CD44与胃癌浸润转移及预后的关系

华南国防医学杂志 ��� � 年第 ! 卷 第∀ 期 #工又∃ 与胃癌浸润转移及预后的关系 郑国荣 综述 李道芬 审校 关 键 词 口% ∃ 胃癌 浸润转移 预后 中图分类号 & ∋∀( ) � 文献标识码 ∗ 恶性肿瘤细胞浸润转移是一个复杂的过程 , 而浸 润细胞外基质是形成转移的前提 , 这个过程包括瘤细 胞从原发灶脱落 , 穿过基底膜侵人细胞外基质 , 穿透 淋巴管或脉管壁进人淋巴或血液循环 ,再从脉管外渗 侵人继发部位继续生长 , 形成转移灶 。 许多研究表明 细胞间的粘附分子参与了肿瘤细胞浸润和转移过程 , #+玲∃ 是粘附分子中的一员 , 尤其是 #,又∃−! 在肿瘤 浸润转移和 预后 中引起众多学者 的关注 , 在研究 仪又∃ 基因及蛋白结构和生物学功能的基础上探索它 参与肿瘤转换的可能 ,揭示其在肿瘤中的多样性 表达与肿瘤浸润转换的关系 , 以期评价肿瘤的转移能 力 ,判断肿瘤的复发和预后使之达到控制肿瘤转移的 目的 。 #.衅∃ 的分类和功能 #+料∃ 是一种极为广泛分布于白细胞 、红细胞 、上 皮细胞和纤维母细胞等不同细胞表面的跨膜糖蛋 白 , 主要参与细胞与细胞 、细胞基质之间特异性粘连过 程 。 #.瞬∃ 按分子 量 可 分为 / 01 一 2� 01 、 � 幼 一 !301 、 / �切一 � (扔 三类 4‘〕, 人类 。】∃ 基因定位于 号染色体短臂 , 由 �� 个高度保守的外显子组成 4�5 , 完整 的 基 因组 在染色体 1 6 ∗ 上大约跨越 (� 07 。 口卫∃ 按外显子表达方式分为两种类型 , 仅由组成外 显子编码的 #印 ∃ 分子称为型 #+玛∃ , 即 #.玲∃ ( , 其编码 ∀! 个氨基酸 ,胞质区 ∋� 个氨基酸 , 它的某些 位点的丝氨酸可 以被磷酸化 ,具有信号传导的功能 , 最重要的是膜外 � !/ 个氨基酸 , 6 端具有 ! 个半肌氨 酸残基 ,这一区域具有透明质酸受体的功能 ,是 8工又∃ 分子众多生物学活性功能的重要结构区 ,另一组是 − 区变异性拼接外显子 , − 区外显子在转录时可以随机 拼接 , 既能以连续的方式又可 以跳跃的方式拼接 。 因 参与 − 区拼接的外显子数量不同 ,所指导合成的转录 子片段长短不一 ,它们所编码的氨基酸序列正好位于 细胞膜外侧区域 , 称为变异 型 #.岭∃ , 即 #,又∃ − , 目前 已在许多细胞系内发现 � 多种 #,又∃ − 。 以又∃ 分子 的主要生物学功能 9正常情况下 #+玲∃ 分布广泛 , 发挥多种生物学功能 , 主要有 9 � 参与细胞 间的粘附 , 与细胞外基质的透明质酸 , 纤维连接蛋 白 , 工型及�型胶原等结合 , 与细胞粘附和迁移密切相关 。 !工其∀ 分子作为淋巴细胞 ”归巢 ”受体可介导淋巴细 胞与毛细血管网 ,小静脉中的内皮细胞结合 ,使淋巴 细胞穿过血管壁 回到淋巴组织川 。 # 参与淋巴细胞 的活化 , 调节淋巴细胞再循环 ,介导淋巴细胞与内皮 细胞粘附 , 调节 ∃%尼与淋巴细胞功能相关抗原 一 & !