不同厂家替米沙坦片体外溶出度的考察_邓行文

不同厂家替米沙坦片体外溶出度的考察_邓行文 290西北药学杂志??2009年8月??第24卷??第4期 得右旋布洛芬缓释栓在1,3,6和8h的释放量分别为15%~35%,35%~70%,65%~95%和80%以上。??我们曾尝试过很多单一的骨架,如硬脂酸、甲基纤维素、卡波姆、壳聚糖、各种型号的羟丙甲基纤维素以及羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯等材料,在处方中无论其占有多大的比例,均不能制备出体外释放度合格的产品,因此,我们选择了混合骨架,即水溶性骨架材料与脂溶性骨架材料按一定配比使用。在研究中我们发现,将脂溶性骨架材料硬脂酸与水溶性骨架材料甲基纤维素(黏度100000mPa??s)按一定配比也可制备出体外释放度合格的产品,这明采用混合骨架材料是制备右旋布洛芬缓释栓的核心技术要点。 ??我们曾以不同相对分子质量的PEG、硬脂酸、HPMCK4M及熔化温度4个因素,每个因素3个不同的用量做4因素3水平的正交设计,得到的最佳处方为:以PEG4000为基质,硬脂酸的用量为1.2%,HPMCK4M的用量为9%,熔化温度为70??。而本实验以PEG4000为基质,熔化温度固定在60??不变,其最佳处方为:硬脂酸的用量为1.0%,HPMCK4M的用量为8%。结果表明,缓释栓制备的熔化温度从70??降低至60??,硬脂酸的用量和HPMCK4M的用量均有所下降,具体原因还有待进一步研究。但影响右旋布洛芬缓释栓缓释效果的因素主次关系仍然未变,仍为硬脂酸大于HPMCK4M。最重要的是,在生产栓剂的工——————————————————————————————————————————————— 业化大生产时,熔化温度一般控制在48~60??,因此,熔化温度从70??降 低至60??在工业化生产方面更具有实际意义。参考文献: [1]??GongAS,XuJH,ZhangYF,etal.Evaluationofthe pharmacokineticsofdexibuprofenmodified-releasecap-sulesinBeagledog[J].JournalofShenyangPharma-ceuticalUniversity,2004,21(3):173-176. [2]??XiaoFQ,LiuXT.PreparationofDexibuprofen[J].ChinJ ofPharm,2000,31(11):486. [3]??ZengHX,PanWS,ChenJM,etal.Preparationandre-leaseofsustainedreleasefamotidinetablet[J].ChinPharmJ,1997,32(4):213. [4]??DilekErmis,NiluferTarimci.Ketoprofensustained-re-leasesuppositoriescontaininghydroxypropylmethylce-llulosephathalateinpolyethyleneglycolbases[J].Inter-nationalJournalofPharmaceutics,1995,113:65-71.[5]??DilekErmis,NiluferTarimci.Sustainedreleasecharac-teristicsandpharmacokineticparametersofketoprofensustainedreleasesuppositoriesusingchitosan[J].Inter-nationalJournalofPharmaceutics,1997,147:71-77. (收稿日期:2009-03-20) 不同厂家替米沙坦片体外溶出度的 考察 邓行文,杨后贵(南雄市人民医院,广东南雄512400) ——————————————————————————————————————————————— 摘要:目的??比较5厂家替米沙坦片的溶出度。方法??采用紫外分光光度法分别测定A,B,C,D和E厂替米沙坦片的累积溶出度,绘制其溶出曲线,计算参数m、T50、Td的值,并对T50、Td值进行两两比较。结果??A厂和E厂替米沙坦片的T50、Td值与其它3厂有显著性差异(P<0.05),其余3厂替米沙坦片的T50、Td值间无显著性差异(P>0.05);其中,E厂替米沙坦片在60min时的累积溶出率小于65%,不符合中国药典规定,其它4厂替米沙坦片的溶出度均符合规定。结论??建议有关厂家对影响制剂溶出度的辅料及生产工艺进行改进,以提高产品质量。 关键词:替米沙坦片;紫外分光光度法;溶出度中图分类号:R944??????文献标识码:A??????文章编 号:1004-2407(2009)04-0290-02 ????替米沙坦是非肽类血管紧张素??受体转换酶拮抗剂,与AT1受体的亲和力是AT2受体的3000多倍,半衰期长,是1日1次的治疗高血压药物。为了考察国内外不同厂家替米沙坦片的内在质量,为临床选药提供信息,笔者按中国药典2005年版二部的方法对国内外5个不同厂家生产的替米沙坦进行了体外溶出度考察,现报道如下。1??仪器与试药 1.1??