[新版]马凡氏综合症

[新版]马凡氏综合症 马凡氏综合症 马凡氏综合征(marfan's syndrome)又名蜘蛛指(趾)综合征，属于一种先天性遗传性结缔组织疾病，为常染色体显性遗传，有家族史。主要表现为骨骼、眼和心血管系统受累。心血管方面表现为大动脉中层弹力纤维发育不全，主动脉或腹总主动脉扩张，形成主动脉瘤或腹总主动脉瘤。主动脉扩张到一定程度以后，将造成主动脉大破裂死亡。发病率约0.04‰,0.1‰。 马凡氏综合征发病机理 本病原发缺陷不明。有人认为是弹性蛋白和胶原组织肽链之间的横向联合受损，即赖氨酰氧化酶缺陷。此外与酸性粘多糖沉积、唾液酸增多、透明质酸堆积、硫酸软骨素形成不良或过度破坏有关。 马凡氏综合症临床表现 1、骨骼肌肉系统 主要有四肢细长，蜘蛛指(趾)，双臂平伸指距大于身长，双手下垂过膝，上半身比下半身长。长头畸形、面窄、高腭弓、耳大且低位。皮下脂肪少，肌肉不发达，胸、腹、臂皮肤皱纹。肌张力低，呈无力型体质。韧带、肌腱及关节囊伸长、松弛，关节过度伸展。有时见漏斗胸、鸡胸、脊柱后凸、脊柱侧凸、脊椎裂等。 2、眼 主要有晶体状脱位或半脱位、高度近视、白内障、视网膜剥离、虹膜震颤等。男性多于女性。 3、心血管系统 约80%的患者伴有先天性心血管畸形。常见主动脉进行性扩张、主动脉瓣关闭不全，由于主动脉中层囊样坏死而引起的主动脉窦瘤、夹层动脉瘤及破裂。二尖瓣脱垂、二尖瓣关闭不全、三尖瓣关闭不全亦属本征重要表现。可合并先天性房间隔缺损、室间隔缺损、法乐氏四联征、动脉导管未闭、主动脉缩窄等。也可合并各种心律失常如传导阻滞、预激综合征、房颤、房扑等。 诊断 现代的诊断标准是在 1986 年第七届人类遗传学国际大会上建立，并在 1988 年第一次国际马凡综合征专题讨论会上明确规定的标准，1996年，de Paepe A 重新修正被视为统 一标准。 1. 标准的具体内容 (1)骨骼系统 主要标准:以下表现至少有 4 项——鸡胸;漏斗胸需外科矫治;上部量/下部量的比例减少，或上肢跨长/身高的比值大于 1.05;腕征、指征阳性;脊柱侧弯大于 20 度，或脊柱前移(侧弯计);肘关节外展减小(〈170度); 中踝中部关节脱位形成平足;任何程度的，髋臼前凸(髂关节内陷)(X 片上确定)。次要标准:中等程度的漏斗胸:关节活动异常增强;高腭弓，牙齿拥挤重叠;面部表征:长头——正常头颅指数为 75.9 或以下、颧骨发育不全、眼球内陷、缩颌、睑裂下斜。 骨骼系统受累需符合的条件:至少有两项主要标准或一项主要标准加两项次要标准。 (2) 眼睛系统 主要标准:晶状体脱位。 次要标准:异常扁平角膜(角膜曲面计测量);眼球轴长增加(超声测量);虹膜或睫状肌发育不全致瞳孔缩小。眼睛系统受累需符合标准:主要标准或至少两项次要标准。 (3) 心血管系统 主要标准:升主动脉扩张伴或不伴主动脉瓣返流，以及至少 Valsava 氏窦扩张;升主动脉夹层。 次要标准:二尖瓣脱垂伴或不伴二尖瓣返流;主肺动脉扩张( 在无瓣膜或外周肺动脉狭窄及其它明显原因下，年龄又小于 40 岁);二尖瓣环钙化(年龄小于 40 岁);降主动脉或腹主动脉扩张或夹层(50 岁以下)。 心血管受累需符合的条件:有一项主要标准或一项次要标准即可。 (4) 肺系统 主要标准:无。 次要标准:自发性气胸;肺尖肺大泡(胸片证实)。 如果一项存在即可认为肺系统受累。 (5) 皮肤和体包膜 主要标准:无。 次要标准:皮纹萎缩(牵拉痕)，与明显超重、妊娠或反复受压等无关;复发性疝或切口疝。 