%∋( 一 &) 的相互作用 , 介导 ∗ 细胞和单核细胞的粘 附 。 +胞质内肤链和膜内侧的连接蛋白结合力增强 , 使 , 又∀ 蛋白与细胞骨架发生相互作用 。 与细胞骨架 蛋白结合参与细胞伪足形成 , 并与细胞的迁移有关 。 − 调节药物的吸收及细胞对药物的敏感性 。 . ∃/0 ∀ 与肿瘤浸润转移 肿瘤浸润转移是一个多步骤复杂的肿瘤细胞与 宿主细胞相互作用的过程 , 而肿瘤的转移是癌症患者 死亡的主要原因 。 粘附分子在控制细胞活动如粘附 性 、移动性 、游走性及生长和分化方面起重要作用 。 ∃%玲∀ 不仅与人类众多肿瘤发生发展有关 , 而且与肿 瘤浸润转移具密切相关性 。 , 又∀ 展示同透明质酸高 亲合 , 在摄取和降解中发挥重要的作用和参与细胞运 动 。 一些肿瘤细胞在转移之前表面的粘附分子表达 减少 , 可以使细胞粘附力减弱 , 肿瘤细胞得以脱落原 发灶而与周围细胞附着或随血流移动形成浸润或转 移 。 另一些肿瘤细胞高度表达粘附分子 ,使之与血管 内皮或周边组织细胞上的纤维连接蛋白等结合粘附 于血管内皮上 , 造成转移 。 有证据表明肿瘤细胞因具 有 ∃1又∀ 而易于在某些部位粘附获得了生长优势 。 ∃/其∀作为细胞基质透明质酸受体具有调节细胞与细 收稿日期 二.!0) . 一 23 一 34 作者单位 5广州军区武汉总医院消化内科 !武汉 ∀&2 26 2 华南国防医学杂志 ���� 年第 ! 卷 第 ∀ 期 胞相互粘连以及相关的细胞运动 , 这种粘附与结合的 异常有利于癌细胞的扩散和转移 , 它们能使肿瘤细胞 锚定在宿主组织的细胞外基质或基底膜上 4’5 。 #,又∃ 与细胞外基质蛋白作用谱很广 ,使其成为细胞浸润 的 一个关键因素 。 #,又∃ ( 影响肿瘤细胞的生长和转移 。 用 任又∃ ( 的 : 1 6 ∗ 转染人 ; 细胞淋巴瘤 ,结果发现 段科∃ ( 转染 的细胞可结合透明质酸 ,其在裸鼠体内的生长能力增 强 ,实验性肺转移的能力也明显增强 , 因而认为 #,又∃ 结合其配体透明质酸 引起肿瘤细胞在原位和转移灶 的生长 4(5 。 <=4!> 通过注射一种可 溶性的 。? ∃< 一 2 融合蛋 白 , 与肿 瘤细 胞接种裸 鼠同时进行 , 观察到 。⋯拜∃ ( 一 2 主要通过竞争性结合透明质酸而抑制肿 瘤细胞上 段只∃ ( 分子的作用 。 高 #.玛∃ ( 表达的细胞 肿瘤形成的能力越强 。 干扰 #〔料∃ 及其配体之间的相 互作用可为控制肿瘤的体内生长提供新的治疗 。 � 飞〕≅ Α 「, 〕用 #,只∃ ( 一 2 或 任”∃ ( 单克隆抗体均可降低 其粘附率 ,也说明肿瘤细胞的粘附性与 #,卫∃ ( 和透明 质酸相关 。 对恶性肿瘤组织 中各种 #+瞬∃ 分子进行发 现许多类型 的恶性肿瘤细胞均有不同程度的 #.碎∃ − 分子 表 达 。 正常组 织及癌组织标本 都能检测 到 #.玲∃ ( 表达 ,但 # ,只∃ − 的表达则不同 , 来源 于肿瘤转 移患者的原发和继发肿瘤细胞都能检测到 , 而正常组 织细胞中偶尔能检测 到低水平的表达 。 