【doc】 盐酸乐卡地平的合成

【doc】 盐酸乐卡地平的合成 盐酸乐卡地平的合成 第22卷第12期 2005年12月 精细化工 FINECHEMICALS V01.22.No.12 Dec.2OO5 莉 盐酸乐卡地平的合成 廖国平,高瑞昶,张广明,张津枫 (1.天津大学化工学院,天津300072;2.天津天士力集团化学研究所,天津3~02) 摘要:以肉桂酸,氯化亚砜,甲胺等为原料经傅克烷烃化,酰氯化,酰胺化,再用KBH/ZnCI体系还原酰胺得到中 间体N-Ep~-3,3-二苯基丙胺V;以2-甲基烯丙基氯为原料,经水合得到中间体1一氯-2一甲基一2一丙醇VI;再由V, ?合成关键中间体侧链醇2,?_二甲基.N-(3,3-二苯基丙基)一1-氨基一2一丙醇?,最后和母核1,4-二氢-2,6---Ep基 4.(3.硝基苯基).5-甲氧羰基-3.吡啶羧酸(DHPCOOH)对接得到乐卡地平VI,6步反应总得率23.2%,各中间体 及产物结构经MS以及HNMR确证. 关键词:2,N---甲基.N-(3,3-二苯基丙基)一1一氨基-2-丙醇;乐卡地平 中图分类号:TQ413.23文献标识码:A文章编 号:1003—5214(2005)12—0950—03 SynthesisofLercanidipineHydrochloride LIAOGuo—ping.GAORui.chang,ZHANGGuang.ming,ZHANGJin—fe ng (1.DepartmentofChemicalEngineering,TianjinUniversity,Tianjin300072,China;2.ChemistryInstitute,TallyGroup, Tianjin300402,China) Abstract:Alkylationofbenzenewithcinnamicacid(I)viaFridel—Craftsreac tiongave3,3一diphenyl— propanoicacid(1I),whichwassubsequentlyconvertedintothecorrespondingacidchloride(11I)and furtherconvertedintoN-methyl-3,3一 diphenylpr0panamide(1V)byreactionwithmethylaminein methano1.IVwasefficientlyreducedwiththeKBH4/ZnC12systemtogiveN-methyl一3,3一 diphenylpropanamine(V).2-Methylallylchloridewashydratedwith80%sulfuricacidtoget1-chloro一 2-methyl-2-propanol(VI).ThenVreactedwithVItogetthekeyintermediate2,N-dimethyl—N一(3,3一 diphenylpropy1)-1-amino-2一propanol(?).Finally,VIIand2,6一dimethy-4-(3-nitropheny1)一5一 methoxycarboxyl一1,4-dihydropyridine-3一carboxylicacid(DHPCOOH)wereconnectedtoformthetarget productlercanidipinehydrochloride(?).Totalyieldofthesevenstepswas23 .2%,andstructuresof theproduct?andkeyintermediateswereverifiedbyESI—MSandHNMR. Keywords:2,N-dimethyl-N一(3,3-dlphenylpropy1)一1一amino-2-propanol;lercanidipine 乐卡地平(1ercanidipine)化学名称2,6-二甲基4一(3-硝 基苯基)一1,4-二氢吡啶一3,5-二羧酸,3一[1,1,N-三甲基一?一 (3,3-二苯丙基)一2一氨基乙酯].5一甲酯盐酸盐,商品名再宁 平.它由意大利Recordati公司开发并于1997年在荷兰作为 抗高血压药物上市.作为一个血管选择性的L一通道钙拮抗 剂,结构中加入的二苯丙氨烷基使其具有很强的亲脂性, 起效平缓,抗高血压作用持久. 目前主要有两种方法制备乐卡地平,一种是美国专利 4705797,另一种是文献[3]中所用方法.