一项次要标准存在即可认为皮肤或体包膜受累。 (6) 硬脑(脊)膜 主要标准:CT 或 MRI 发现硬脊膜膨出。 次要标准:无。 (7) 家族或遗传史 主要标准:父母、子女或兄弟姊妹之一符合该诊断标准;FBNI 基因中存在已知的导致马凡综合征的突变;存在已知的与其家族中马凡综合征患者相同的 FBNI 基因单倍型。 次要标准:无。 由于家族或遗传史在诊断中意义重大，主要标准中必须有一项存在。 2. 马凡综合征的诊断前提 对特定病例:如果无家族或遗传史者，至少需有两个不同系统的不要标准以及三分之一的器官受累;如果检出一个已知马凡综合征的基因突变，一个系统中有一项主要标准和第二项系统受累即可诊断。 对特定病例的家属:在家族史中有一项主要标准、一个系统的一项主要标准和第二个系统受累即可诊断。 如何诊断及治疗马凡氏综合征, 马凡氏综合征的主要危害是心血管病变，特别是合并的主动脉瘤，应早期发现，早期治疗。根据临床表现骨骼、眼、心血管改变三主征和家族史即可诊断。临床上分为两型:三主征俱全者称完全型;仅二项者称不完全型。诊断此病的最简单手段是超声心动图，有怀疑者均可行此检查，进一步确诊则需要通过MRI(磁共振显像)。目 前尚无特效治疗。有人主张应用男性激素及维生素，对胶原的形成和生长可能有利。对先天性心血管病变宜早期手术修复，对心功能不全、心律失常者宜内科治疗。一旦确诊为合并有主动脉瘤或心脏瓣膜关闭不全，则应视情况考虑手术治疗，因为药物是不能去除此病的。由于动脉瘤有破裂出血的危险，心脏瓣膜关闭不全也有致心衰死亡的危险，所以尽管手术有一定风险，专家们还是建议手术治疗。事实上，随着科技进步，目前手术成功率已在90%以上。若提示有主动脉夹层动脉瘤破裂者，应及时手术治疗。 病程与预后 病变发展速度个体差异很大，但总体看预后险恶。据 Mardoch 等调查，有 1/3 的马凡综合征病人死于32岁以前,2/3死于50岁左右。1995 年Sileverman JL 平均年龄仅 40 岁。死亡的主要原因绝大多数是心血管病变造成的。最常见的是主动脉瘤破裂、心包压塞或主动脉瓣关闭不全和二尖瓣脱垂而致的心力衰竭或心肌缺血。超声心动图检查证明有95%的病人均存在不同程度的心血管病变，Crawford 的研究表明，当主动脉根部直径大于6cm 时，则有出现主动脉瓣关闭不全和发生主动脉内膜剥离症的危险。 合理运动 预防猝死 运动中可能猝死的高危人群是:心血管疾病患者、有猝死家族史者、马凡氏综合症患者、肥厚性心肌病人、多次晕厥发生者等。市民一般从事的健身活动对抗性不强，危险性也小，但运动不当也会导致休克，严重者会猝死。权威人士认为，非运动员参加激烈对抗性体育运动，应在一个月前开始锻炼，逐步运动量。老年人爱爬山，但运动时心跳每分钟超过170次，就要注意了。如果这一数字再上升10%就有危险了。另外，在天气剧烈变化时，也不要“风雨无阻”地去运动。患上感冒、上呼吸道感染、急性扁桃体炎、麻疹等疾病后，要休息一段时间后再锻炼。 手术治疗 手术是救命，不能根治。其中危害最大的是心脏和大血管的病变，常见主动脉夹层和瓣膜病变，手术方式是置换人工血管和心脏瓣膜。鸡胸，漏斗胸，需外科矫治;眼科的问题主要是晶状体脱位或者半脱位，也可以手术治疗。无特殊疗法，眼异常可进行相应的手术或药物治疗。主动脉病变时可服用普萘洛尔(心得安)，使其心室排血和压力减低，减轻主动脉壁承受的冲击，因此，可延缓主动脉根部扩张的发展及防止主动脉夹层动脉瘤的发生对青春期前的女性患者，可服用雌激素及黄体酮以提前进入青春期，防止因生长过快造成脊柱侧弯畸形严重胸廓、脊柱畸形患者、中度主动脉瓣闭锁不全或主动脉根部明显扩张患者，可采用手术治疗。 