人工合成胸腺素日达仙在肿瘤临床中的应用

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Sem in O nco l, 1998, 25 (2 Supp l 5) : 40- 46. 收稿日期: 2003201215 作者简介: 王晓晨 (19772) , 男, 浙江绍兴人, 浙江大学医 学院附属第二医院硕士生, 从事乳腺癌、胃肠道肿瘤基础与 临床研究. 人工合成胸腺素日达仙在肿瘤临床中的应用 王晓晨　综述, 邓甬川　审校 (浙江大学医学院附属第二医院肿瘤科, 浙江 杭州 310009) 关键词: 胸腺素ö治疗应用; 黑色素瘤ö药物疗法; 癌, 非小细胞肺ö药物疗法 中图分类号: R 730. 54　　文献标识码: A 　　文章编号: 100121692 (2003) 0220160204 　　在过去十来年中, 胸腺素在不同免疫抑制 (肿瘤 性或感染性疾病) 条件下的生物学活性受到了广泛 的关注。胸腺素可以刺激外周血中许多细胞因子的 产生, 如转移抑制因子, 集落刺激因子,B 细胞生长 因子, 干扰素 Α、Β, 白细胞介素22 ( IL 22) 等, 通常认 为, 在诱导产生细胞因子过程中, 胸腺素在信号转导中并不直接发挥作用, 而是间接参与。由此认为, 胸腺素特别适合与其他细胞因子联合使用。胸腺素 Α1 (T Α1) 是氨基端乙酰化的 28 个氨基酸组成的多肽激素, 分子量为3 108道尔顿, 最初从 小牛胸腺中提取纯化而成。胸腺素 Α1 可诱导 T 淋 巴细胞的分化和增生, 增加 IL 22 的产生和人类淋巴 细胞中白细胞介素22 受体 ( IL 22R ) 的表达。在受到 免疫抑制的带瘤小鼠中, 胸腺素 Α1 和 IFN Α、IFN Β 联合使用可提高N K 淋巴细胞的活性。 ·061· Journa l of Practica l Oncology Vol. 18　No. 2 2003 T Α1 有明显的免疫刺激作用和直接的抗病毒、 抗肿瘤作用, 被广泛应用于治疗肿瘤和免疫缺陷性 疾病 (慢性病毒性肝炎、获得性免疫缺陷综合征等)。 在放疗和化疗后应用 T Α1 可明显提高机体免疫状 态, 降低感染率, 改善生活质量。T Α1 对于重建免疫 缺陷患者的免疫功能, 治疗乳腺癌、肺癌、肝癌、胃肠 道肿瘤、恶性黑色素瘤、恶性淋巴瘤等患者, 均有一 定的疗效。 日达仙 (商品名)为美国赛生药品股份公司研制 的一种人工合成的胸腺素 Α1, 是一较为有效的提高 免疫功能的生物反应调节剂, 且副反应轻微。目前 T Α1 在肝细胞肝癌、恶性黑色素瘤和非小细胞性肺 癌、慢性肝炎等的治疗中应用较多, 现综述如下。 1　TΑ1 在肝癌治疗中的应用 R asi 等[1 ]在使用 T Α1 联合 52FU、IL 22 治疗结 直肠癌大白鼠时发现, 联用 T Α1 治疗组的中位存活 时间为 122. 6 天与对照组 80. 5 天, 52FU 组 99. 7 天 差异有显著性 (P < 0. 01)。150 天后未用 T Α1 各组 均全部死亡, 加用 T Α1 组有 9. 5% 的存活, 肝外转移 在对照组和 52FU 组分别为 100% 和 89% , 而加用 T Α1 组仅为 9. 5%。同时发现, T Α1 可以增加结直肠 癌大白鼠CD 4+ T 淋巴细胞和淋巴细胞 IL 22 受体的 数目, 从而为临床上治疗无法手术切除的肝转移性 肿瘤患者提供了新的方法。 Stefarin i 等[2 ]用 T Α1 联合动脉插管化疗栓塞 (阿霉素+ 超化碘油)治疗 12 例肝细胞性肝癌患者, 共治疗 6 个月。