文献[2]方法中 最后一步副产物多,得率仅为36%,提纯需要用柱层析等难 以工业化的技术,且反应物双乙烯酮有毒性,不易运输,制取 设备复杂,而文献[3]方法的起始原料国内无商品生产.考 虑到1,4-二氢-2,6.二甲基4.(3一硝基苯基)-5.甲氧羰基一3一 吡啶羧酸(DHPCOOH)国内已经有了成熟的生产工艺,且所 用原料廉价易得,作者决定采用以下路线合成盐酸乐卡地 平. 收稿日期:2005一O5—24;定用日期:2005一O7一o4 作者简介:廖国平(1980一),男,江苏盐城人,硕士研究生,制药工程专业,电话:022—27409821,E—mail:guoping_liao@hotmail.corn. 第12期廖国平,等:盐酸乐卡地平的合成?951? V NH I CH3 H3C ,OH a H1C ? (5) S0Cl, H—— (2) ?? ? HC一0 H 肉桂酸I和苯在三氯化铝催化下得到?,用氯化亚砜酰氯 化后,在甲胺醇溶液中得到酰胺?,再用廉价的KBH/ZnC1: 将其还原成胺V;另外将甲代烯丙基氯在浓硫酸作用下水解 得到?.V和?在氢氧化钠作为缚酸剂的条件下于甲醇中反 应得到侧链醇?,再与母核DHPCOOH对接得产物?. 1实验 1.1原料及仪器 熔点用WRR型毛细管熔点测定仪(上海精密科学仪器 有限公司),温度未经校正.核磁共振氢谱用Bruker一600 型核磁共振仪测定.液质联用为1lOOseriesLC/Mstrap.薄 层色谱为GF:(进口铝箔板),所用试剂为市售AR或cP. 1.2方法 1.2.13,3.二苯基丙酸?的合成 向5L四口烧瓶中加入1550mL的苯,蒸馏除苯中的水 分,收集前馏分约50mI左右弃去.加入240g肉桂酸I, 150gA1C13,控温于20,22?搅拌2h,再加入150gA1C1, 升温至24,26?继续反应4h.冰水浴中滴加1000mL水 稀释的480mL浓盐酸,加热至65?搅拌至溶液澄清,趁热 分取苯层,并用热水洗之.用1.2LC(NaOH):2.5moL/L 的水溶液分3次洗涤有机层,收取水层加热至沸腾,用浓盐 酸调pH:1,过滤并用热水洗涤滤饼,干燥后得白色粉末状 固体II343g,熔点142,145oC,收率93.6%J. 1.2.2?一甲基一3,3一基丙酰氯?的合成 将45.2g产物?(0.2mo1)溶于250mLCH2C12,升温至 回流状态,约43?.滴加SOC1,29mL(0.4mo1),反应1.5 h,将反应液浓缩得黄色油状物?,放置过夜成固体j,直接 用于下一步反应. 1.2.3?一甲基一3,3一二苯基丙酰胺?的合成 将?于冰水浴下滴入甲胺的醇溶液中,不断剧烈搅拌,反应 结束后将反应液减压浓缩至油状物,加入150mI二氯甲烷析出 白色固体,滤除固体后依次用稀盐酸100mL,饱和碳酸氢钠水 溶液100mL,饱和氯化钠水溶液100mL洗涤滤液,再将有机层 浓缩得暗黄色油状物,乙酸乙酯重结晶得40.3g白色固体?,熔 点78,82?.(2),(3)两步反应收率84.4%. 1.2.4N.甲基.3.3.二苯基丙胺V的合成 24g(0.1mo1)1V溶于180mL二氧六环,迅速加入27.2 g干燥的ZnC12(0.2mo1),再加入21.6gKBH(0.4mo1),加 热搅拌回流10h.反应结束后冷至室温,加入200mL乙酸 (6) HC一0 H ? .,.. KBH4/ZnCI2 NH—— {(4) CH3 ? C I N 乙酯,再缓慢滴加食盐水200mL,滤除锌泥.有机相用食盐 水再洗涤,浓缩有机相得淡黄色油状物V20.7g,可直接用 于下一步反应,收率92%.将V精制成盐酸盐得针状结晶, 熔点165,168oC.HNMR(CDC1,600MHz),6:9.64(br, 2H,NHCH.HC1),7.18,7.29(m,10H,Ar__H),4.09(t, 1H,CH),2.83(m,2H,CHCH2CH2),2.63(m,2H,CH2 CH2NH),2.54(d,3H,NHCH),ESI—MS(+MS),m/Z:226 [M+H]. 1.2.51.氯.2.甲基.2.丙醇?的合成 向1L的三口瓶中加入236mL质量分数为80%的浓硫 酸,控温于5,10oC,剧烈搅拌下滴加300g2-甲基烯丙基 氯,滴加完毕后搅拌反应3h.将反应液倒入1500g碎冰中 室温搅拌1h,用乙酸乙酯(300mL×2)萃取,无水硫酸钠 干燥,减压浓缩回收溶剂,常压蒸馏收集124,128oC的馏分 VI233.6g,收率65%(文献[6]收率63%,沸点126.7oC). 1.2.62,N.二甲基.?.(3,3.二苯基丙基).1.