盐酸坦洛新缓释滴丸的设计与评价

盐酸坦洛新缓释滴丸的与评价 河北科技大学 硕士学位盐酸坦洛新缓释滴丸的设计与评价 姓名:田立全 申请 学位级别:硕士 专业:药物化学 指导教师:戎欣玉 20100501 摘 要 摘 要 盐酸 坦洛新是治疗良性前列腺增生病症的新型a lA受体的长效阻滞剂，具有治疗效果好、 选择性高、副作用相对较小等特点。为进一步减轻给药后头晕及体位性低血压等副 作用，减少服用次数，长时间维持有效血药浓度，本文以硬脂酸和单硬脂酸甘油酯 作为缓释材料，设计和研制了日服一次的盐酸坦洛新缓释滴丸的缓释新剂型。并对 其质量进行了科学的评价。 本研究首先采用紫外分光光度法建立了缓释滴丸的体 外释放度测定，采用高效液相色谱法建立了缓释滴丸的含量测定方法。经方法 学验证，本文所建立的方法准确、可靠、稳定，适用于本品的体外质量控制。 在 文献调研和预实验基础上初步确定了盐酸坦洛新缓释滴丸的制备处方，选择的基质 为 PEG4000、PEG6000、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯，以圆整度合格率、丸重差异相 对偏差作为评价指标，综合考察了影响滴丸成型的各个因素，包括滴距、药液 温度、滴速的影响，确定了缓释滴丸的优化制备工艺。在对缓释滴丸制备过程中影 响药物释放的因素进行单因素考察的基础上，通过三因素三水平的正交试验制备九 个处方的缓释滴丸并进行释放度实验，以 4h、8h、14h 的释放量为指标确定了盐酸 坦洛新缓释滴丸的优化处方。 对自制的缓释滴丸进行了质量控制研究，主要考察了 性状、检查、释放度、含量等一系列制剂规定的检查项目。制备的缓释滴丸质量稳 定，丸粒大小均匀，色泽一致，批间的释放比较均一，含量稳定，符合规定。 将自 制的盐酸坦洛新缓释滴丸进行高温、高湿、光照的影响因素实验及加速实验，分别 于制备后一个月，两个月，三个月，考察了性状、释放度和含量，研究其稳定性。 其中释放度通过相似因子法进行考察。结果在 92.5的相对湿度下缓释滴丸10 天增 重 30左右，体积变大，硬度减小。40?以下缓释滴丸较稳定，在高温、光照条件下 颜色略微变黄。在稳定性实验中缓释滴丸的释放度、药物含量无明显改变。说明所 制备的缓释滴丸不能放置在高隆?呤 ?庹仗跫 拢 婀 讨杏ψ?夥莱薄?乐 构庹眨 露炔灰斯 摺,铀偈匝榻峁 ぜ蒲嗡崽孤逍禄菏偷瓮璧挠行 诳纱?2 年。 关键词 盐酸坦洛新;高效液相色谱法;紫外分光光度法;缓释滴丸;正交试验; 相 似因子法 I 河北科技大学硕士学位论文 Abstract Tamsulosin hydrochloride TSLS is structurally a new type of a l A-adrenoceptorantagonist which is extremely potent and highly selective and used clinically as an oralmedication to relieve signs and symptoms of urethrel obstruction caused by benignprostatic hyperplasia BPH. To reduce the side effects such as dizziness，hypotensin afteradministration of tamsulosin and maintain relatively constant plasma concentration，Sustained-release Dropping Pills of once daily administration was designed and preparedwith Stearic acid and Glyceryl Monostearate. And its quality was evaluated Scientifically. Ultraviolet spectrophotometryUV method was developed for in vitro assay ofrelease of sustained-release dropping pills，high performance liquid chromatographyHPLC was developed for assay of drug content，it was adopted to control the quality invitro by methodology validation. After