变化奥氮平开放治疗后 可能有临床意义的体重变化*3.05Tohen M, et al. Presenting at: 156th APA Annual Meeting; May 17-22, 2003; San Francisco, Calif. 治疗中出现的(TE)* 锥体外系症状(EPS)治疗中出现的(TE)* 锥体外系症状(EPS)Nn%P值奥氮平20652.4.163安慰剂11800.0任何时间 的TE震颤麻痹 (Simpson-Angus量表) 奥氮平21600.0.381安慰剂13310.8任何时间的TE 运动障碍 (AIMS)奥氮平21600.0.381安慰剂13310.8终点时的 TE运动障碍 (AIMS) 奥氮平19494.6.096安慰剂13310.8任何时间的TE静坐不能 (Barnes量表)*根据 EPS评分量表的分类分析。Tohen M, et al. Presenting at: 156th APA Annual Meeting; May 17-22, 2003; San Francisco, Calif. 建议: 减少和处理体重增加问题建议: 减少和处理体重增加问题对患者进行咨询和教育 (选择健康食物和进行适度的锻炼) 每周测量体重 对前2周中食欲显著增加或体重显著增加4磅的患者进行早期行为干预 基线BMI高的患者体重增加的幅度比基线时BMI低的患者的体重增加幅度小 用药剂量要达到疗效；体重增加与奥氮平的用药剂量无关体重增加与剂量无关体重增加与剂量无关-101234567890123年平均体重增加幅度 (kg)奥氮平 5±2.5 mg (n=47)奥氮平 10±2.5 mg (n=124)奥氮平 15±2.5 mg (n=147)奥氮平 >17.5 mg (n=255)不同剂量下体重的平均变化幅度 (kg)；完成至少39周治疗的精神分裂症患者1. Kinon BJ, et al. J Clin Psychiatry 2001;62:92-100. 2. Littrell KH, et al. Presented at: 154th APA Annual Meeting; May 5-10, 2001; New Orleans, LA. 3. Vreeland B, et al. Presented at: 155th APA Annual Meeting; May 18-23, 2002; Philadelphia, PA.总的结论总的结论奥氮平单药治疗以及与锂剂或丙戊酸钠联合治疗躁狂的急性发作均有效 与安慰剂相比，奥氮平治疗的患者中抑郁或躁狂复发的发生率明显较低，抑郁或躁狂复发前无复发的持续时间明显较长 奥氮平在预防躁狂反复发作方面比锂剂更有效，在预防双相障碍或抑郁的反复发作方面与锂剂同样有效 奥氮平+氟西汀和奥氮平都能显著改善双相抑郁患者的抑郁症状，而不诱发躁狂。奥氮平+氟西汀的作用幅度比较大。 奥氮平的安全性情况可以预测，患者能够耐受