氨基. 2.丙醇?的合成 将9g(0.03mo1)N-甲基_3,3一二苯基丙胺盐酸盐溶于90 mL甲醇中,加入氢氧化钠固体1.4g(0.03mo1)于60?搅 拌10min后再加入?7.6g(0.07mo1)和氢氧化钠固体2.8 g(0.07mo1)于60?反应5h.滤除固体,回收溶剂,向残渣 中加入水,再用二氯甲烷萃取,无水硫酸钠干燥,回收溶剂后 得浅黄油状物?8.2g,收率80%.ESI—MS(+MS),m/Z: 298[M+H],IR(em),oH:3452.1;HNMR(CDC13,600 MHz),6:7.33,7.19(m,10H,Ar__H),4.00(t,1H,CH), 3.19(br,1H,OH),2.50(t,2H,CH2CH2N),2.39(s,3H, NCH3),2.26,2.37[m,4H,NCH2C(CH3)2OH, CH2CH2NH],1.12[s,6H,C(CH3)2]. 1.2.7盐酸乐卡地平?的合成 DHPCOOH10g(O.03mo1),DMF14.8mL(0.19mo1),60 mLCH2C1于冰水浴中滴加SOC123.9g(0.03mo1),氮气保 护,搅拌2h.滴加侧链醇9g(0.03mo1)和20mLCH2C1的 混合液,继续搅拌反应3h.依次用(NazCO):10%的水溶 液50mL,饱和食盐水50mL洗涤,有机层中加入C(HC1):4 moL/L的盐酸80mL搅拌2h,取有机层水洗,无水硫酸钠干燥 后回收溶剂,再用乙酸乙酯重结晶得黄色固体?7.7g,收 率40%.ESI—MS(+MS),m/Z:646.2[M+H]为盐酸乐卡 地平分子离子峰,对其进行二级裂分发现m/Z:612.2的峰,对 612.2继续裂分得到279.8的峰.(下转第954页) 0 H 精细化工FINECHEMICALS第22卷 了增加氯气在反应混合物中的停留时间,使氯气充分反应, 所以选择细长型的搪瓷反应釜. 接气液分离器和冷凝器 电源线 温度计 图3光氯化反应装置示意图 Fig.3Apparatusofphotochlorinationofo—cyanotoluene 3.2.2光照条件 从小试的结果来看,光照条件对反应收率影响很大,但 在反应釜外面安装光照装置从手孔引入光是很不充分的. 特别对于细长型的反应釜来说,即使使用穿透能力很强的蓝 光也不能到达釜底.因此,选用一根一端封口的直径108 mm的玻璃管,固定在反应釜盖上,把3只100W白炽灯的 光照引入到反应液中,光氯化效果很好.因为反应在150? 进行.一般的紫外灯,蓝光灯和日光灯都承受不了长时问的 高温,所以选择了白炽灯. 3.2.3搅拌混合 由于强化了光照,反应釜中的机械搅拌应用受到限制; 而反应要求氯气在邻氰基甲苯中分散均匀,所以氯气从反应 釜底部通入且有分配器,使氯气的气泡变小与反应物接触面 积增大,在液面下就反应完全,通入氯气的速度控制在10 kg/h,这样有利于搅拌,达到传质传热的目的. 4结论 研究了以邻氰基甲苯为原料用光氯化方法制备邻氰基 氯苄的工艺.将邻氰基甲苯加热到150,155?,在100W 白炽灯照射下,4h内通入定量的氯气,氯化液冷却,过滤,用 乙醇重结晶,得到邻氰基氯苄,收率63%,质量分数99.2%; 母液中未反应的原料循环使用.在此基础上,研究了中试的 工艺条件和控制方法,在细长型搪瓷反应釜,应用一端封IZl 的玻璃管把光照引人在液面下,进行光氯化反应,为了提高 邻氰基氯苄的收率,减少副产物邻氰基苄叉二氯的生成,分 4次氯化反应一冷却结晶,总收率81.3%.本工艺方法也适 合以对氰基甲苯为原料,光氯化法生产对氰基氯苄,对氰基 氯苄也是荧光增白剂ER和有机合成的重要中间体. 参考文献: [1]王学勤,陈华,刘新河.荧光增白剂ER的合成[J].化学世 界,1998,(9):501—502. [2]杨明华,郑云法,王智敏.荧光增白剂ER合成的改进及其分散 液的制备[J].化学试剂,2001,23(2):111—112. [3]JaromirP,JiriP.Thepreparationof.一cyanobenzylchloride[P]. CzechCS:214156.1985—02一l5. [4]李树安,汪长秋,陈德娟.稳定化氯化苄技术进展[J].