[终稿]3.7 专供外用的抗生素莫匹罗星

[终稿]3.7 专供外用的抗生素莫匹罗星 专供外用的抗生素莫匹罗星 莫匹罗星(mupirocin，MPC)又名假单孢菌酸A(pseudomonic Acid A)、bactroban、BRL4910A，是一种天然产生的广谱抗生素，由荧光假单孢菌浸没发酵后产生，在结构上较特殊，与其他抗生素无关联。由荧光假单孢菌产生的这一类物质包括有假单孢菌酸A、B、C、D。假单孢菌A，代其活性的主要部分，占90,95,。该药物作为一种新型的唯一专供局部应用的抗生素，1985年起在国外正式生产，1993年起在国内上市，商品名百多邦，对一些常见的皮肤细菌感染性疾病具有良好的疗效，现介绍如下。 作用机制 MPC的化学名为9一[[3一甲基一l一氧代一4一[四氢一3，4一二羟基一5一[[3—2一羟基一l一甲基丙基)恶丙环]]甲基一2H一吡喃一2一基]一a一丁烯基]氧]壬酸。在金黄色葡萄球菌(金葡萄)和大肠杆菌中的研究已证实MPC的抗菌作用主要是通过特异性和可逆性地结合于细菌的异亮氨酸转移RNA合成酶上，阻止异亮氨酸的供给，从而使细菌内含异亮氨酸的所有蛋白质的合成停止而造成细菌的死亡，同时还能轻度抑制DNA和细胞壁肽聚糖的合成。这一独特的作用方式是MPC与其他常用的抗生素如青霉素、链霉素、红霉素、四环素、氯霉素和庆大霉素等不产生交叉耐药的主要原因。 代谢和排泄 动物试验显示在静注MPC钠盐后，血液循环中的药物迅速代谢，30分钟后几乎均变成 14无抗菌活性的单孢菌酸。鼠及狗皮下给予C—MPC(钠盐10mg,kg)后，药物也很快从体内消失，血浆中放射性标记的活性物质半衰期分别为39和75分钟。口服MPC虽然吸收良好， 14但也迅速被降解为单孢菌酸。C—MPC霜的经皮肤吸收研究显示该抗生素穿过未封包的鼠背部皮肤进人循环的量在72小时时仅有很小部分(占应用于皮肤量的1.3,);而应用于正常人前臂皮肤，并封包24小时未见有可测出的全身吸收，在72小时后角层中存在可测出放射性的物质。应用于皮肤培养，在48小时后的不同时间里，用高压液相色谱法技术来放射标记的MPC和它在皮肤中的代谢情况。结果在48小时后平均有2.7,的MPC水解为单孢菌酸，而未发现有其他代谢产物。 以上观察说明MPC在到达全身循环时就很快被代谢和清除，而局部应用时进入循环的很少，大量有效的MPC均停留在皮肤用药部位且很少被代谢。这就决定了MPC不能作为全身应用的抗生素，而作为皮肤局部外用的抗生素，性能是稳定的，无全身蓄积的可能性。MPC进入体内后主要的排泄途径是肾脏，动物试验显示在24小时内尿中的排出量为57,85,。其次为通过胆道在粪便中排出，在48小时内粪便中的排泄量为4,29,。 皮肤毒理学 动物试验证实MPC无致突变的可能性。不会发生接触过敏，未见任何刺激反应，也无光毒和光敏反应发生。对307名健康志愿者用MPC霜局部外用(封包或不封包)最长者共达28天，结果所有人都能很好地耐受，无过敏或刺激现象发生。 抗菌谱 MPC是一种广谱的抗生素，具有抗革兰阳性和阴性菌的作用，其活性在偏酸性环境下可大大增强，而超出pH4,9的范围则不稳定，形成无活性的产物。MPC在低浓度时显示为抑菌作用，而在高浓度是(如20 000mg,L,2,)时起杀菌作用。