人类多数恶 性肿瘤均表达不同程度的 以又∃ − ,而相应的良性肿瘤 或正常组 织只表达 以只∃ ( 。 以又∃ − 表达形式的改变 和表达水平的提高与恶性肿瘤的转移相关 。 较多的 资料表明 #.蛛∃ −! 与人类多种恶性肿瘤浸润转移和 预后有一定关系 。 #,又∃−! 只表达于发生转移或具有 转移能力的肿瘤细胞中 , 而在非转移的肿瘤细胞则不 表达 , 把相应的基因导人不具转移能力的癌细胞 , 可 使它获得转移能力 。 # .玲∃−! 阳性表达的肿瘤较阴性 表达者恶性程度高 , 发展快 , 淋巴转移率高 ,术后易复 发及生存期短 。 〔工又∃ −! 表达可能也象淋巴细胞 ”归 巢 ” ,使肿瘤细胞获得与活化淋巴细胞相类似的生物 学特性 , 模拟淋 巴细胞 ”归巢 ”过程 ,参与肿瘤淋巴结 转移 。 #现∃−! 有可能保留了 #,又∃( 的生物学功能 , 且插人的片段可能产生某些新的生物学功能 , 或导致 原有的 #.辫∃ ( 产生结构变化 , 从而破坏了 # .玛∃ ( 在 细胞间及细胞与基质的相互作用 , 从而发挥一种 ”配 体介导的多效应性作用” 。 #+玲∃−! 赋于肿瘤细胞 的 特征是粘附 , 间接地促进了细胞的移动 。 ∀ #.礴∃ 与胃癌浸润转移 。又∃ 蛋 白分布广泛 , 正常组织中主要分布于增 生及分裂功能活跃的细胞上 。 正常的 胃粘膜组织中 只表达 〔工其∃ ( 蛋白而无 口又∃ − 的表达 ,在重度萎缩 性胃炎 、肠上皮化生及不典型增生中不仅有 口二又∃ ( 的 表达 , 还可测 到微量的 〔工”∃ Β 表达阁 。 胃癌组织较 癌旁组织有较高的表达 ,现有研究表明所有胃癌组织 均可测到 #+玲∃ Β 的过度表达 。 氏Χ ,,Α 425 等检测 了从 正常到肠上皮化生到 胃癌及转移性 胃癌中 〔工沁∃ 表 达 ,也发现正常胃粘膜中无 8工只∃ − 的表达 , 而肠化生 中可见到局灶性 以又∃ −( 或 −! 表达 , 胃癌中 # ,又∃ − 表达则明显增加 , 提示 #,又∃ − 与胃癌形成和分化有 关 。 Δ石〔,Ε Χ 等应用免疫组化和 Φ#& 分析 胃癌组 织中的 #+料∃ 表达 ,结果不论是 & 6∗ 水平还是蛋 白质 水平肠型胃癌都表达 8Γ 只∃−( 和 −! ,而弥漫型 胃癌仅 表达 #.岭∃ Β( 4 � 。 #.蛛∃Β! 在 两 型 胃癌 中 的表现使 −! 可能成为区分这两型 胃癌的特异性分子标志 。 国 内有人研究 # Γ又∃−! 在正常胃粘膜 、浅表性胃炎 、萎 缩性胃炎及肠上皮化生中均未见到 阳性表达 ,不典型 增生表达阳性率低 ,而在胃癌的表达则 与肿瘤的浸润 程度及淋 巴结有无转移相关〔’‘〕。 有研究表 明 。又∃−! 在胃癌侵及粘膜及粘膜下 层就有 〔工又∃−! 的阳性表达 , 说明了 段拜∃−! 的异常 表达始于 胃癌 的早期 , 且贯穿 了 胃癌的整个浸润过 程 , 其 阳 性 表 达 率 与 淋 巴 结 转 移 呈 正 相 关 。 、七Η 五#牙‘�〕等检测 了 ∋∀ 例 胃癌中 # Γ又∃Β ! 