现代化 工.1995,(10):21—23. (上接第940页) [5]MehlikaPauh,CemilSenvar.Structuralandsurfacepropertiesof polyurethanemembranesofdifferentporosities[J].Polymer Testing,1995,14:115—120. [6]HoBumPark,ChoonKiKim,YoungMooLee.Gasseparation propertiesofysiloxane/polyethermixedsoftsegmenturelJlaoeurea membranesJ].JournalofMembraneScience,20O2,204:257—269. 『7]DenisePQueiroz.MariaN0rbertadePinho.Structural characteristicsandgaspermeationpropertiesofpolydimethylsil— oxane/poly(propyleneoxide)urethane/ureabi—softsegment membranes[J].Polymer,2005,46:2346—2353. [8]ShihWenchang,MMaChenchi,YangJenchang,eta1.Synthesis andcharacterizationofpolyearbonate/polydimethylsiloxane muhiblockcopolymerpreparedfromdimethvlsil0xaneandvarious aromaticdihydroxylmonomers[J].JournalofAppliedPolymer Science,2000,75:545. [9]季永新.高硬度双组分水性聚氨酯的合成[J].精细化工, 233. 2002,19(4):229— [1O]LFWang,QJi,TEGlass,eta1.Synthesisandcharacterizationof organosiloxanemodifiedsegmentedpolyetherpolyurethanes[J]. Polymer,2000,41:5083—5093. (上接第951页) 2讨论 ?的合成换用CHC1为溶剂,反应时间由8h缩短为 1.5h,且避免了使用苯.酰胺的合成用甲胺醇溶液进行均 相反应,无副反应,反应易于操作,后处理简单.使用廉价的 KBH/ZnC1还原酰胺,更易于工业化.?的后处理中对原 文献作了改进,用乙酸乙酯先将产物萃取出来再蒸馏,而原 文献直接蒸馏,对于含大量冰水的体系无论是设备还是能耗 上放大生产将很不方便.将?-甲基一3,3-苯基丙胺直接制成 盐酸盐形式,便于精制且投料方便,TLC显示产物无需提纯 可直接进行下一步反应. 参考文献: [1]HerbetteLG,VecchiarelliM,LeonadiA.Lercanidipine:short plasmahalf-life,longdurationofaction.Amolecularmodelto rationalizeitspharmaeokineticproperties[J].JCardiovasc Pharmacol,1997,29(Suppl1):l9—24. [2]Nal-di,DanteLeonardi,AmedeoGraziani,a/.N-(3,3一diphenyl— pyadi.e-3,5_ prow1)arrfinoethylestersof1,4-dlhydro-2,6-dimethyl— dicarboxylicacid,con-~positionsanduse[P].us:4705797.1987—11—10, [3]AmedeoL,GianniM,RenzoP,etal,AsymmetricN-(3,3- diphenylpropy1)aminoalkylestersof4一aryl-2,6-dimethyl一1,4一 dihydropyridine-3,5-dicarboxylicacidswithantihypertensive activity【JJ.EurJMedChem,1998,33(5):399—420. [4]《全国原料药生产工艺汇编》编写组.全国原料药生产工艺汇 编[M].上海:上海医药工业出版社,1979.440—442. [5]陈芬儿.有机药物合成法[M].北京:中国医药科技出版社, 1999.4l5—4l6, [6]BurginG,HearneG,RustF.Derivativesofallylicchlorides. Reactionofmethallylchloridesinvolvingthedoublebond『J].Ind EngChem,1941,33(3):385—388.