the methodological validation the methodestablished was accurate reliable stable and applicable to the quality control of theproduct in vitro. On the basis of scientific literatures and pretesting，PEG4000，PEG 6000，stearic acidand glyceryl monostearate were adopted as matrix to make up sustained-release droppingpills. At first，on the basis of pretesting，we analyzed the factors that influenced shape ofsustained-release dropping pills，consist of dropping distance，temperature of drug liquidand dropping rate to select the optimal technology. In the course of that，the sphericaldegree and relative standard deviation of pills weight difference were selected asevaluation indexes. Then based on the analysis of the factors that influenced the drugrelease behavior，the orthogonal experiment L934 was used to prepare sustained-releasedropping pills. According to accumulative release percentage at 4h，8h， 14h to selectoptimize prescription. A series of rated experiments were carried out including description，test，dissolutionassay and so on. Sustained-release dropping pills prepared was qualified because of itsstable quality even size consistent color the uniform of the release relatively and stablecontent. The chemical and physical stability of sustained-release dropping pills wasinvestigated under following circumstances:high temperature，high humidity，strong lightand the accelerated testing. Dissolution test and content assay were taken to examine thestability of sustained-release dropping pills. The release degree of the drug is inspected in II Abstractthe similarity factor method f2 . Below 40? sustained-release pills was more stable.Under the conditions of high temperature and light the color would turn yellow slightly.In the test of stability the release degree and the content of sustained-release droppingpills showed no significant change. It was proved that the sustained-release dropping pillsprepared can not be placed in the condition of