五& 6 ∗ 的表达情况 , 发现有淋巴结或肝转移者表达水平明显 高于没有转移的病例 ,也同时发现低表达的病人比较 高表达者有更长的生存期 。 不同阶段 的 胃癌表达 # ,又∃−! 可能不同 , 在肿瘤仅局 限于 胃内而没有可见 的其它器官转移者表达低于有转移的患者 。 胃癌容易发生淋巴结转移 ,而淋巴结转移是影响 胃癌预后的重要 因素之一 , #,又∃ −! 表达与其明显相关 。 ΙΗ Η 04 ‘”5等研究了 2/ 例经手术切除加淋 巴结清扫的胃癌标本 , 口】∃ −! 表达与淋 巴结转移有很 高的相关性 , 在 8工料∃ −! 阳性表达的患者 2/ ϑ 有淋 巴 结转移 ,而仅 ∀ ϑ的 −! 阴性者发生 了淋巴结转移 。 其它 #.玲∃ − 分子在 胃癌 中 的表达及 意义 9 除 段又∃−! 与胃癌浸润转移关系密切外 , 其它 #Γ妈∃ 变 异体所起的作用各有不同 。 Κ!Λ 髓, #Μ4 ‘∃〕用单克隆抗 体研究了 口卫∃−/ 一 � 在胃癌的表达情况 , −/ 一 � 的 阳性表达与浆膜 、淋巴管及淋 巴结侵袭无关而与静脉 侵袭明显相关 ,在有血行转移及肝转移中有更高的表 达 。 −/ 一 � 与有腹膜 转移呈负相关 , 可能抑制了 胃 癌的腹膜转移作用 ,提示 −/ 一 � 主要参与血行转移 。 。只∃Β2 被发现与远处转移有关 。 #ΜΝ ,唱〔‘(〕等研究了 �∃ 例原发胃癌组织 ,发现 口% ∃−∀ 一 ( 的表达与胃癌 临床分级有关 。 #+碑∃−∃ 一 ∋ 也能改变透明质酸结合 Orange 高亮 Orange 高亮 Orange 高亮 华南国防医学杂志 �� �� 年第 ! 卷 第 ∀期 参与胃癌的浸润和转移 4‘“5 。 ∃ #,又∃ 与胃癌预后 胃癌术后患者预后取决于很多因素 ,但有无深部 浸润和转移是非常重要的 。 很多研究表明 #〔娜∃ 与胃 癌的发生发展及浸润转移有密切关系 , 因而也对预后 产生影响 ,已又∃ − 表达阳性的患者预后差 。 # ,又∃−! 在有淋巴结转移 的胃癌细胞表达率明显高于无淋 巴 结转移者 ,显示 −! 蛋白表达 阳性的 胃癌更具侵袭能 力 ,易发生胃周淋巴结及远处转移 。 8工又∃ − 检测对胃 癌预后 的预测有重要意义 , 有助于早期推测肿瘤的转 移潜力 。 6几=Ε Χ阁统计了 ∀ 例胃癌根治术后患者的 资料 , ∀ 例 #.料∃ − 阳性患者有 � 例复发或远处转 移 ,其生存率明显低于 #,科∃ − 阴性者 。 有研究表明 口卫∃ ( 在胃癌中表达强 阳性的 ≅ 例中 ( 例已死亡者 平均存活期为 ≅ 个月 , 而弱 阳性表达的 � 例中 ! 例 已死亡者平均存活期 为 �∀ ) ∀ 月 , 也说明 #.玲∃ ( 表达 强阳性者存活期 短 。 术前对胃癌患者进行活检 ,测定 癌细胞 #.玛∃ 的表达 , 有可能早期预测有无淋巴结转 移 , 对 阳性患者术中应更彻底地进行淋巴结清扫 , 同 时术后进行严格的化疗 。 由于 #.