毕业论文《年产1亿片阿昔莫司分散片的工艺设计》道

毕业论文《年产1亿片阿昔莫司分散片的工艺设计》道 第一章 前言1.1 高脂血症 高脂血症是一种由于脂肪代谢或运转异常使血浆中一种或多种脂质高于正常的疾病。由于脂质不溶或微溶于水，所以必须与蛋白质结合以脂蛋白形式存在，才能在血液循环中运转。因此，高脂血症常为高脂蛋白血症的反映。 高脂血症的分类有多种形式，最为广泛采用的是 1970 年 WHO 建议的分类方 1法。 表 1.1 高脂血症分类类型 脂蛋白变化 血脂变化? CM? TG???TC??a LDL? TC??b VLDL?LDL? TG??TC??? IDL? TG??TC??? VLDL? TG??? VLDL?CM? TG??TC?注:TG 一甘油三脂 TC 一总胆固醇 CM 一乳糜微粒 LDL 一低密度蛋白脂 VLDL 一极低密度蛋白脂 IDL 一中等密度蛋白脂 高脂血症可表现为高胆固醇血症、高甘油三酯血症或两者兼有，临床上可分 2为两类 :l原发性，罕见，指脂质和脂蛋白代谢先天性缺陷家族性以及某些环境因素，通过各种机制所引起的。这些环境因素包括饮食和药物等，属遗传性脂代谢紊乱疾病2继发性，指由于其他原发疾病所引起的高脂血症，这些疾病包括:糖尿病、肝病、甲状腺疾病、肾脏疾病、胰腺、肥胖症、糖原累积病、痛风、阿狄森病、柯兴综合症、异常球蛋白 ”，在血管壁上沉积，逐渐形成小斑块(就是人血症等。血脂过多，容易造成“血稠 们常说的“动脉粥样硬化”这“斑块”增多、增大，逐渐堵塞血管，使血流变慢，严重时血流被中断。这种情况如果发生在心脏，就引起冠心病发生在脑，就会出现脑中风如果堵塞眼底血管，将导致视力下降、失明如果发生在肾脏，就会引起肾动脉硬化，肾功能衰竭发生在下肢，会出现肢体坏死、溃烂等。1.2 调血脂药的分类 3 调血脂药从结构上主要分为以下几类 :l胆汁酸耦合剂2烟酸类3苯氧酸类4HMG-CoA 还原酶抑制剂等。1.3 阿昔莫司(acipimox) 化学名称:5-甲基吡嗪-2-羧酸-4-氧化物 分子式:C6H6N2O3 分子量:154.13 结构式: 5-甲基吡嗪-2-羧酸-4-氧化物 本品系烟酸衍生物，该药主要作用于脂肪组织，通过抑制脂肪组织释放游离 ，减少低密度脂蛋白及极低密度脂蛋白的合成，从而降低血浆中极脂肪酸(FFA)低密度脂蛋白及低密度脂蛋白的水平，同时通过抑制肝脂肪酶活性而增高血浆高 4密度脂蛋白水平 。本品与烟酸比较，具有以下优点: ? 抗脂解作用强 本品抗脂解作用为烟酸的 20 倍，降低血浆 FFA 和 TG的作用分别为烟酸的 3.3 倍和 6.5 倍，且 FFA 反跳现象显著低于后者。 ? 半衰期长 与烟酸不同，本品口服给药后吸收迅速、完全，无首过代谢，半衰期比烟酸长，降血脂作用可维持较长时间。 ? 使用范围广，疗效显著 本品可用于治疗?a、?b、?、?和?型高脂 5蛋白血症 。 6 ? 用量小，服用方便 患者每次服用本品 375mg，每日 2 次即可获得满意的降血脂作用。烟酸的日用量为 3g，相当于阿昔莫司用量的 4,6 倍。 ? 副作用小 临床试验表明，阿昔莫司对高脂血症患者耐受性好，潮红、瘙痒、胃肠道功能失调的发生率显著低于烟酸，且对患者的肝酶活性及血尿酸均无显著影响，患者顺应性好，更适用于长期用药。1.4 分散片 7 分散片又称水分散片 ，是指在水中能迅速崩解并均匀分散的片剂，结合了 8片剂和液体制剂的优点 。