戒烟对慢性阻塞性肺疾病肺组织结构和炎症反应的影响

戒烟对慢性阻塞性肺疾病肺组织结构和炎症反应的影响 戒烟对慢性阻塞性肺疾病肺组织结构和炎 症反应的影响 ? 196?垦际呼吸杂志2006年第26卷第3期IntJRespir,Man2006,Vo1.26.No.3 戒烟对慢性阻塞性肺疾病肺组织结构和炎症反应的影响 梁毂钟小宁 【摘要】吸烟是慢性阻塞性肺疾病(COPD)重要的发病因素,唯有戒烟才能去除这一危险因素,有 助于阻止COPD的发生发展.了解戒烟后"正常吸烟者"与COPD患者肺组织结构和炎症反应的变化特 点,有利于了解戒烟在疾病中所发挥的作用机制,以便进一步认识和治疗COPD. 【关键词】慢性阻塞性肺疾病;戒烟l炎症 慢性阻塞性肺疾病(COPD)是以不完全可逆, 呈进行性发展的慢性气流受限为特征的疾病,多与 肺部对有毒颗粒和气体的异常炎症反应有关.香烟 烟雾中含有大量的氧自由基,有毒颗粒等可使呼吸 道结构和功能异常,反复呼吸道感染使其易感性增 加,引起炎症反应导致组织结构的破坏和气道,肺血 管的重建不断进展 在吸烟者中发展为有明显症状的C0PD患者 占15%,20,有慢性呼吸道症状而无气流受限者 占5O,约30的吸烟者无慢性呼吸道症状及气流 受限,即所谓的"正常吸烟者",后两者随着烟龄和烟 量的与日俱增,也极有可能发展为COPD患者.因 此戒烟这个世界性的健康话题应该受到重视,因为 惟有戒烟才能去除吸烟这一危险因素,避免或阻止 C0PD疾病的发生发展[1]. 吸烟者肺部组织的炎症反应过程复杂,戒烟后 肺组织和结构炎症反应的变化在"正常吸烟者"和吸 烟合并COPD者间并不一致.所以本文在此分类 的基础上就戒烟后COPD患者肺组织的结构和炎 症过程的变化特点的研究进展作一综述,以期对 C0PD的防治有新的认识. 1"正常吸烟者"戒烟后肺组织结构和炎症反应的 变化 1.1肺组织结构的变化对于"正常吸烟者"戒烟 后肺部的病理形态的研究较少,有文献报道[2.]是 通过对肺癌患者手术中取活检来评估戒烟后病理形 态的改变.戒烟者气道黏膜杯状细胞增生现象及外 周气道上皮鳞状化生现象明显减少,但中央气道上 皮鳞状化生现象,气道壁纤维化,色紊沉积现象和已 破坏的肺泡数量方面在吸烟者与戒烟者间无显着差 别.气管内镜检查发现无慢性呼吸道症状的吸烟者 支气管黏膜水肿,红斑和黏液高分泌现象在戒烟3 个月后减少,戒烟6个月后几乎可以恢复正常_4]. 吸烟后肺循环也有所改变,部分无症状吸烟者肺血 作者单位:530021南宁,广西医科大学第一附属医院呼吸内科 管内皮细胞功能失调及调节血管和细胞生长的内皮 源性介质达异常],Wright等[]研究表明暴露在 香烟中的豚鼠在未出现肺气肿时已有肺动脉压力增 高的血流动力学改变,估计与香烟所致的肺部炎症 过程中释放的血管活性物质有关.戒烟对肺循环的 作用尚未清楚,对此进一步研究将有助予理解戒烟 对气道,肺组织炎症的影响. 1.2炎症反应这类所谓的"正常吸烟者"其实已 存在肺部炎症反应.Niewohener等[7]通过对医院 外突发死亡的年轻吸烟者进行研究,证实年轻的吸 烟者就已经存在炎症反应,在无气道受限时,吸烟就 已能引起整个支气管树的炎症反应.戒烟对"正常 吸烟者"的影响最为积极有效.Nagatomo[8]使用咳 出的痰液来评估吸烟和戒烟对气道炎症的影响,他 设计不吸烟者与"正常吸烟者"未戒烟时,戒烟8周, 12周,16周分别进行比较,用免疫组化方法检测痰 液中支气管上皮细胞和巨噬细胞内IL-8,IFN一, TNF-IL一10四种细胞因子的表达.与不吸烟者相 比,吸烟者细胞内可促进中性粒细胞趋化的IL一8, 刺激巨噬细胞产生TNF—cc的IFN一7,活化黏附因子 的TNF—a表达均显着增强;能抑制巨噬细胞及中性 粒细胞源性促炎症因子的合成从而降低炎症反应的 IL-10表达减弱.