MPC对革兰阳性球菌如金葡菌、表皮葡萄球菌、腐物寄生性葡萄球菌等具有高度活性，在低浓度时就能抑制其生长，对抗生素耐药(包括耐新青霉素I)的金葡菌和表皮葡萄球菌菌株对MPC几乎都敏感。对某些革兰阴性菌如大肠杆菌、流感嗜血杆菌、淋球菌等也有效。但大部分革兰阳性和阴性杆菌及 厌氧杆菌对MPC均不太敏感。 一般皮肤感染是以革兰阳性球菌为主。如Wuite对68例皮肤感染作细菌学检查的结 果显示金葡菌占45,，化脓性链球菌占22,，表皮葡萄球菌占19,，而革兰阴性菌仅占9,，从MPC的抗菌谱看，决定了它对大多数皮肤细菌感染都是有效的。已有一些临床观察比较了局部外用MPC和应用其他抗生素治疗皮肤感染的疗效，结果显示MPC的疗效与金霉素、新霉素、褐霉酸及口服苯唑青霉素、红霉素相似。 耐药性 在体外诱发金葡菌对MPC产生耐药性是较困难的，一些对青霉素，邻氯青霉素，庆大霉素和红霉素耐药的金葡菌，对MPC仍敏感。但已有报告在医院中已出现对MPC耐药的金葡菌株，特别是在接受长期MPC治疗的病人。 临床应用 MPC一般配制成2,的霜剂外用。 一、皮肤原发性细菌感染 根据美国4个皮肤病中心用随机、双盲、对照研究的结果证实MPC对原发性皮肤感染是安全有效的，较赋形剂有更好的细菌学反应(P90,的细菌被消除。 三、对鼻腔金葡菌携带者的效果 约20,40,正常人前鼻腔中带有金葡菌。从鼻腔部消除这些金葡菌将能减少病人发生复发性葡萄球菌性脓皮病的发生率和帮助控制医院内葡萄球菌的流行性散播。而在鼻腔内外用MPC后能迅速地消除金葡菌，一般用MPC每日4次共5天，在用药后48小时内鼻腔携带的金葡菌(包括耐新青霉素I的菌株)就可破消除。故一般认为MPC是目前对鼻腔金葡菌携带者最有效的局部抗生素，不过在停药后又可转为阳性(但其再移生的速度可减慢) 四、其他皮肤感染 对暴露的感染性创口，外用MPC后可使愈合速度加快8,，而外用赋形剂则使创口愈合速度延迟5,。对于外伤性皮肤感染(如抓伤、割伤、擦伤、虫咬等)，一般较老的抗生素的作用是不清楚的，而研究已证明MPC对这些感染比赋形剂能更显著地产生细菌学的痊愈。 毒副作用 MPC外用的副作用少见(约3,)，且多由封包和PEG基质所致。包括局部烧灼和刺痛1.5,，痒1,，过敏性接触性皮炎0.08,。 结 语 外用抗菌药在皮肤感染中占有重要的地位，其优势为:能直接作用于靶部位，故对表皮和真皮浅层感染很好;药物在局部停留时间长，能较好地发挥疗效;能减少全身抗菌药物的用量，减轻患者经济负担;经皮吸收少，可避免系统给药可能带来的副作用;使用方便以及可制成不同剂型以针对不同部位的深度的病变等。但传统的一些抗菌外用药(如红霉素软膏等)却因抗菌谱欠广，杀菌效果差(抑菌药)，易产生细菌耐药现象和出现交叉耐药，易产生局部刺激或过敏等而不够理想。 MPC是许多年来外用治疗皮肤感染的第一个独特的新型抗生素，对皮肤感染最常见的致病菌葡萄球菌和链球菌等具有良好的疗效。因其作用方式和化学结构与现在常用的其他抗生素完全不同，故不易产生耐药或交叉耐药。MPC进人体内后能迅速被代谢为无活性的物质而排泄。故可能无全身应用抗生素产生的危险。MPC具备外用制剂治疗皮肤感染所希望的特性，即具有良好的抗皮肤常见致病菌的效能，与全身应用抗生素相比较，具有易用。经济和副反应少等优点，完全符合外用抗菌药物的各项条件，故可成为今后治疗各种浅表皮肤感染所选择的主要药物，但尽管如此，仍应避免滥用或长期应用MPC，以免产生耐药菌株而最终使其无效。