不仅主药的溶解度得以改善，又由于其遇水能迅速形成均匀粘性混悬液，可在胃肠道迅速崩解分散成细小颗粒，因此药物分布面积增大，吸收点增多，避免普通片剂和胶囊剂在胃肠道局部药物浓度过高，刺激胃肠粘膜等缺点，减少不良反应，提高患者适应性，具有服用方便、吸收快、生物利用度高等特点。 第二章 设计指导思想和设计原则2.1 指导思想 制剂对药物疗效的发挥产生着深远的影响，是药物达到速效、高效、长效、定时、定位作用，同时还可降低药物毒副作用，因此，制剂是新药开发的重要方面。在口服 制剂中，分散片是一种前景广阔的新型片剂类型，它相对于普通片剂、胶囊剂具有服用方吸收生物利用度高和不良反应小等特性，日益引起人们的关注。2.2 设计原则 本设计为主要生产阿昔莫司分散片。当生产品种确定后，就要定生产工艺流程。要根据流程来选设备。所以，在生产前准备应遵循分散片的流程-设备。要严格按照中国药典中对于分散片的生产工艺的要求，生产出高质量的分散片产品，力求建成符合 GMP 要求的制剂车间。2.2.1 厂址选择 厂址选择时必须贯彻执行国家的方针，政策，遵守国家的法律规则。由于厂址对药厂环境的影响具有先天性，厂址应设在工业区上风位置，厂址周围应有良好的卫生环境，无有害气体，粉尘等污染源，也要远离车站，码头等人流，物流比较密集的工业区域。厂址的交通运输应方便，畅通，快捷，水，电 汽，原材料和燃料的供应要方便。厂址的地下水位不能过高，地质条件应符合建筑的 9要求 。2.2.2 总平面设计 确定厂址后，需要根据工厂项目的产品品种，规模及有关技术要求缜密和总体解决工厂内部所有建筑物和构筑物在平面和竖面上布置的相对位置，运输网、工程网、行政、福利及绿化设施的布置等问，即进行工厂的总图布置。一般药厂包含下列组成:主要生产车间(制剂生产车间、原料药生产车间);辅助 ;仓库(原料、辅料、包装材料、成品库等)生产车间(机修车间、仪表等) ;动力设施(锅炉房、压缩空气站、电镀所、配电房等);公用工程(水塔、冷却塔、 ;环保设施(污水处理、绿化等)泵房、消防设施等) ;全厂性管理设施和生活设 ;运输、施(厂部办公楼、中心化验室、药物研究所、计量站、动物房、食堂等)道路等。2.2.3 工艺流程设计 工艺流程设计是工程设计所有设计 项目中最先进的一项设计 ，但 随着车间布置设计的进展，还要不断做一些修改和完善。工 艺流程是 车间设计的核心，表现在它是车间设计最重要、最基础的设计步 骤。因为 车间建设的目的在于生产产品，而产品质量优劣、经济效益高低 ，取决于 工艺流程的可靠性、合理性和先进性。而且车间工艺设计的其它 项目，如 工艺设备设计、车间布置等均受工艺流程约束，必须满足工艺流 程不能违 背。工艺流程设计是用图示的将生产过程中所用的设备、物 料和能量 发生的变化及其流向、管道和仪表表示出来。它是设计和施工的 依据，他 也是操作及检修的指南。在二阶段中，初步设计阶段需要完成带 控制点的 工艺流程图(PFD)，并据以作 出物料计算、能量计算、设备及仪表条件等;施工图阶段需要完成管道及仪表流程图(PID)、管道及仪表流程图分为 :工艺管道及仪表流程图、辅助系统管道及仪表流程图。前者是 以工艺管 道及仪表为主体的流程图;后者的辅助系统中包括仪表空气、惰 性气、加 热用的燃气或燃油等，对流程简单、设备不多的工程项目可并入 工艺管道 及仪表流程图中。2.2.4 制剂车间的布置 根据 GMP 规范，设计应遵循的原则有:?