马凡氏综合征 ( Marfan Syndrome ) 临床表现为: 1(生后即可发现，据统计，发病率女多于男。 2(身高而细，头颅长且窄，肢体长，大腿及前臂为明显，指距超过身长，手指、足趾细长如蜘蛛脚样、足部常有明显外翻，个别有锤状指畸形。韧带和关节松弛，肌张力明显减低，关节过度伸展，腕部征阳性(即病人一手握住另一手腕部，大拇指放在桡骨茎突上，大拇指与小指不用力而形成一个圈)。胸廓常呈漏斗胸伴翼状肩胛骨，有时为扁平胸。脊柱后突、侧弯，常限于胸椎。髌骨脱位和髋关节自然脱位也不少见。 3(面容憔悴、无力，但智力正常，耳大且位置较低，外耳多有畸形，高脖弓，眉弓较突起，显得眼下陷。 4(眼部表现:本病征50-80,的患儿有眼部变化，常见的有晶状体脱位或半脱位、白内障、高度屈光不正、角膜大小变异和混浊;少见的有青光眼、葡萄膜色素分布异常、眼球凹陷、眼裂倾斜、弱视、色盲等。 5(心血管改变较常见。1,3病例可有心血管改变，如二尖瓣、主动脉瓣关闭不全、房间隔缺损、室间隔缺损、动脉导管末闭、法鲁氏四联症等。 6:x线表现:骨路系统骨质较疏松，四肢骨细长，椎体长。掌骨指数*正常值在8以下而病人8.4-10.4(成人标准)。 7(基础代谢率低，血清粘蛋白低于正常，尿排羟基脯氨酸增加、粘多糖增加。8(其他异常:有第二性征发育不良、耳壳畸形、牙齿细长等，尚可有肺分叶异常、肺叶发育不全、游走肾、输尿管狭窄等异常。马凡氏综合症是心外科领域中较为复杂的疾病之一。中山医院心外科在马凡氏综合征的诊断与治疗方面是居领先地位的。马凡氏综合征是一种全身性多脏器受累并有遗传倾向的疾病，骨骼、眼睛、大血管等均有病理性改变。可表现为高度近视，视网膜脱离，高颧骨，腭弓高，四肢细长，大血管病变等。与心外科相关的病变主要是大血管病变所导致的主动脉根部瘤样扩张、主动脉夹层分离、主动脉瓣关闭不全等，手术方式主要有人造血管置换术、Bentall手术等。但是否需要手术应视具体病情而定。若出现主动脉瓣重度关闭不全或主动脉夹层分离等严重病变，不手术，自然存活期是很短的。故一旦手术指征明确，应及早手术治疗。 家族遗传性马凡氏综合征2例 例1 患者男性，35岁，因劳力性心悸、气促7个月，夜间阵发性呼吸困难1个月入院。诉7个月前起，反复在活动后或轻度体力劳动时出现心悸、气促、干咳等症状，休息后能缓解，但半月后症状渐加重，平静状态下亦出现上述症状，无法从事体力活动，到当地医院治疗无好转。于1个月前开始在夜间出现阵发性呼吸困难，逐渐有纳差、尿少和双下肢浮肿等症状，无晕厥、胸痛和咯血等症。既往史无特殊。家族史:其父健在，其母有心脏病史，且发作时有类似的症状和体征，已于1973年病逝;其兄亦有类似病史。体格检查:发育正常，身高1.70m，鸡胸。两中下肺较多湿性罗音，心尖搏动于左锁骨中线外1.5cm，搏动弥散未触及震颤，心界向左下明显扩大，心率112次/分，律齐，可闻及舒张期奔马律，P2亢进，主动脉瓣听诊区可闻及以舒张期为主的双期杂音。周围血管征阳性，肝颈静脉回流征阳性。四肢长，指(趾)细长，双下肢轻度凹陷性浮肿，病理性神经反射未引出。ECG:窦性心律，顺钟转位。胸部X片;心影呈对称型增大，心胸比率0.67， 左心缘肺动脉段及左房耳部膨隆。