戒烟12周后,IL一8表达明显减 弱,l2,l6周IFN一7的表达减弱,TNF-a在戒烟16 周后仍无减弱,估计恢复正常还需要更长的戒烟时 间.但IL-10的表达增强,说明戒烟后肺组织的炎 症反应减弱.Morozumi等口利用逆转录PCR的方 法测量"正常吸烟者"在未戒烟,戒烟l周,4周,8周 后中性粒细胞内IL一113,IL-8,TNF-a,VEGF,MMP- 8的mRNA表达水平.结果显示中性粒细胞的转 录水平在吸烟后总体下降,戒烟8周后MMP-8的 mRNA表达增加,具有统计学意义,其余几项的 mRNA表达在戒烟后也缓慢增加,但不具有统计学 意义,估计要恢复正常还需更长的戒烟时间.这说 明烟雾中的有害成分影响中性粒细胞基因表达,对 中性粒细胞有损伤作用,引起机体非特异性抗感染 国际呼吸杂志2006年第26卷第3期IntJRespir,Mar.2006,Vo1.Z6. 能力低下,容易反复感染,而戒烟则可使抗感染能力 有所恢复.痰和支气管肺泡灌洗液(BALF)中的巨 噬细胞数量在戒烟1,2个月后明显下降,6个月后 可恢复正常,BALF中中性粒细胞和淋巴细胞恢复 正常所需的戒烟时间是9个月和15个月[4].NK 细胞(CD56)是抵御病毒感染的第一道防线,"正常 吸烟者"循环系统中NK细胞的数量下降及噬菌活 性减弱加].Hersey等…研究表明,戒烟者NK细 胞的活性较持续吸烟者有显着提高,血液中的淋巴 细胞数量也较吸烟者低,在血清中的免疫球蛋白 IgG,IgM水平和痰液中的IgG,IgM水平都较瑟烟 者高.说明因吸烟导致的免疫力下降在戒烟后有所 恢复. 2慢性支气管炎和(或)COPD吸烟者戒烟后肺组 织结构和炎症反应的变化 2.1肺组织结构变化COPD患者肺组织结构较 "正常吸烟者"已有显着差别,以气道,肺实质,肺血 管的慢性炎症以及炎症性损伤和修复造成气道和血 管壁重构的改变为基本病理特征.对比戒烟前,后 COPD患者病理损伤变化的直接研究不多.Mullen 等『2研究发现,中央气道杯状细胞增生现象有所减 弱,但戒烟者上皮鳞状化生现象更为明显,在外周气 道,杯状细胞增生和鳞状化生的现象在吸烟者与戒 烟者中无明显差异.此外,气道腺体体积的大小.,平 滑肌的厚度,肺组织纤维化的程度及气管软骨破坏 程度在两者间情况相似.Wright等[12]通过手7取 活检来评估戒烟对外周气道形态的影响.设计戒烟 少于2年(n一18)或2年以上(n=19),肺功能恢复 已接近不吸烟者的患者与肺功能异常的吸烟者(n 一51)相比较.气道壁炎症细胞浸润,管壁纤维化, 色素沉着等现象两者间未见明显差别.其动物实验 结果也显示即使戒烟,原有肺气肿时的肺容积扩大, 肺动脉肌化和肺动脉高压等病理改变也难以逆 转. 但戒烟后肺功能的部分恢复间接说明戒烟对气 道重构和肺组织炎症的减轻起到积极作用, Fletcher和Peto的研究表明,患轻度COPD的男性 戒烟者比持续吸烟者的肺功能下降速率有所减缓, 分别是37ml/y和62ml/y.美国LHS亦有相似的 结果,其轻,中度的COPD患者经过5年戒烟后,戒 烟者与持续吸烟者降低的FEV.值分别为34ml/y 和63ml/y[1qScanlon等[15]研究轻,中度患者经过 四年戒烟后,戒烟者每年肺功能下降的速率是持续 吸烟者的一半,分别是31ml/y与62ml/y.戒烟的 第一年,戒烟者FEV改善最为明显.Anthonisen ? 197? 等[16]经过11年的追踪发现,戒烟者中男性的FEV. 值下降30ml/y,女性下降22ml/y,而持续吸烟者则 分别下降66ml/y和54ml/y.这些数值说明原来吸 烟引起的气道壁杯状细胞增生,黏膜腺体肥厚,数量 增多,黏液分泌增多的现象及中性粒细胞释放的弹 性蛋白酶使黏膜处于高分泌状态的现象有所缓解, 因为研究表明黏液的过度分泌是肺功能(FEV)急 剧下降的潜在危险因素n]. 