车间应按工艺流程合理布局，布置合理、紧凑，有利于生产操作，并能保证对生产过程进行有效的管理。?车间布置要防止人流、物流之间的混杂和交叉污染，防止原材料、中间体、半成品的交叉污染和混杂。做到人流、物流协调;工艺流程协调;洁净级别协调。?车间应设有相应的中间贮存区域和辅助房间。?厂房应有与生产量相适应的面积和空间。?车间内应有良好的采光、通风，按工艺要求可增设局部通风。2.2.5 空调净化系统 其首要任务是控制室内浮游微粒及细菌对生产的污染。使室内的生产环境的空气洁净度符合工艺要求，根据 GMP 对洁净厂房的环境控制要求，做出相应措施。据药品生产环境对洁净度的具体分区，并确定换气次数。 第三章 工艺路线的设计3.1 处方的选择3.1.1 阿昔莫司分散片的备用处方 10 文献中提供了八种处方，具体处方如下:处方 A: 阿昔莫司 10g 微晶纤维素 960g 羧甲基淀粉钠 10g 低取代羟丙基纤维素 10g 5,,,,,,水溶液 500g 硬脂酸镁 10g处方,: 阿昔莫司 1000g 羧甲基淀粉钠 25g 交联聚乙烯吡咯烷酮 25g 5,,,,,,水溶液 500g 硬脂酸镁 10g处方 C: 阿昔莫司 700g 微晶纤维素 200g 羧甲基纤维素钠 50g 低取代羟丙基纤维素 50g 5,,,,,,水溶液 500g 硬脂酸镁 10g处方 D: 阿昔莫司 100g 微晶纤维素 100g 羧甲基纤维素钠 20g 交联聚乙烯吡咯烷酮 20g 5,,,,,,水溶液 250g 硬脂酸镁 2.0g处方 E: 阿昔莫司 500g 微晶纤维素 100g 交联羧甲基纤维素钠 75g 羧甲基淀粉钠 75g 3,,,,,,水溶液 400g 硬脂酸镁 7.5g处方 F: 阿昔莫司 200g 交联羧甲基纤维素钠 100g 交联聚乙烯吡咯烷酮 100g 3,,,,,,水溶液 200g 硬脂酸镁 4g处方 G: 阿昔莫司 400g 微晶纤维素 100g 低取代羟丙基纤维素 400g 交联羧甲基纤维素钠 400g 3,,,,,,水溶液 650g 硬脂酸镁 12g处方 H: 阿昔莫司 250g 低取代羟丙基纤维素 875g 交联聚乙烯吡咯烷酮 875g 3,,,,,,水溶液 1000g 硬脂酸镁 20g 由于要求分散片在水中尽快地崩解成小颗粒，并形成均匀的混悬液同时对分散片的质量控制要求进行溶出度检查，所以它与普通片剂最大的不同体现在处方设计上。3.1.2 分散片处方的特点 分散片处方设计的出发点是使片剂遇水后在尽可能短的时间(lt3min)内崩解成很小颗粒并形成均匀的混悬液。因此，其处方有以下特点: ? 选择适宜药物 分散片这一剂 于毒副作用较大、型主要适用于难溶性药物和有生物利用度问题的药物，不适用 7 安全系数较低和易溶于水的药物。 ? 应用优质崩解剂和助悬剂 崩解剂的种类、型号、用量、加入方法、是否联用等因素均会最终影响分散片的崩解时限。有研究总结认为，优质的崩解剂是指吸水溶胀度大于 5ml/g 的辅 、低取代羟丙基纤维素(LS-HPC)料，如羧甲基淀粉钠(CMC-Na) 、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、交联羧甲基纤维素钠(CCMC-Na)等。