超声心动图:升主动脉呈瘤样显著扩张，最宽内径达76.7mm;主动脉后侧壁由根部至主动脉弓起始处见一低回声膜性结构附着并将升主动脉分隔为大(真腔)小(假腔)不等的两个腔(图见超声影像图集相关内容)，其近心端有一宽约6mm的交通口，该膜样结构附着于后侧壁范围由主动脉根部延至主动脉弓起始处(图见超声影像图集相关内容)，CDFI显示收缩期升主动脉真腔内见高速漩涡状血流信号，假腔内见暗淡低速红蓝相间血流信号;主动脉瓣环扩大，各冠瓣叶纤长，开放好，关闭时见明显裂隙，CDFI舒张期见经该瓣大量返流的异常血流;全心扩大以左心腔为著。 超声心动图提示:升主动脉瘤，主动脉夹层动脉瘤(?型)，重度主动脉瓣关闭不全。 例2 患者男性，39岁，与例1为同父同母的兄弟关系。因劳力性心悸、气促3个多月，加重10多天入院。诉3个月前在劳力工作时出现心悸和上腹部隐痛，至当地医院以"胃病"治疗无好转，1周后出现气促、咳嗽咳痰等症状，尤以活动时为甚，并逐渐加重，10多天前开始出现夜间阵发性呼吸困难、纳差、上腹胀痛呕吐、尿少等症状，无下肢浮肿、胸痛及咯血。既往史无特殊。家族史同例1。体格检查:身高1.72mm，鸡胸。两中下肺闻及少量湿性罗音，心尖搏动于左锁骨中线外2cm，搏动弥漫，心前区未触及震颤，心界明显向左下扩大，心率108次/分，可闻及舒张期奔马律，主动脉瓣第一、第二听诊区可闻及以舒张期为主的双期杂音，肝颈静脉回流征阳性，周围血管征阳性，四肢长，指(趾)细长。ECG;窦性心律，左前分支传导阻滞，T波改变，显著顺钟转位。超声心动图:升主动脉呈瘤样明显扩大，最宽内径达45mm，主动脉瓣上约17mm处见主动脉前、后壁各有一短条索状类肌束样的稍强回声结构附着(图见超声影像图集相关内容)，可随心舒缩活动而规律的内外摆动，心底短轴切面显示其分别附着于主动脉断面11点、6点钟位的动脉壁上，主动脉瓣环扩大，各冠瓣纤长，关闭时见裂隙，CDFI示主动脉瓣下中量返流信号，全心扩大以左心腔为著。 超声心动图提示:升主动脉瘤，主动脉瓣上异常肌束,中度主动脉瓣关闭不全。 两例患者临床诊断均为:马凡氏综合征，心功能?级。 讨论:马凡氏综合征(Marfan's syndrome)又名蜘蛛指(趾)综合征，属于常染色体显性遗传的一种先天性遗传性结缔组织疾病[1] 。这类疾病的发生由位于常染色体上的一对显性致病基因决定，其特点为:疾病发生与否取决于父母双方所具有的基因型和子女所携带的由父母传递的基因型的不同组合;患者同胞和子女的发病风险为1/2;男女均可发病，往往连续几代发病[2]。主要特征为骨骼系统，眼部和心血管系统异常改变。骨骼肌肉系病变有四肢细长，蜘蛛指(趾)，肌肉不发达肌张力低，有时见漏斗胸、鸡胸;眼部病变有晶体状脱位或半脱位、高度近视、视网膜剥离、白内障等;心血管病变的病理是主动脉根部中层弹力组织明显消失，中层囊性坏死，平滑肌破坏和胶原纤维增生，主动脉壁变薄而形成主动脉瘤[3]。主动脉内膜断裂，血液流入管壁夹层，形成血肿并扩大，管壁继续剥离，可侵及主动脉瓣、主动脉弓及降主动脉。主动脉瓣环的扩大或升主动脉夹层，可引起或加重主动脉瓣关闭不全。由于该病的主要危害是心血管病变，特别是主动脉瘤、夹层动脉瘤，应早期发现，早期治疗，而诊断此病最简单有效的手段是超声心动图。此2例患者的病史、临床体征及超声心动图声像改变均较为一致，有较典型的声像特征，同时结合两患者为亲兄弟关系，其母亦有类似心脏病史这一明显的家族史，本病的诊断较为明确。例2患者主动脉壁上有异常索条状结构附着，考虑为升主动脉发育不良，形成索 条状肌膜组织，严重者可造成主动脉瓣上狭窄。