酒石酸唑吡坦在中国健康受式者体内的生物等效性研究

酒石酸唑吡坦在中国健康受式者体内的生物等效性研究 酒石酸唑吡坦在中国健康受式者体内的生 物等效性研究 - 临床药学? 酒石酸唑吡坦在中国健康受试者体内的生物等效性研究 熊王卿,姜敏,戴群(江西医学院临床药理研究所,江西南昌330006 摘要:目的建立测定酒石酸唑吡坦血浆隶度的HPLG荧光检测法,研究国产和进口的酒石酸 唑吡坦片的药动学及人体生物 等效性.选择2U名健康男性志愿者单次交叉po10mg国产或进口酒石酸唑吡坦片测定 血浆药物啦度,经3P97拟合, 计算其药动学参数和相对生物利用度,评价两制剂的生物等殖性.结果国产与进口片的药时 曲线符合一级吸收的一房宣 开放模型,其主要药动学参数AUC,】2分别为(5327?135.7)与(5309?136.5)-h?L.c呱分刺为 (1342?315)与 (13631353)lag?L,一分别为(1.05?0.39)与(110=0.45)h,II/2分别为(234?0.29)与(2.32?021)h.国 产片的生 物利叼度为(10116=1200)%结论药动学参数经方差分析,艇向单侧,捡验无显着性差别,提 示国产和进口的酒石酸唑 吡坦片具有生物等殖性: 关键词:捕石酸唑吡坦;高蕴液相色谱法;生物等效性 中圈分类号:R969.1,R9713文献标识码:A文章编号:1001—2494【2001】ll一074803 StudyOHtheMoequivalenceofzolpidemtartrateinhealthyChinesevolunteers XIONGYu—qJag,J1ANGMin,DAIQUI1(InstituteofC~inlcalPkarraacolugy,jiang~iMedicalCdtega,Nanchang330006 China) ABSIRACT?OKIECnvEAHPLCmethodwithfluorescencedetectionwasdevelopedandvalidatedrndeterminetheoc0acentrafions ofzz)lpideminht~nanplasmaTostudythephammcokineticsandbk~eqtdv’Aenceofzo[pideminhea[th yChinesevolunteers.,?删. 0136;Shagled?eof10nagofdomesticorimportedzctpidemwasv?tO20he~lthyvolunteers.Thebloodsamples*,verewithdrawn upu24hoursl~st-adm/tfistration,andtheplasnmofzolpidemweredeterminedbyI-IPLCmethod.RES ULTSThe c1/rv~0ftwopreparationsWE’I~fittedtOaone-compartmentopenn-~de[withfirst-omlerabsorption.first-ordere一 [imil.ationfromthecentra1.compartment.Thert3~nphammmkineticpar’d/~etelsofdomesticori~4Jo rtedpreparationswereasfollows: AU,.L2(532.7=1357)and(5309?1365)-h?L一,c一(1342?31.5)and(1363?353)腭’L,,(1.05?0.39) and(110?045)h,t-立(2.34?0.29)and(232-k_02t)h.respectivelyTherewere兀【】 significantdifferencesinthepara~mters oflwopreparationsfP>005)Therelativebioavailabilityofdomestictabletofzolpidemwas(1012?1 2.O)%.CONCLUSION Therecursof,~tatkstica[analysisshowedthatthetwoformulations?febioequivalent KEyWORDS:zo[pidemtartrate;HPLC~bioequivalence 唑吡坦(zolpidem,ZP)系咪唑并吡啶类化合物, 是一种非苯二氮革(benzodiayepine)类新型镇静催 眠药.具有起效快,时效短的特点l1.近几年来西 欧幽家已用于治疗失眠或作为术前用药,效果令人 满意I.本试验采用高效液相荧光法,研究酒石酸 唑吡坦的国产和进口制剂药动学,并对单剂量加 10DJul一97,法国圣德拉堡药物研制公司). 