吸水溶胀度小于 5ml/g的玉米淀粉、马铃薯淀粉、微晶纤维素(MCC)和天然粘土硅酸铝镁(Veegum)的崩解性能则较差，但这些物质兼具崩解剂和助悬剂双重作用，吸水溶胀可使片剂崩解形成均匀的水混悬液，联合应用此类助悬剂和崩解剂，较单独使用效果明 、羧甲基淀显提高，例如微晶纤维素(MCC)与交联羧甲基纤维素钠(CCMC-Na) ，羧甲基淀粉钠(CMC-Na)与低取代羟丙基纤维素(LS-HPC)粉钠(CMC-Na) 、天然粘土硅酸铝镁(Veegum)微晶纤维素(MCC)与交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP) 7111213等等均可达到效果 。 分散片中崩解剂的使用量比较大，CMC-Na、LS-HPC 在一般片剂中单独使用时以 2,5的用量即可，而在分散片中几种崩解剂联合应用时往往一种就超过这一用量。 ? 采用亲水性粘合剂 、羟丙基甲基纤维素(HPMC)等均为亲水性的粘合剂， 聚乙烯吡咯酮(PVP)用其水/醇溶液制成颗粒后，颗粒表面变为亲水性，压片后，水分易湿润，透入， 7111213使片剂崩解速度加快，也有利于药物的溶出 。目前，多采用聚乙烯吡咯 。极少采用淀粉浆。烷酮，浓度一般为 0.15,10(g/g) ? 采用亲水性润滑剂 分散片中大多用亲水性滑石粉、硬脂酸镁、氢化蓖麻油或用水溶性润滑剂 7111213PEG-6000 。 1.3 阿昔莫司分散片分散均匀性及体外累积溶出度测定 ? 阿昔莫司分散片分散均匀性检查 ，其分散均匀性实验方法如下:取本品 2 片， 阿昔莫司分散片(处方 A-H)置 100ml 水中振摇，在 20??1?水中，3 分钟应全部崩解并全部通过 2 号筛。 ? 阿昔莫司分散片体外累积溶出度测定 ，其溶出度 实验方法如下:取本品照溶出度测 阿昔莫司分散片(处方 A-H) ，以盐酸溶液(9?1000)900ml定法(中国药典 2000 年版二部附录 XC 第二法)为溶剂，转速为每分钟 50 转，依法操作，经 30 分钟时，取溶液 10ml，滤过，取续滤液 3ml 置于 100ml 量瓶中，用同一溶剂稀释至刻度，作为供试品溶液。照含量测定项下的方法测定，计算每片的溶出量。限度为标示量的 80，应符合规 10定 。 表 3.1 处方 A 的体外累积溶出度及分解时限时间(min) 5 10 15 20 25 30累积溶出度() 43 52 65 74 83 91分散时限 3.0min 崩解，并可全部通过 2 号筛 表 3.2 处方 B 的体外累积溶出度及分解时限时间(min) 5 10 15 20 25 30累积溶出度() 46 57 68 79 85 93分散时限 2.8min 崩解，并可全部通过 2 号筛 表 3.3 处方 C 的体外累积溶出度及分解时限时间(min) 5 10 15 20 25 30累积溶出度() 51 60 71 81 89 94分散时限 2.5min 崩解，并可全部通过 2 号筛 表 3.4 处方 D 的体外累积溶出度及分解时限时间(min) 5 10 15 20 25 30累积溶出度() 53 64 73 80 90 94分散时限 1.9min 崩解，并可全部通过 2 号筛 表 3.5 处方 E 的体外累积溶出度及分解时限 1.5min 崩时间(min) 5 10 15 20 25 30累积溶出度() 55 67 78 89 92 95分散时限解，并可全部通过 2 号筛 表 3.6 处方 F 的体外累积溶出度及分解时限时间(min) 5 10 15 20 25 30累积溶出度() 70 81 88 92 96 97分散时限 1.0min 崩解，并可全部通过 