与历史对照组相比联合治疗组 3 年 存活率为 58% , 而对照组仅有 20% , 治疗后 7 月, 两 组的存活率差异有显著性 (P < 0. 05)。在治疗开始 后 1 月, 联合组的 CD 16 及 CD 56 阳性细胞也显著 升高 (P < 0. 05)。 2　TΑ1 在恶性黑色素瘤治疗中的应用 转移性恶性黑色素瘤 (MM ) 对大多数的化疗方 案都不敏感, 化疗以含氮烯咪胺 (D T IC ) 的方案为 主, 且不能延长生存时间。免疫治疗多采用 IL 22 和 IFN 治疗。但两者治疗的疗效都不是很理想。 由于 T Α1 可以调节 IL 22 的活性,L opez 等[3 ]将 D T IC 加用 T Α1 和 IL 22 治疗了 42 例MM 患者。第 1 天使用D T IC (850 m g, iv) , 第 4～ 7 天使用 T Α1 (2 m g, sc. ) , 第 8～ 12 天使用 IL 22 (18 M U öm 2, iv) , 21 天为一疗程, 总有效率达 36% (其中CR 为两例, PR 为 13 例) , 肿瘤发展到进展阶段的平均时间为 5. 5 个月, 平均存活时间为 11 个月。与历史对照组相比, 联合治疗方案的总有效率都明显高于单用D T IC ( 17%～ 20% ) , D T IC + IFN ( 27% ) , D T IC + IL 22 (22% )。相关的副反应主要由 IL 22 引起, 免疫治疗 和化疗两者之间没有明显的拮抗作用。 R asi 等[4 ] 用 D T IC、T Α1 和 IFN 治疗了 20 例 MM 患者。第 1～ 4 天使用D T IC (200 m göm 2, iv. ) , 第 8～ 11、15～ 18 天使用 T Α1 (1 m g, sc. ) , 第 11、18 天使用小剂量的 IFN (300 万 IU , im. ) , 28 天为一疗 程 (至少应用 3 个疗程, 至多 9 个疗程, 平均为 5. 3 个疗程)。总有效率达 50% (其中CR 为 5 例, PR 为 5 例) , 肿瘤发展到进展阶段的平均时间为 5. 5 个 月, 平均存活时间为 11. 5 个月。在免疫学指标方面, 单用D T IC 一个疗程后, 50% 患者的N K 细胞活性 下降, 而联合使用 T Α1 者N K 细胞活性在早期就得 到恢复。而在 6 个疗程之后, 单用 D T IC 者超过 50% 的N K 细胞活性受到了不可逆的损害, 而加用 免疫治疗可以阻止此副作用的发生。D T IC 也可导 致 CD 4+ T 淋巴细胞数量的下降, 而联用免疫治疗 可逆转此不良反应。 3　TΑ1 在非小细胞性肺癌 (NSCLC)治疗中的应用 N SCL C 多数患者发现时已晚期, 无法通过手术 治疗, 而放疗和化疗的疗效也非常有限。N SCL C 病 人常伴有细胞免疫功能低下, 放疗和化疗又进一步 削弱了已降低的免疫功能, 而重建患者的免疫功能 对N SCL C 治疗有利, 并使患者对治疗的耐受性增 加。 Garaci 等[5 ]用顺铂 (DD P) (100 m göm 2, iv, d1)、 鬼臼乙叉甙 (V P216) (120 m göm 2, iv, d1～ 3)、T Α1 (1 m göd, d8～ 11, d15～ 18) 和小剂量 IFN 2Α2a (300 万 IU , im , d11, d18)治疗晚期N SCL C, 21 天为一疗程。在 56 例完成治疗的患者中有 24 例有效 (2 例CR , 22 例 PR ) , 总有效率为 42. 