酒石酸唑吡坦对照品(含量99.6%,北京天衡 药物研究院). 乙腈为色谱纯,磷酸二氢钾,磷酸为分析纯. 2受试者与试验 2.1受试者 2(】名健康男性志愿受试者,年龄(19.8?0.9) 岁(18--21岁),体重(58.7?34)kg(54,65kg), 2001年11月第36卷第11 身l两l=166.2=48)cm(160--174cm).试验前受试 者接受体检,其血,尿常规,肝,肾功能,心率,呼吸, 心J乜图等均为正常受试者试验前2周末服用过其 它药物,试验期间忌烟,酒及其它药物.试验前均签 署知情同意书. 2.2试验设计 采用随机交叉试验设计,2()名健康男性志愿者 随机分为TOR和ROT两组,受试前12h内禁食, 当}=f早晨空腹口服试验药,其中10名先加酒石酸 唑吡坦片(T(JR组),10名口_暇思诺思片(R0T组), 剂量均为10mg服药饮水量约150mL?给药4h后 进餐,试验期间统一饮食.两组受试者在服药 一 周后交叉给药重复试验. 23生物采集 受试者服药后,分别于0,0.25,0.5,1.0,1.5, 2030,4.0.60.8.0,12.0h采集上肢静脉血3.0 fnlJ,置人已用肝素抗凝的试管中,3000r?rain’.,离 心10min,分离出血浆,置40?冰箱保存,10d内 测定 3血药浓度测定方法 31色谱条件 色谱柱:十八烷基键台硅胶柱(Nueleosil,c18,5 171,4.6mid×150rrm,大连依特利科学仪器有限公 司)流动相:乙腈一005tool?LI1磷酸二氢钾缓冲 液(pH为4,6)(35:65).流速:10mL?min.检 测波长:激发波长254121ql,发射波长390nm.进样 量2c1”L 在上述色涪条件下测得的色谱图见图l,由图l 可见,血浆中唑吡坦峰形良好,分离完全,血浆中杂 质峰对测定无明显干扰. 图l毗坦}l』图(1号峰为唑吡坦) A唑毗啪动相溶液色谱圈;13生白血浆色谱;c血浆标准品色谱日;D 般药后n色谱酉 Fig1HPLCch”matoarns0{zolpidem(1?~pidem) ATm0ihphastandardrrpk;Bblankhm蛐pJma.C—h—np【nm staler:WelD—h[xmnPJa一~lpleaheroraladministmtlond 32血样的预处理 眼血浆0,25mL,加入乙腈0.75mL,旋涡混匀 下酉焉葶丽葺I1甭i 1min,高速离心15000r?min,5min;抽取上清液 经0.22tan针式滤器过滤,20止进样. 3.3血浆标准曲线及最低橙测限 精密称定适量的酒石酸唑吡坦对照品,加入少 量的乙腈溶解,并用正常人血浆稀释,配制成含酒石 酸唑吡坦标准品2.5,50,lO0,200,400,踟0, 160.0,2400?L的系列血样按上述方法预处理 后进样测定,色谱图,将测得的样品峰面积 (As)对浓度c进行直线回归,得标准曲线回归方程 y=4356x一387561,r=09993(=6)及标准 曲线.线性范围2.5,480?L,,本试验所建立 的方法对唑吡坦的最低检测浓度为05?LI1(S/ N?3). 3.4回收率的测定 空白血浆加入酒石酸唑吡坦标准液使成5.0, 20.0,160.0tzg?L浓度的样品,按血样预处理方法 处理后进样,另配制相应浓度的酒石酸唑吡坦流动 相溶液,不经萃取直接进相同量的样作为标准,两组 峰面积进行比较,计算酒石酸唑毗坦的萃取回收率, 结果见表1. 表1酒石畦唑呲坦的萃取回收宰=6,?s Tab1RecoveryofzolpidernbyHPLCa~,ayn6.,5C5 3.5精密度试验 同法配制低,中,高3种浓度的标准血浆样本, 按上述预处理方法铡定,日内重复测定6次,且各浓 度连续测定3d,计算其日内,日问精密度,50, 20.O,160.O皑?L-1的日内精密度分别为6.4%, 47%,35%;日间精密度分别为5.9%,4.8%, 3.1%. 4药动学及生物等效性评价 将试验所得的各时间点血药浓度数据,用中国 药理学会编制的3/?97软件,在计算机上进行了处 理,参考F检验结果,实铡值与理论值的相关性, AIC和曲线拟合优度等指标,选择出最优房室模型 和权重求算各药动学参数. 以思诺思片(R)为标准对照,按下述公式计算 酒石酸唑吡坦片(T)的相对生物利用度 dr一 F-一?×100% ,lLLR 所得药动学参数用NDST程序进行配对f检 验及生物等效性检验,主要对梯形法计算的 ChinPharrnJ,2001Noz~aber,Vol36No1j-749 AUCI2及实测的C1,一进行三因素方差分析 和双单侧检验法考察其生物等效性. 