high temperature high humidity and light.During storage we should pay attention to moisture prevent ing the light and avoiding thehigh temperature. The result of the accelerated testing identifies that the validity oftamsulosin hydrochloride sustained-release pills was estimated up to 2 years.Key words tamsulosin hydrochloride; HPLC;UV;sustained-release dropping pills; orthogonal experiment design;the similarity factorf2 III 第 1 章 绪论 第1章 绪 论1.1 良性前列腺增生症的介绍 良 性前列腺增生Benign Prostatic Hyperplasia，简称BPH主要是由于老年人性激素代谢 障碍导致的不同程度腺体和或纤维、肌肉组织增生而造成前列腺体积增大，正常结 构破坏并引起一系列功能障碍的疾病。良性前列腺增生症、前列腺癌、前列腺炎是 男性前列腺的三大疾病，其中BPH是随着年龄增长而发病率不断增加的男性常见病 症，在全世界有超过三千七百万的BPH患者。BPH多发于50岁以上的男性:60岁以 上超过50的男性患有BPH，70岁以上90患BPH，80岁以上者几乎100患有此病。随着 我国人民生活水平提高，营养状况得到明显改善，人均寿命大幅延长，社会逐渐步 入老龄化，男科疾病正以每年3的速率递增，估计全国60岁以上的老人总数已逾1.3 亿人，因此按照比例计算，全国患有前列腺肥大以及其它前列腺疾病的人数约有上 千万之众。其中BPH的患病率也呈明显上升趋势，比例逐渐接近西方发达国家。良 性前列腺增生已经成为危害老年男性健康的“隐形杀手”1。因而，许多国际和国内学 者都将BPH列为主要研究课题之一，治疗BPH己引起社会的广泛关注2-3 。 BPH给 患者带来很大痛苦以及诸多不便，主要有以下三个方面:?刺激症状:夜尿次数增 多、尿频、尿急及急迫性尿失禁等;?梗阻症状:包括排尿踌躇、尿线变细、尿终 末滴沥以及间歇性排尿等;?硬阻并发症:尿潴留、膀胱结石、流溢性尿失禁、肾 功能损害、泌尿道感染、血尿以及腹压增高引起的其它症状。若不及时治疗，BPH 会让尿道及肾产生如:尿毒症、尿道感染、肾盂积水等其他的病变4-6。1.2 药物选 择 BPH的治疗主要包括微创治疗、手术治疗及药物治疗等。目前国内外临床使用的 微创治疗BPH方法大体可分为破坏前列腺组织而扩大后尿道通道及保留前列腺组织 的情况下扩大后尿道两种方式。手术治疗的主要方式有:?经膀胱耻骨上前列腺摘除术;?耻骨后前列腺摘除术;?保留尿道的耻骨后前列腺摘除术;?前列腺联合部切开术。 虽然手术是治疗良性前列腺增生症的有效方法，效果较好，死亡率不高，但约18的患者手术后出现严重的并发症，大约20的患者需要再手术，而且手术费用较高7。近年来，经多项大规模临床研究已经证实了药物治疗的疗效，手术治疗的比例也在逐年下降，药物治疗已经成为良性前列腺增生症重要的治疗手段8。 目前临床应用的良性前列腺增生的治疗药物主要有3类:a受体阻滞剂、5a-还原 1 河北科技大学硕士学位论文酶抑制剂和植物药。a 受体阻滞剂是通过阻滞分布在前列腺与膀胱颈部平滑肌表面的肾上腺素能受体，松弛平滑肌，达到缓解膀胱出口动力性阻力的作用，主要药物有特拉唑嗪、阿呋唑嗪、盐酸坦洛新等，对症状较轻的患者有很好的疗效。5a-还原酶抑制剂是通过抑制体内睾酮向双氢睾酮的转变，以降低前列腺内双氢睾酮的含量，达到缩小前列腺体积并改善排尿困难的治疗目的，主要药物有非那雄胺、依立雄胺、度他雄胺等。5a-还原酶抑制剂最大疗效在半年后出现，一旦停药症状就会复发，目前认为应该终生服用，其与a 1 受体阻滞剂合用比单用的治疗效果要好。目前植物药在国内有一定的应用，临床常用药物有舍尼通、前列康、宁泌泰、癃必舒等。不过植物药的成分复杂、作用机制尚未查明，尚需大规模随机对照临床研究来验证其确切疗效。临床上良性前列腺增生的药物治疗模式主要有单独应用a 受体阻滞剂、5a-还原酶抑制剂和植物制剂8-11。治疗良性前列腺增生首选 TSLS也被称作治疗BPHa受体阻滞剂。 盐酸坦洛新Tamsulosin Hydrochloride，简称 的第三代超选择性或组织选择性的a lA-肾上腺素受体阻滞剂。