1.要十分重视药物肾损害性肾1

1.要十分重视药物肾损害性肾1 要十分重视药物肾损害 在新药不断涌现、药物广泛应用的今天，必需十分重视药物副作用，其中包括肾损害。药物肾损害多由西药引起在新药不断涌现、药物广泛应用的今天，必需十分重视药物副作用，其中包括肾损害。药物肾损害多由西药引起，但是中药也能发生;肾损害部位多以肾小管或(和)肾间质为主，但是也有以肾小球或(和)肾血管病变为主者;多数药物肾损害为急性病变，常诱发急性肾衰竭，但是少数也可为慢性肾脏病，并最终进入慢性肾衰竭。下面将对某些急性及慢性药物肾损害作一简述。 一、 急性药物肾损害 按照发病机制可以分为如下几类: 1. 肾毒作用 这是导致急性药物肾损害的最主要机制。能致病的药物常为抗生素(如氨基糖苷类抗生素、头孢菌素类抗生素、黏菌素E、万古霉素、二性霉素B等)和造影剂(尤其是离子型的高渗造影剂)，某些中药(如含马兜铃酸的中药)也能引起。这种肾损害的发生与药物剂量及持续用药时间密切相关，尤其当它们相互叠加使用时更易发生;同时也与病人肾脏状态相关，老年人(40岁后肾脏及开始退行性变)、原有慢性肾脏病的患者容易发生这种毒性肾损害。上述药物导致的急性肾损害主要病理改变为急性肾小管坏死，临床上可出现非少尿型或少尿型急性肾衰竭。所以，临床医师在应用这类药物时，必需严格控制好剂量及用药时间，避免联合用药，老年人及慢性肾脏病病人需要慎用，并应根据肾功能状态调整用药(减少药物剂量或延长用药时间)。 导读急性药物肾损害的发病机制主要有肾毒作用、过敏反应、血液动力学改变以及肾内梗阻，其中肾毒作用是导致急性药物肾损害最主要的机制。 要十分重视药物肾损害 药物还可通过非肾毒毒性作用损害肾脏，如他汀类调脂药与贝特类调脂药或环孢素A联合应用时，即可能导致严重肌溶解，肌红蛋白阻塞和损伤肾小管，诱发急性肾小管坏死。 2. 过敏反应 这是导致急性药物肾损害的另一重要机制。能引起过敏反应的药物很多，最常见为抗生素、磺胺、非甾类抗炎药及利尿剂等。药物进入机体后，做为半抗原与体内蛋白质(载体)结合，引起机体超敏反应(包括细胞及体液免疫反应，前者最常见)，致成肾损害，病理改变为急性过敏性间质性肾炎。典型病例可依如下4点进行诊断:?用药史;?药物过敏现，如药疹、药物热、外周血嗜酸白细胞增多;?急性肾功能损害，血清肌酐(SCr)迅速升高，伴近、远端肾小管功能损伤(如肾性尿糖、低比重及低渗透压尿 等);?尿改变，呈现无菌性白细胞尿、血尿及轻度蛋白尿。一般认为，前两条存在再加上后两条之一即可诊断。而非典型病例可无上述第?条，他们只有做肾穿刺病理检查才能确诊。这是机体过敏反应致病，故与用药剂量无关，过敏者用很小剂量也能发病。所以过敏体质，尤其曾有药物过敏反应者，用药必须小心。 药物过敏反应也可通过间接机制损害肾脏，如某些药物(如青霉素)过敏可致过敏性休克，使肾脏缺血发生急性肾小管坏死，某些药物(如葛根素静脉点滴)过敏可引起严重溶血，大量血红蛋白阻塞及损伤肾小管，也能诱发急性肾小管坏死。 3. 血液动力学改变 这主要见于非甾类抗炎药(NSAID)、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)及血管紧张素AT1受体阻断剂(ARB)引起的肾损害。NSAID能抑制环氧化酶，使扩血管前列腺素(如PGI及PGE)生成减少，致肾动22 脉、尤其入球小动脉收缩，肾小球滤过率(GFR)下降。ACEI能抑制血管紧张素?(Ang?)合成，ARB能阻断Ang?与AT1受体结合，都能阻断Ang?效应，使肾小球入球及出球小动脉扩张，由于后者作用强于前者，故而GFR下降。这种肾损害，与用药剂量相关，药物剂量大时易发生;同时也与肾脏状态相关，如果肾脏存在缺血因素，如肾动脉狭窄、脱水、左心衰竭、或肾病综合征(后二者可致肾脏有效血容量减少)，用药后就易导致SCr升高，甚至出现急性肾前性肾衰竭。