5结果 51药动学研究 2O名健康志愿者交叉给予国产和进13两种片 剂后的不同时间点唑毗坦的平均血药浓度时间数据 经3P97软件拟合,符合一级吸收一室开放模型,平 均药时曲线见图2.其主要药动学参数见表2. 0I234567891011I2 t/h 图2却10mg国产和进口酒石酸唑吡坦平均血浆药l物浓 度一时间曲线 1一百酸唑吡坦爿12思诺思片 Fig2MeanpIam?oonomtration—timeCLII~ed20lpidemat— terasingleoraldose(10mg) IA-1l咖;abLer;2~ik,mxtable~ 表2单剂量如10nag酒石酸唑毗坦后的药动学参数= 20.,=5 ]tab2Thepharmacokineficparametersofmlpidemaltera singleoraldose10mg=20.{?s 这些主要药动学参数经配对检验,均无显着 性差异(P>005),其相对生物利用度为(101.16 12OO)%. 5.2生物等效性分祈 两制剂梯形法计算的AUC0,2及实测的c一 经对数转换,实测的,不作对数转换,进行多因素 方差分析,结果显示两次试验所得AUCn,mc一, ,上述3种药动学参数片剂间的F值小于F005 (P>O05),差异无显着性;双单侧t检验结果为 tI.,:值均大于t105=1.73(P<0.05),表明国产 750-CTainPharrn』,200t,%~mber,Vo1.36No1t 与进口酒石酸唑吡坦片为生物等效性制剂. 6讨论 参照Durl等_4j报道,通过改进色谱条件,调整 流动相pH值及比例,建立了高效液相色谱荧光法 测定血浆中唑吡坦浓度的方法.本法灵敏度高,专 属性强. 国外已有报道的唑毗坦生物样品预处理方 法[]多采用乙醚,苯等有机溶剂提取,不仅毒性 较大,而且操作过程繁杂.我们选用乙腈沉淀处理 血样,得到了样品分离完全的色谱峰,且简化试验步 骤,减少操作误差,因而,采用外标法定量也获得了 良好的回收率和精密度,故此,可以认为本试验是唑 吡坦的体内药物分析的良好方法 本研究结果显示,国产与进口的酒石酸唑吡坦 片在人体内的吸收,分布,排泄性质颇为相似.其药 动学参数与国外文献报道较为一致l4J.国产酒石 酸唑吡坦的相对生物利用度为(10116?12.O0)%, 统计学检验证明,两者的主要药动学参数无显着差 异,两者具有生物等效性. Villikka等,研究表明,国外健康志愿者加酒 石酸唑吡坦20r孵时无明显的不良反应,而本试验 观察到,受试者加10r孵酒石酸唑吡坦后,有5名 受试者出现头晕和恶心,3名服的是国产片,2名服 的是进口片,临床症状虽与本药的药理活性相一致, 且未经处理2,3h后自行消失,但与国外文献报道 却有较大差异,这可能与人种对酒石酸唑毗坦的耐 受性不同有关,提示国人临床选用酒石酸唑吡坦治 疗疾病时应尽可能小量使用. 参考文献 . 1]ryHI].BenfieldPZolpidem:areviewofitspham~cody— tttqmicandpharrrmcokineticpropertiesandtherapeuticpotel~th[ [J].Drugs,I990.40:291 ‘ 2]SalvaPG:X~taJ.Ctinlcalpharmamkineticsandphammcodyna miesofzoipidemTherapeuticimpticatiorks[J]Clin? cokinet.1995,29(3):142 [3]PracekP,MacekJ,KlimaJRapidandsimplemethodforthe determinadonofmlpMeminhmmnp[az~nabyhigh-perlorrnance liquidchron~atogmphy[J]JCfi~matogrBBmSciApp. 1997.4(2)t409. [4]DumlAL.GreeabkattDJAnalysisofml~deminhtwaanp[amea byhjghperfnHrLanceliquidchromatographywithfluomsceoce detectionIapplicationto?gl}d0pharmacokinetic~udies[J] JAria/Ta~h-ol,I99721(5):388 is]Vitlikl~K.KivistoKT.L哪”bHReducespla.srnacor~cl2lltt,a. ticksandeffectsofzo[pdora”J’(2inPhx*rmm-olTher.1997.62 (6):629 (收稿日期:2000.06—07) 国药学杂志2001年11月第36卷第11