9% , 中位生存时间为 12. 6 月。 在联合治疗组未发现明显的毒性反应。免疫功能监 测结果表明: 单纯DD P+ V P216 进行化疗后,N K 细 胞活性和淋巴细胞数量均明显下降, 而联用 T Α1 和 IFN 2Α2a 后, 免疫抑制受到明显改善。另一临床试验 结果表明: 应用异环磷酰胺联用 T Α1 和小剂量 IFN Α治疗 22 例晚期N SCL C, 有效率为 33% , 单用 异环磷酰胺化疗组有效率仅为 10% , 而且联合治疗 组的毒副作用明显下降, 病人的耐受性明显增加[6 ]。 并认为其作用机制可能在于 T Α1 刺激了直接针对 ·161·实用肿瘤杂志 2003 年　第 18 卷　第 2 期 肿瘤细胞抗原的特殊淋巴单核细胞系。 4　TΑ1 在慢性肝炎治疗中的应用 4. 1　TΑ1 在慢性乙型肝炎治疗中的应用　A n2 dreone 等[7 ]将 33 例慢性乙型肝炎患者随机分为 2 组, 分别用 T Α1 (900 Λgöm 2 每周两次) 和 IFN 2Α2b (5M U , 每周 3 次) 治疗 6 个月, 并继续随访 6 个月。 结果发现: 用 T Α1 治疗 6 个月后, 17 人中有 9 人 HBV 2DNA 转阴, 5 人AL T 水平降至正常; 12 个月 后, 分别又有 3 人HBV 2DNA 转阴, 3 人AL T 水平 降至正常; 而 2 例患者 HBV 2DNA 重新转为阳性。 用 IFN 2Α2b 治疗 6 个月后, 16 人中有 10 人 HBV 2 DNA 转阴, 8 人AL T 水平降至正常; 12 个月后, 在 6 个月时 HBV 2DNA 转为阴性的 4 例患者 HBV 2 DNA 重新转为阳性, 在 6 个月时AL T 水平降至正 常的 1 例患者AL T 水平再次升高。两者无显著差 异 (P > 0. 05)。而两组在对HBV 2DNA 的清除上都 明显优于其它疗法 (P < 0. 05)。Ch ien 等[8 ]对 48 例 慢性活动性乙肝患者进行随机研究也表明: 接受 T Α1 (900 Λgöm 2, 每周两次) 治疗 6 个月后完全缓解 率 (HBV 2DNA 转阴性, AL T 降至正常水平) 为 40. 6% , 而未接受治疗者完全缓解率仅为 9. 4% (P < 0. 05)。L au 等[9 ]对 4 组慢性乙型肝炎患者随机对 照研究进行M eta 分析: 接受 T Α1 治疗 6 个月后完 全缓解率 (HBV 2DNA 转阴性, AL T 降至正常水平) 为 36% , 而未接受治疗者完全缓解率仅为 19% (P < 0. 05)。R asi 等[10 ]治疗 15 例慢性乙型肝炎患者, 其中 9 例患者 (60% ) 在研究结束时达到完全缓解, 而其中有 6 例患者在过去曾接受 IFN 2Α2b 治疗未 达到完全缓解。但 Zavaglia 等[11 ]研究则认为: 应用 T Α1 治疗抗 HBe (- )、HBV 2DNA (+ ) 的慢性乙型 肝炎患者, 其治愈率并未得到提高, 但应用 T Α1 有 助于减少肝细胞的坏死, 对慢性乙型肝炎患者的治 疗和恢复有利。 在HBeA g (+ ) 的慢性乙型肝炎患者中, 使用 T Α1 在组织学上也发现有明显的改善[12 ] , 而联合使 用 IFN 2Α可起更明显的作用, 这主要是因为 T Α1 可 提高 IFN 2Α的生物学效应[13 ]。联合应用T Α1 和低剂 量的 IFN 2Α可达到 60% 的治愈率 (HBV 2DNA 转阴 性,AL T 降至正常水平) , 而在先期应用 IFN 2Α治疗 无效的患者中仍可达到 55% 的治愈率 (HBV 2DNA 转阴性, AL T 降至正常水平) , 且无明显的毒副作 用[10 ]。