2 号筛 表 3.7 处方 G 的体外累积溶出度及分解时限时间(min) 5 10 15 20 25 30累积溶出度() 79 89 91 93 96 98分散时限 0.8min 崩解，并可全部通过 2 号 3.8 处方 H 的体外累积溶出度及分解时限时间(min) 5 10 15 20 25 30累积筛 表 溶出度() 91 93 97 98 99 99分散时限 0.1min 崩解，并可全部通过 2 号筛结合上述条件选出处方 E，即， 阿昔莫司(主药) 500g 微晶纤维素(填充剂) 100g 交联羧甲基纤维素钠(崩解剂) 75g 羧甲基淀粉钠(崩解剂) 75g 3,,,,,,水溶液(粘合剂) 400g 硬脂酸镁(润滑剂) 7.5g3.2 工艺流程的确定3.2.1 概述 工艺流程设计是车间工艺设计的核心，表现在它是车间设计最重要最基础的设计步骤。因为车间建设的目的在于生产产品，而产品质量的优劣，经济效益的高低，取决于工艺流程的可靠性合理性及先进性。而车间工艺设计其他项目，如工艺设备的设计车间布置设计和管道设计等，均受工艺流程约束，必须满足工艺流程的要求而不能违背。生产工艺流程的设计包括以下几个步骤:a.确定全流程的组成;b.确定工艺流程中工序划分及其对环境的卫生要求;c.确定载能介质的技术规格和流向;d.确定生产控制方法;e.确定安全技术措施;f.编写工艺操作规程。3.2.2 制剂工程设计的基本要求 ? 严格执行 GMP 的各项规范和要求，使制剂生产在环境、厂房与设备、设施、工艺布局等方面符合 GMP 要求; ? 环境保护、消防、职业安全卫生、节能、设计与制剂工程设计同步，严格执行国家及地方有关法规法令; ? 对工程实行统一规划的原则，为合理使用工程用地，并结合医药生产的特点，尽可能采用联片生产厂房一次设计，一期或分期建设; ? 设备选型宜选用先进、成熟、自动化程度较高的设备; ? 公用工程的配套和辅助设施的配备均以满足项目工程生产需要为原则，并考虑与预备设施或发展规划的连接; ? 为方便生产车间进行成本核算和生产管理，一般各车间的水、电、汽、冷量单独计算。仓库公用工程设施、备料以及人员生活用室统一设置，按集中管 【14】理模式考虑 。3.2.3 工艺流程设计的基本步骤 ? 对选定的生产方法工艺过程进行工程分析和处理; ? 绘制工艺流程示意图; ? 绘制物料流程图3.2.4 工艺流程设计的原则 ? 按 GMP 的要求对 不同的药物剂型进行分类的工艺流程设计; ? β-内酰胺类药品按单独分开的建筑厂房进行工艺流程设计; ? 中药制剂和生化药物及中药材的前处理提取、浓缩以及动物脏器组织的洗涤或处理等生产操作，按单独设计的前处理车间进行前处理工艺流程设计，不 【15】得与其制剂生产工艺流程设计混合 ; ? 其它如避孕药、激素、抗肿瘤药、生产用毒菌种、非生产用毒菌种、生产用细胞与非产用细胞强毒与弱毒、死毒与活毒、脱毒前和脱毒后的制品的活疫苗与灭活疫苗、人血液制品、预防制品的剂型及制剂生产按各自的特殊要求进行工艺流程设计; ? 遵循三协调的原则即人流物流协调、工艺流程协调、洁净级别协调，正确划分生产工艺流程中生产区域的洁净级别，按工艺流程合理布置，避免生产流程的迂回、往返和人、物流交叉等。3.2.5 工艺设计参数 ? 设计项目:年产 1 亿片阿昔莫司分散片的工艺设计。 ? 产品名称:a.阿昔莫司分散片 ? 生产:一年生产 300 天 ? 产品介绍: 【通用名称】阿.