所以，老年人、肾脏存在上述缺血因素的病人要慎用这类药物，不能用量过大，也不宜将NSAID与后两种药并用。 4. 肾内梗阻 从前磺胺类药广泛应用时，它们引起的急性肾损害很常见。某些磺胺(如磺胺嘧啶、磺胺甲基异恶唑)在体内能生成乙酰化代谢产物经肾排出，这些乙酰化产物溶解度低，若不同时服用碳酸氢钠促其溶解，也不多饮水促其排泄，它们即可在肾小管中形成结晶，阻塞及损伤肾小管，致成急性肾衰竭。现在一些血浆代用品(如右旋糖酐、羟乙基淀粉)已被临床广泛应用，用以扩容、利尿、改善微循环。这类药在体内不被代谢，它们将以原形从肾小球滤过随尿排泄，所以，如果在少尿(尿量,400ml/d)情况下应用这类药，它们即可能因肾脏形成原尿少，在肾小管中不被冲刷，而淤积阻塞和损伤肾小管，致成急性肾衰竭。此外，静脉点滴抗病毒药阿昔洛韦、口服抗人类免疫缺陷病毒药物茚地那韦(indinavir)、及大剂量应用抗肿瘤药甲氨蝶呤时，药物(或其代谢产物)也能在肾小管中形成结晶，阻塞及损伤肾小管，致成急性肾衰竭。 某些药物并非由其本身或其代谢产物形成肾内梗阻，而是其药理作用的一些产物致病。如应用抗肿瘤药物对白血病或实体肿瘤进行化疗时，大量肿瘤细胞坏死，核内的嘌呤释放被代谢生成尿酸，大量尿酸经肾排泄时即能阻塞肾小管，诱发急性肾衰竭。 上述各种急性药物肾损害，在及时停药及治疗后，多可完全痊愈。但是停药不及时的重症病例，尤其老年人，仍可遗留不同程度的肾功能损害(如肾小管浓缩功能障碍等)。 二、 慢性药物肾损害 慢性药物肾损害的发病机制未完全清楚，看来主要为药物毒性作用致病，常导致慢性肾间质肾炎，此中西药以镇痛药肾病、中葯以慢性马兜铃酸肾病最典型。 1. 镇痛药肾病 此病常见于欧洲及澳大利亚，女性病人居多。患者有长期服用镇痛药史，服药累积量常达1,3公斤。主要临床表现为轻度尿改变(少量尿蛋白，少数变性红细胞，无菌性白细胞及管型)，肾小管功能损害(夜尿多，尿比重及渗透压低，部分病人出现肾小管酸中毒)及进行性肾小球功能减退。病人出现贫血早，并常出现高血压。肾脏病理改变主要为多灶性肾间质纤维化及炎细胞浸润，肾小管萎缩，肾小球缺血性 皱缩及硬化。镇痛药肾病患者易伴发肾乳头坏死(出现肾绞痛、肉眼血尿，尿中发现坏死乳头组织)，并易发生肾盂、 输尿管及膀胱上皮细胞癌(病人出现明显的均一红细胞性镜下血尿，或肉眼血尿伴血块，即应高度怀疑肿瘤发生)。此病至今无任何有效疗法，避免滥服镇痛药是关键。 2. 慢性马兜铃酸肾病 此病在我国发病率高，与不地长期服用含马兜铃酸成分中葯相关，在我国引起此病的主要药物为关木通、青木香及广防己。虽然此病发病与药物累积量相关(累积量多大才发病并无定论)，但是仍存在很大个体差异(形成个体差异的原因不清)。本病临床表现也主要为轻度尿改变(少量尿蛋白，少数变性红细胞及管型)，肾小管功能损害(肾性尿糖，低比重及低渗透压尿，并常出现范可尼综合征及肾小管酸中毒)及进行性肾小球功能减退。肾脏病理主要呈多灶性寡细胞性肾间质纤维化，肾小管萎缩及缺血性肾小球病变。慢性马兜铃酸肾病病人也易发生肾盂、输尿管及膀胱上皮细胞癌，病人出现多数均一红细胞性镜下血尿，或肉眼血尿伴血块，即应警惕肿瘤发生。该病同样无任何疗法，避免滥用含马兜铃酸中葯是关键。 上述急性及慢性药物肾损害的主要病变部位都在肾小管或(和)肾间质，而主要病变在肾小球或(和)肾血管的药物肾损害很少见，前者如青霉胺或金制剂导致的膜性肾病，及阿霉素导致的微小病变病，临床呈现肾病综合征;后者如丝裂霉素导致的微血管病性溶血性尿毒症综合征，及丙基硫氧嘧啶导致的抗中性白细胞胞浆抗体相关性小血管炎，二者均可引发急性肾衰竭。由于这些疾病极少见，故在此不再详叙。