玲∃ 抗原的纯化及相应抗体的制备 , 目前 人们可以对血清可溶性 #+玲∃ 进行检测 ,其浓的变化 与疾病关系密切 。 <Ο ΠΘΝ 4‘∋〕等研究了 。又∃Β! 血清浓 度升高与弥漫型胃癌患者原发灶的浸润深度 、有无淋 巴结转移及临床分期有关 , 并认为可溶性 #.玲∃−! 血 清浓度可作为判断弥漫型胃癌的重要因素 。 Ρ Σ3〔‘“〕 等报道正常人可溶性 #+玲∃ 含量为 � ) ∋ 士 ) 企匹, 而晚 期 胃癌病人血清中可溶性 #,又∃ 的浓度可升至 �∃ ) � 士 2 ) / ,,Τ ,在其它肿瘤也观察到类似情况 ,外科手术可 使 #,又 ∃ 血 清浓度下降 , 说明 # ,又∃ 浓度与肿瘤荷瘤 状态及转移有关 , 可以进行动态监测 。 # .岭∃ 表达异常有可能作为一种十分灵敏的无创 性或用活检标本即可检测 的一个指标 , 来对肿瘤的转 移或复发进行早期监控 ,而有利于人们对此采取相应 的措施 。 针对与肿瘤转移有关的 #.瞬∃ 功能区的抗 体 , 可以抑制肿瘤细胞淋巴结及远处的转移 , 也促进 人们对其进行探索 , 为转移癌的治疗开辟新的途径 。 参 考 文 献 Γ ;Χ Η Γ∗ , 玫Υ: ΜΘ +Χς Ω , ΞΠ 一 ΨΝ Μ≅ Ω ΕΠ Ο, ) 飞Π Λ 习 ≅ 0Ε Χ ΟΠΘ,? 祀=ΠΕ<Ε ? ,〕ΧΕ<< Ο ≅ΕΖ #,又∃ :ΝΧ Ε [ ΧΝ Πς ≅ 8#,⋯又∃ . ∴ Ο< Ο ΜΕ[ΟΧΟ≅ 一 <ς ]ΟΠΕΘ≅Π ΧΘ ≅< Θ: ΛΕ Λ7 ΧΟ≅ Ε [ Χ Ν ΠΕ 毛,=以 俪ΠΜ ΟςςΘ ΠΘ Ν Χ,Ο, Ε?Ν ≅< ) Ψ 袅 ; ΘΝ ,, 2 2 , ∀8 ∴ 9 � � ∋ 一及 � 丘ΧΕΟ ΠΝ # & , 玫Σ 6,⊥ � , ΩΟ Ε,曰〕≅ Γ% _ ΕΠ Ο , ) #论≅ Ν Χ,,ΘΕ <Π Υ : ΠΥΧ Ε Ν] ∴∗6 〔纽飞:仪Γ,≅Α ΠΜΕ ,, 〕 飞二℃=Π Ε Ν ≅ 五≅Α ΧΕ: Ε[ ΠΝ Χ #,又∃ Χ ΕΒ巴曲 ΟΠ ,Ε Ο <Π � Ο, ΠΕΧ ≅Ο ΠΘ ΒΕ, = <Φ ,,:Ε Ε?Ν ≅< ) ΦΧΝ: 6 ΟΠ ∗ 〔分ς ΣΞ ∗ , 22� , /2 8� ∃ ∴ 9 � ! � 一 � !∃ ∀ 长工甲ΛΟ ,, Ρ , Δ ς ς ΕΧ Ι Δ 正0湘花Π . ΕΠ 成 ) ∗: ΠΘΒΟΠ 团 ΜΗ ”[ ΜΘ ∴⎯:=Π Ε< 田,ς ΟΑ Α Χ已弱ΘΒΕ Η 以 2裕≅’ < 州,?〕 犯Χ,班( Ε ? [ Χα Ο ,拍≅ 犯 。即ΕΠΜΕ ΧΟ Π ≅ 犯ΠΟ< ΠΗ Η ΟΠ 司 Χ如田立 Ν] #,又 ∃ ) Ψ . ? Φ Τ Ες , 2 2∀ , ∋ ∋8∃∴ 9 /2 ∋ 一 2 �∃ ∃ ΤΟΠ <Η Ο = 厂&的≅ 1 ) ΞΘ Α Χ,,]Θ#Ο ,, Π Ν] #Γ卫∃ Α Ε,, Ε [ Χ试? ,Π,: Π < ΠΝ Η ΕΧςΘΟΑ ,Ν< Θ< ΟΨ ,: :ΜΟ ΕΟ< Ε ΕΒ Ο, ΥΟΠ ΘΝ ≅ ) +刁≅ : ΕΠ , 22 � , ∀∃ �8�∴ 9 � (∀ 一 � (/ ( 斗 ΤΞ , Ρ ΟΝ 一 ΚΨ , ΞΠ ΟΛ Ε Χ,0〔〕讨: 一 Γ 己 Ο, ) 玉<ΠΘ:Π 次Ε:Π< Ν] ΠΖ 。 