2.2炎症反应吸烟导致肺和小气道的持续炎症 病变是引起COPD的基础和关键.香烟烟雾中的 有害物质激活肺泡巨噬细胞,气道和肺泡上皮细胞 释放TNF-a,IL一18,GM-CSF,LTB4,IL-8及CXC 趋化因子(包括GRO-a和ENA一78),在循环系统中 募集中性粒细胞,通过肺泡上皮浸润到气管腔,并在 气道内被激活,脱颗粒,释放中性弹力酶和IL-8. 中性粒细胞的数量与气道损伤的程度和气道受限的 程度呈正相关[1.COPD患者反复感染,巨噬细胞 数爨显着增多,在吸烟的刺激下还可释放IP-10(7一 IFN介导蛋白),I_TAC(7-IFN诱导的T细胞a趋 化因子),Mig(一IFN诱导的单核因子),这些物质 通过选择性地作用于CX-CR3趋化活化的CD8+T 细胞[2,使CD8+T细胞数量明显增多,广泛浸润中 央气道,外周气道,肺实质及肺动脉的外膜,引起整 个肺组织的炎症反应.Enelow等口1]研究表明 CD8T细胞通过对自身抗原的识别,对肺组织产生 损伤,可导致肺气肿的发生.COPD患者戒烟后仍 可以观察到其气道持续的炎症反应,但炎症细胞的 数薰与活性有所改变.戒烟者血中的白细胞计数较 持续吸烟者低,但比不吸烟者高口扪.大量吸烟者在 戒烟后较持续吸烟者循环中的CD8T细胞的数量 有所下降[2.Rutgers等[2']研究发现戒烟者黏膜 中的巨噬细胞,痰液的中性粒细胞及黏膜,痰液, BALF中的嗜酸粒细胞的数量较正常人高,但这些 细胞部分处于未激活状态.Vernooy等[2司研究表 明戒烟者痰中的sTNF-R55,sTNF-R75水平较吸 烟者高sTNFR具有局限TNF_a的活性,或稳定 TNF的作用.在细胞因子网络中有重要的调节作 用.但Bhowmik等0]的研究中将吸烟者与戒烟者 痰中的IL_6及IL_8的水平做过比较,未发现有明 显差异.还有Turato等研究对仍有慢性咳嗽,咳痰 的慢性支气管炎患者气管黏膜下层进行活检,显示 戒烟者与吸烟者的巨噬细胞数量,IL一2受体的表达 水平,VLA一1,ICAM-I和E一选择素都较不吸烟者 高,中性粒细胞,嗜酸粒细胞,淋巴细胞(CD3, CD4,CD8),TNF-a,IL一18等在三者中未发现差 ? 198?国际呼吸杂志2006年第26卷第3期IntJRespir,Mar.2006,Vo1.26.No.3 异.上述指标在吸烟者与戒烟者间也均未发现明显 差异.上述研究的人群多选择慢性支气管炎和轻, 中度COPD患者,提到的戒烟时间各不相同,评估 气道炎症时选择人群的条件不完全一致,使用的方 法不一样,检测的炎症因子也不一致,但在一定程度 上反映了戒烟者的肺组织仍存在炎症反应,部分研 究则表明炎症反应较吸烟时已有所减轻. 3小结与展望 综上所述,戒烟对"正常吸烟者"的影响最为有 效,对COPD患者病情的缓解也有积极作用,但戒 烟效果会随着其烟龄和病情的加重而变差,因此要 提倡及早戒烟.由于COPD是多因素影响,病变过 程十分复杂的疾病,单靠戒烟还无法有效阻止疾病 的整体进程,还需要深入研究戒烟后肺组织的炎症 细胞和炎症介质发挥作用的路径和机制,加用药物 等积极干预,减轻COPD患者戒烟后肺组织持续存 在的炎症反应,才能有效遏制疾病的恶化,改善患者 的生存质量和预后. 参考文献 1WillemseBW.Postma smokingcessationOn DS,TimensW.eta1. respiratorysymptoms. airwayhyperresponsivenessandinflammation. 2004,23(3):464—476. 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(收稿日期:2004—02—25)