其对a 1 受体的亲和力比a 2 受体强540,,24000倍。由于尿道、膀胱颈部及前列腺存在的受体主要为a 1 A受体，因此本品对尿道、膀胱颈及前列腺平滑肌均具有高选择性的阻断作用。TSLS抑制尿道内压上升的能力比抑制血管舒张压上升能力高12倍，所以本品可减少服药后发生直立性低血压的机率。TSLS还可改善排尿障碍，经实践证明本品可降低尿道内压曲线中的前列腺部的压力，而对节律性膀胱收缩和膀胱内压曲线则没有影响。在同类药物中毒副作用最小并对其它部位的a受体阻断影响很小，作用部位更加明确，因此它的副作用更小。1.3 盐酸坦洛新的介绍 盐酸坦洛新的化学结构如下: 化学名: R--5-2-2-邻-乙氧基苯氧基乙基氨基丙基-2-甲氧基苯磺酰胺单盐酸盐 分子式:C20 H28N2O5 SHCl 分子量:444.98 别名:盐酸坦索罗辛1.3.1 盐酸坦洛新的药理学作用 盐酸坦洛新是新型a 1 受体阻滞剂，可选择性地阻断膀胱颈、前列腺腺体及被膜的 2 第1章 绪论平滑肌a 1 受体，降低平滑肌张力，降低下尿路阻力，从而改善因前列腺肥大引起的排尿障碍9。动物实验证明，盐酸坦洛新可选择性地阻断大鼠、兔的肾上腺素a 1 受体。麻醉犬研究显示，盐酸坦洛新可明显降低前列腺部位的压力，但对麻醉大鼠节律性膀胱收缩及膀胱内压力无明显影响。 毒理研究致癌性雄性大鼠以43mg/kg/day的剂量给药，雌性大鼠以52mg/kg/day的剂量给药，肿瘤的发生没有增加。当雌鼠受试剂量5.4mg/kg，乳腺纤维瘤有所增加Plt0.015。在大鼠致癌试验中最高剂量盐酸坦洛新产生的系统指征AUC3倍于人体最大给药剂量每天0.8mg。给雄小鼠127mg/kg/day，雌小鼠1.58mg/kg/day的剂量，雄小鼠没有明显的肿瘤发生，雌鼠给予2个最高剂量45和158mg/kg/day2年乳房纤维瘤Plt0.0001，和乳腺癌Plt0.0075的发生明显增加。在小鼠致癌试验中盐酸坦洛新最大剂量产生系统指征AUC是人体接受最大治疗剂量0.8mg/day的8倍。小鼠和大鼠乳腺增生的发生率增加， 对于盐酸坦洛新引起的血浆催乳素过多来说是次要的。盐酸坦洛新是否提高人的催乳素尚不清楚。在啮齿目中发现的调节催乳内分泌腺瘤在人体的情况尚不清楚。致突变盐酸坦洛新致突变性在体外爱默氏相反变化试验中还没有被证实，小鼠淋巴瘤胸腺嘧啶核苷激酶，非列表DNA修复接合分析和中国的东欧大鼠卵巢细胞和人体淋巴细胞染色体异常分析，在体内姐妹染色体分析交换和小鼠微核分析并未发现突变作用。生殖毒性以单剂量或300mg/kg/day多剂量的方式给雄性大鼠盐酸坦洛新，明显降低生育能力的作用。雄性大鼠生育能力下降的机理，可能是滞留在阴道内的精液组成发生变化以及对射精的损害。对生育能力的影响在单剂量给药后3天或多剂量给药后4周将翻转而改善。多剂量给药停药后9周内将完全恢复。10和100mg/kg/day盐酸坦洛新多剂量给药改变雄小鼠生育能力的作用不明显。还没有证实盐酸坦洛新对精液的组成和功能的影响。对雌性大鼠的研究显示，单剂量或300mg/kg/day多剂量右旋体或消旋体的盐酸坦洛新明显降低生育能力。在雌性大鼠中单剂量给药后生育能力下降与对受精作用的损害有关。10或100mg/kg/day多剂量消旋体给药没有明 。1.3.2 盐酸坦洛新的药代动力学 实验证明，盐酸坦显损害雌性大鼠的生育能力10 洛新的吸收良好，主要分布于肝脏和肾脏，大鼠、犬连续21天经口给药未见蓄积性。健康成人口服盐酸坦洛新后，表观消除半衰期为7.68?1.40小时，达峰时间5.2?1.0小时，峰 浓度7.37?1.12ng/ml，平均驻留时间MRT为12.31?1.70小时。药物经胃肠道缓慢吸收。食物可使药物吸收减少。盐酸坦洛新由肝脏代谢，主要随尿排泄。t1/2 约为14小时。疗效好，副作用较低11。 3 河北科技大学硕士学位论文1.3.3 盐酸坦洛新的临床应用 用于治疗前列腺增生所致的异常排尿症状，如尿频、夜尿增多、排尿困难等。由于本品是通过改善尿道、膀胱颈及前列腺部位平滑肌功能而达到治疗目的，并非缩小增生腺体，故适用于轻、中度患者及未导致严重排尿障碍者，如已发生严重尿潴留时不应单独使用盐酸坦洛新。1.3.4 盐酸坦洛新的剂型研究现状 盐酸坦洛新最早是由日本山之内公司开发的缓释胶囊，1993年在日本上市，商品名为Harnal。目前国内上市的剂型主要有缓释胶囊、缓释片以及口腔崩解片，已有6家公司获得了原料药及其制剂的新药证书，其中缓释胶囊4家，缓释片1家，口崩片1家。正在研究的有控释片、凝胶骨架片等，其中主要上市的有缓释胶囊和缓释片，其他剂型还未见报道。