8工玛∃ , 〕]Ν Λ 巧 Ν≅ ΠΥΛΝΥ⎯Χ Α ΧΝ Ζ ΠΜ Θ≅ ΒΘ ΒΝ ) Ψ . ? [ Τ Ε〔 , 2 2 , ∋ ∃8∃ ∴ 9 /(2 一 / !! ! 汤 ΤΞ , Ρ ΟΝ 一 ΚΨ , <Π Ο ≅ 犯≅ 0 Ζ ΘΕ 一 Γ 。Π Ο , ) Μ业五7ΘΠΘ Ν≅ Ν] Π Υ≅ 飞 ∴Χ Α Χ � βΠ Μ Θ≅ΒΘ ΒΝ ΖΘ ΠΜ Ο <Ν, Υ7 ,Ε #−Γ % ∃ 一 Θ?, Υ ,,ΠΥ ? 名,Ν 7山≅ ]+‘ ΘΝ≅ ΦΧΝ ⎯ Πς ≅ ) Ψ . ? [ Τ Ες , 22� , ∋! 8� ∴9 !�∀ 一 !� ∋ ∋ χΜΟ ≅ Α +, Σ ,,ς ΕΧ扬吐#; , Ε ΜΕ≅ 一 + 。Π 以 , 场目以以丫〕≅ ΠΜΕ <Υ Χ] Ο: Ε Ν] ΠΗ Χ ΕΕ上 污以万 Χ Ε,ΟΠΕς 诚ΠΜ ≅ , ΕΠΕ<Π ΟΠ Θ: 7Ε ,飞ΟΒΘ ΝΧ ) 〔运宜, ΕΕΧ & 〔‘ , 2 2( ,(( 8� ∴ 9 ∃ � / 一 ∃ ∀∀ / Τ Ο =Ε 丁 ; , ΨΟ Υ ΕΜ Ιβ , Ρ 山欲 、Ε ΧΠ Σ 以 Ο, 氏 一Η Ε? [ ΧΕ << 1 ≅ Ν]# ,又 ∃ Ο≅ς 、Η ΒΟ, Θ≅ 娜ΠΧ Θ。:Ο≅:ΕΧ ) Μ 旧:ΕΠ , 22∀ , ∀∃� 8/ ∴9 � 2 一 �� � 2 壬毛+Χ ≅ 现 , ,如 Σ 浑ΜΟ≅ Α Ω Κ ΕΠ 以 ) 玉任ΕΧ 巴, Π,滋 Ε % [ Χ巴资Γ3 Π, Ν] Π,记 ΜΥ ≅ 丫 ≅ ,Ε Π邵 ΠΟ <Θ< Ος ,,巴〕 � ≅ ,通Ε: ς Ε #,又∃ Θ≅ 】长〕≅ δ艾ς Ο ,,〔 “+Χ :Θ ≅Ν ⎯ 刀坦 Π Ν Υ< 。Π � ΓΓ祖Ε Μ Ν] Ε ΜΘ ≅Ε< Ε <Υ 7>ΕΠ< ) 〔治≅ :ΕΧ , 22( , ∋ ( 8( ∴ 9 �!( 一 �∋ � Δ ΕΘςΕΧ Ι Χ,, 无Λ ≅ , Χ,:Μ Ψ ,劫Α Ε ΦΞ ΕΠ Ο, ) ≅ ]]Ε ΧΕ≅ Π ,Ο, Ε ? [Χ洲Ν≅ Ν] #.玲∃ <Φ ,Θ:Ε ΒΟΧ ΘΟ≅Π Θ≅ Θ≅Π Ε<Π, 耐 赶Λ ς 山]]Υ< Ε Π=Φ Ε ΜΠΥ ,艾旧 ΑΟ <ΠΧΘ ::ΟΓΗ 芝Λ ς δ,Ν Λ δΟ ,Α Ο< Π≅ : Η ) #出飞: ΕΧ & Ε< , 2 2∀ , (∀ 8 / ∴ 9∃ 2∋ 一∃� � ∀ 范开席 , 耿伯春 , 陈黎等 ) # .鲜∃ −! 在胃癌中的表达与预后 关系 中华外科杂志 , �� �� , ∀ /82∴ 9 !! � Κ Ο,朋 ≅ 五: ΜΘ Ι , ΣΕ ,祖 Χ Ο = , 凡ΠΟ≅ , Υ ΧΟ 6 ΕΠ Ο, ) Γ≅:Χ 〔旧<。五Ε? ,〕Χ绷。 