由此可见, 此联合疗法是一种安全、有效、充 满希望的方法, 特别是对于伴有进展期肝硬化的慢 性乙型肝炎患者或是单独应用 IFN 2Α治疗引起血 小板和白细胞减少的患者更为有效。 4. 2 　TΑ1 在慢性丙型肝炎治疗中的应用　 M o scarella 等[14 ]对 34 例慢性丙型肝炎患者随机研 究发现: 17 例患者联合应用 T Α1 (1 m g, 每周两次) 和 IFN 2Α2b 治疗 6 个月后, 71% 的患者AL T 水平 降至正常, 丙肝病毒RNA 清除率为 65%。而 17 例 患者单独应用 IFN 2Α2b 治疗后仅 35% 的患者AL T 水平降至正常, 丙肝病毒RNA 清除率为 29% (P < 0. 05)。Ku llavanuaya 等[15 ]对 12 例慢性丙型肝炎患 者联合应用 T Α1 和 IFN 2Α2b 治疗, 结果发现: 治疗 24 周后, 33. 3% 的患者 HCV 2RNA 完全清除, 41. 7% 的患者AL T 水平降至正常。而治疗 48 周 后, 45. 5% 的患者 HCV 2RNA 完全清除, AL T 水平 降至正常。Sherm an 等[16 ]对 109 例慢性丙型肝炎患 者进行随机、双盲、多中心研究表明: 联合应用 T Α1 (1. 6 m g, 每周两次) 和 IFN 2Α2b (3M U , 每周 3 次) 治疗 6 个月后AL T 水平正常者为 37. 1% , 单独应 用 IFN 2Α2b (3M U , 每周 3 次) 治疗后 16. 2% 的患者 AL T 水平降至正常, 而应用安慰剂治疗后 2. 7% 的 患者AL T 水平降至正常 (P < 0. 05)。提示 T Α1 和 IFN 2Α2b 联合治疗慢性丙型肝炎是一种安全、有效 的疗法。 有证据表明: T h21 相关细胞因子 ( IL 22, IFN 2Χ) 的增加有助于丙肝病毒的清除, 而 T h22 相关细胞 因子 ( IL 24, IL 210)的增加则促使病毒长期存在。A n2 dreone 等[17 ]研究表明: 应用 T Α1 治疗可增加 IL 22 的产生, IFN 2Α也可略微增加 IL 22 的产生, 而两者 合用则可明显促进 IL 22 的产生。同时 T Α1 可减少 IL 24 的产生, 而 IFN 2Α则促进 IL 24 的生成, 两者合 用时, T Α1 能逆转 IFN 2Α促进 IL 24 生成的作用。由 此可见, T Α1 主要通过增加 IL 22 和减少 IL 24 的产 生治疗慢性丙型肝炎。 此外, 在临床上, 胸腺素还可用于乳腺癌、胃肠 道肿瘤、非霍奇金淋巴瘤等的治疗, 并能加速中性粒 细胞的恢复, 减少治疗的毒副作用, 增加患者对治疗 的耐受性。日达仙在临床应用中未见明显副反应, 绝 大部分患者对 T Α1 有较好的耐受性。 综上所述, 日达仙在肿瘤和肝炎的辅助治疗中, 有积极肯定的作用, 能提高疗效和明显减轻化疗的 毒副作用, 提高N K 细胞的活性, 增加 CD 4+ T 和 ·261· Journa l of Practica l Oncology Vol. 18　No. 2 2003 CD 8+ T 淋巴细胞数量, 增强患者的免疫功能。 参考文献: [ 1 ]　R asi G, Silecch ia G, Sin ibaldi V P, et a l. 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