1.3.4.1 盐酸坦洛新口腔崩解片 盐酸坦洛新制成口崩片，崩解及释放比较迅速。处方中辅料的选择，常用的崩解剂中，微晶纤维素具有内崩解作用，同时还具有填充、助流作用，因此选用微晶纤维素作为内崩解剂;乳糖具有良好的填充效果及流动性良好的特性，制片过程的工艺适应性强，选用乳糖作为填充剂;外崩解剂选择交联羧甲基淀粉钠，其崩解效果尤为突出，可作为外崩解剂。由于盐酸坦洛新为小规格品种，如何保证含量均匀度尤为重要，盐酸坦洛新口崩片选用湿法制粒的方式，即先将主药溶于纯水中，待溶解完全后再逐步等量递加内加辅料，经一系列的压片工艺之后压制成片12。1.3.4.2 盐酸坦洛新渗透泵型控释片 随着市场出现的各种新型药用辅料和给药系统理论的深入研究，各类缓控释制剂得到迅速发展，其中口服渗透泵制剂成为控释制剂的主要形式，其释药方式独特，释药速度平稳。它的主要特点在于能够通过削减血药浓度的“峰谷”，而减少药物的不良反应，提高药物作用的有效时间;药物释放受外界环境如 pH 值、搅拌等因素影响小。将盐酸坦洛新制成渗透泵型控制片，可有效地降低肝脏的首过效应，提高生物利用度，减少服药次数，不过疗效还没有得到证实13。1.4 采用固体分散体技术的缓释滴丸 《中国药典》2005年版“缓释、控释和迟释制剂指导原则14”，对缓释、控释制剂的定义是:“缓释、控释制剂系指与普通制剂比较，药物治疗作用持久、毒副作用低、用药次数减少的制剂”。 缓释制剂是第三代药物制剂15，是通过适当方法，改善药物在体内的释放、吸收、分布代谢和排泄过程，从而达到延长药物作用、减少药物不良反应的一类制剂。 4 第1章 绪论一般的剂型，当用于全身治疗作用时，除半衰期较长的药物可每日给药1次外，通常需每日3,4次给药。因此，常规的剂型不仅用药不便，而且血药浓度会有较大波动，造成“峰谷”现象，血药浓度高时可能引起某些毒副作用，血药浓度低时则起不到治疗作用。与一般的制剂相比，缓释制剂克服了频繁给药的不足，有利于降低药物的不良反应，能在较长时间内维持体内药物的有效浓度，可减少用药的总剂量，用最小剂量即可达到最大药效，从而大大提高患者服药的顺应性，广泛应用于多种疾病的治疗16。 缓释制剂按剂型可分为片剂、胶囊剂、膜制剂、眼用制剂、微球、微丸、滴丸、注射植入剂等。 口服缓控释给药系统与传统剂型相比较特点突出，如功效大、选择性强、安全性好等，是目前应用和发展最活跃的给药系统。由于盐酸坦洛新的剂量较小，不易控制，因此目前上市的盐酸坦洛新主要是缓释的剂型。而盐酸坦洛新的溶解度低，在水中和体液中仅为微溶，因此须提高溶解度以提高其生物利用度。采用固体分散体技术可达到提高溶解度的作用。1.4.1 固体分散体技术 固体分散体Solid Dispersion，SD是由药物与载体混合制成的高度分散的固体分散体系，采用速释型固体分散体载体材料获得的SD，如水溶性高分子载体，能将难溶性药物的粒度大幅度减小，增大扩散面积，显著增加药物的溶解度和溶出速度，从而提高其生物利用度。SD还可进一步制成滴丸剂、片剂等17，为药物的剂型改革了新的途径，受到研究者的重视。1.4.1.1 常用载体 目前，在固体分散体中的载体主要包括脂溶性、肠溶性以及水溶性载体。其中脂溶性和肠溶性载体主要用于制备缓释和控释制剂，常用的载体有硬脂酸类、乙基纤维素EC、聚丙烯酸树脂Eudragit、脂质类材料、羟丙基甲基纤维素酞酸酯HPMCP等。在固体分散体中，有研究表明，在水溶性的药物烯丙氧洛尔Oxprenolol的释放中，可以通过改变聚合物，如水不溶性乙基纤维素EC的分子量来达到控释的目的，准确控制药物的释放18。水溶性的载体一般用于提高难溶性药物的生物利用度。常用的载体有聚乙二醇类PEG，聚氧乙烯吡咯烷酮类PVP以及混合载体，如葡萄糖-PEG4000。此外还有表面活性剂，如卡波姆Carbomer和泊洛沙姆Poloxamer等;近年来也有用糖、脲类、有机酸类作为载体，如甘露糖醇、木糖醇、酒石酸等。有研究以糖类作为载体来制备灰霉素 SD，溶出速度明显提高，可达到原药的 170 倍之多19。1.4.1.2 制备方法 5 河北科技大学硕士学位论文 固体分散体是制剂中的中间剂型，可 以根据需要进一步制成各种合适的剂型20，如片剂、注射剂、胶囊剂、滴丸剂等剂型，主要有以下几种方法进行制备: ? 熔融法 将药物与载体混合均匀，加热至熔融并搅拌均匀，将熔融物冷却成所需固体。此法操作简单、成本低，比较经济，适用于对热较稳定的药物。该法必须迅速冷却以达到过饱和状态，并迅速形成多个胶态的晶核，避免形成粗晶21。Gines等22研究了对奥沙西伴-PEG的熔融温度的影响实验。大量调查发现，用熔融法制备的SD的特性与加热速度及温度、粒子大小、冷却速度及其方法等有很大.