Ν] #Γ 又∃ −! 识叫∗ <Θ Α ≅Θ ]Θ: Ο Γ,Π = ΕΝ Χ Χ Ε Ο ΠΕ< ΖΘ ΠΜ ςΘ< ΠΟ ≅Π ΛΕΠ Ο<Π ΗΟ ,,ς ,汉∴〕Χ [ Χ Ν Α 几飞 ( Θ≅ Α咫 Π Χ,: :Ο≅ΝΧ ) Γ≅Π Ψ #扭, ΕΕ Χ , 22/ , ∋ 2 8∀ ∴ 9�(! 一 � !� ∀ Ι Υ ΧΗ Ι , 6Θ <垃ς Ο Ψ , 6 Ο】妞〔〕 Ι 以 Ο, ) . ? [ Χ哪,Ν≅ Ν] # ,】∃ Η ⎯Ο≅Π ! Ο ≅ς ,” [ ,磁ΘΕΗ Γ≅ ,,% 又ΠΗ ΠΝ ,” ,[ Μ ≅8 对Ε ΛΕΠ Ο< ΠΟ< 认Θ≅ Α Ο< ΠΧ Θ: Η ) 从砧Χ,ς Ψ Ξ +ΘΧ Α , 22 / , � � 8/ ∴ 9 / ( ∀ 一 / ( ∋ ∃ Κ ΟΧ】坦≅ 五: ΜΘ ∗ , ∀ ΠΘΝ Τ , Ρ 8元 Ω 以 以 ‘ . ? [ ΧΕ<<, Ν≅ Ν] #+瞬∃ Η Ο≅ Π<Ε?Ν ≅< < 一 � Θ≅ Α赘 Π ≅ : :Ο≅: ΕΧ ) ΨΟ[ Ψ ε Υ , ΕΕΧ & ΕΞ , 22( , /! 8 � ∴ 9 ! ! 一 ∋ 巧 #ΜΘ 〕≅Α ΨΤ , φΥ 0Ο=Ο皿 Τ ,比 =Ο<瓦 Κ ΕΠ 以 ) . ? [ Χ既 ΘΝ ≅ Ν] #』∴ ∃∃ Β 赶泪门出,Π< Θ≅ Α韶 ΠΧΘ : “庄 :Θ,,〕≅ 扭 诚ΠΜ ΝΧ 诚ΠΜΝ ΥΠ . [< Πς ≅ ,泄Χ ΒΘΧ Υ< ) Γ≅Π Ψ 3 〕 ΕΕ Χ , 22∋ , ∋∃ 8∃ ∴ 9 ∃ (� 一 ∃ (∃ ! 卜卜Θ山 卜正 , ΚΥ Ψ# , ΔΝ +Ω 以 以 ) Τ匕,ΘΕ Υ, ΟΧ <Π ΥςΘ Ε< Θ≅ ΠΝ ΠΜΕ ΧΝ, Ε Ν] #: Γ∃ ∃ Η Ο ≅ Π< Θ≅ , ,Ε ΠΟ< ΠΟ<,< Θ≅ ΑΟ< 示: Η ΕΧ ) Ψ #,Θ ≅ ΦΟ ΠΜΝ, 加肠 〕ΟΠΜΝ, , 222 , (� 8 ∴9 �( 一�/ ∋ 黝 ΠΘΝ Δ , Ω< Υ>Θ Π耐 Ξ , 0Ο ΠΟ≅Ν Ι ΕΠ 以 ) 段Χ Υ?≅ Η 甜ΧΟ ΠΘ Ν≅ Ν]以% ∃ Η Ο≅Π ! 田,ς ΘΠ< ΧΕ, Ο Π,Ν ,Θ ΠΝ [Χ γ 卿飞比 ( Θ≅ [ Ο Π,Ε ,, Π< 丽ΠΜ Α Ο< ΠΧΘ ::Ο≅:ΕΧ ) 心≅ Ε ΕΧ , 22 / , /∀8! ∴9 �2∃ 一 � / Ρ Υ Ν ΚΨ , +Θ Υ Ρ , β Ο ≅ Α % ΕΠ Ο , ) 几ΠΕ≅Π ΘΟ, Υ< Ε 3] <Ν ,Υ 7,Ε # .瞬∃ Θ≅ <ΕΧ ΥΛ Ο< Θ?,:,Θ: Ο ΠΝ Χ Ν] Π Π ,≅ 卫〕Χ 7 Π,Χ ς Ε≅ Ο≅ ς ≅ , ΕΠΟ<Π Ο<Θ < Θ≅ [ ΟΠΘΕ≅Π < 州ΠΜ Α Ο< ΠΧΘ : ΝΧ ΕΝ ,Ν ≅ Η ) 山≅: ΕΧ & ! , 2 2∃ , (∃ 8�∴ 9∃� � 一 ∃� !8本文编辑 宋 华∴