仪器??ZRS智能药物溶出仪(天津大学无线电厂);UV2401紫外分光光度计(日本岛津公司);HS3120超声波振荡器(美国科学系统公司);塑料终端过滤器(??25mm,天津大学无线电厂);滤膜(0.8??m,上海兴亚净化材料厂)。 ——————————————————————————————————————————————— 1.2??试药??替米沙坦对照品(中国药品生物制品检定所);5个厂家的替米沙坦片(A厂,批号0712053;B厂,批号20070501;C厂,批号080404;D厂,批号081002,均为国产普通糖衣片;E厂,批号4J1581为进口薄膜包衣片),均为40mg/片;纯化水(自制)。2??方法与结果 2.1??溶出条件的选择??由于替米沙坦在水中难溶,选择以900mL0.1mol??L盐酸溶液作为溶出介质,转速为75r??min-1测定本品的溶出度。 2.2??检测波长的选择??精密称取替米沙坦原料约9mg用溶出介质稀释成9mg??L的溶液,照紫外分 [1] 光光度法,在215~400nm波长范围内扫描,可见替米沙坦在291nm波长处存在最大吸收。故选定291nm为溶出度测定波长。 2.3??曲线??精密称取替米沙坦对照品9.2mg,置于100mL量瓶中,加溶出介质溶解并稀释至刻度,;0,-1 -1 西北药学杂志??2009年8月??第24卷??第4期291 表2??各厂家替米沙坦片的溶出参数 参数T50/minTd/minm A厂42.5648.392.85 B厂21.6832.880.88 C厂23.8233.741.05 D厂20.3932.460.79 ——————————————————————————————————————————————— E厂69.2295.461.14 置于100mL量瓶中,加溶出介质稀释至刻度,摇匀,在291nm波长处分别测定吸光度。由试验数据,样品质量浓度(C)与吸光度(A)得回归方程:A=0.052C+0.0004(r=0.9998),实验结果表明替米沙坦在4.6~13.8mg??L-1质量浓度范围内,质量浓度与吸光度线性关系良好。 2.4??精密度试验??精密量取2.3项下质量浓度为9.2mg??L-1溶液,在291nm的波长处,连续测量6次,RSD为0.23%。 2.5??稳定性试验??精密量取2.3项下质量浓度为9.2mg??L-1溶液,在291nm的波长处分别在0,4,8,16和24h时和0,1,2,3,4和5天分别测定吸收度,计算得RSD为0.67%,0.84%和0.96%,日间RSD分别为1.01%,1.04%和0.96%,表明本品溶液稳定性良好。 2.6??含量测定??将各厂替米沙坦片按中国药典2005年版二部含量测定方法分别测定含量(n=3)。结果:A厂为标示量的99.53%,B厂为标示量的101.52%,C厂为标示量的103.23%,D厂为标示量的101.36%,E厂为标示量的100.22%。 2.7??溶出度测定[3]??按中国药典2005年版规定的溶出度测定法第二法[4]进行体外溶出实验,具体实验条件如下:以900mL脱气盐酸溶液(9??1000)为溶出介质,温度为(37??0.3)??,75r??min -1 [2] 表3??各厂家替米沙坦片溶出参数的T50、Td两两比较 ????????????????????T50???????????????????? ——————————————————————————————————————————————— 对比样本A与BA与CA与DA与EB与CB与DB与EC与DC与ED与E P<0.05<0.05<0.05<0.05>0.05>0.05<0.05>0.05<0 .05<0.05 ???????????? ??????Td?????????????????????? P<0.05<0.05<0.05<0.05>0.05>0.05<0.05>0.05<0 .05<0.05 对比样本A与BA与CA与DA与EB与CB与DB与EC与DC与ED与E ????由表2、表3可知,A厂和E厂产品之间及与其它3厂产品的T50和Td值间差异有显著性;B厂,C厂和D厂的T50和Td值间则差异无显著性。B和C厂产品分别在40和30min溶出度已大于65%,溶出度高,溶出速率快。3??讨论 2005年版二部中国药典规定替米沙坦片60min时的溶出度不得少于标示量的65%。从结果看5个厂家的产品除E厂外均符合规定。B厂,C厂和D厂溶出无显著性差异,溶出较稳定;A厂的产品虽然在60min时溶出大于65,但崩解较慢,可见包衣材料或生产工艺影响制剂溶出,而且从溶出度结果可以看出A厂产品各个时间点溶出度的标准差较大,反映A厂产品批间溶出度差异较大,重现性差,提示A厂产品质——————————————————————————————————————————————— 量均一性较差,需查找原因改善其产品质量,B厂,C厂,D厂和E厂产品批间溶出度差异较小,重现性好;E厂为进口片剂,T50和Td值明显延长,其溶出度随时间增加较均匀地递增,从累积溶出曲线可见,质量均一、稳定,但60min时的溶出仅为标示量的44%,不符合中国药典规定。因此,建议某些厂家对影响制剂溶出度的辅料及生产工艺进行改进,以提高产品质量。国内外产品质量的这种区别是否会影响临床效果或产生不良反应需进一步对比、探讨。参考文献: [1]??中国药典2005年版[S].二部.2005:附录22.[2]??中国药典2005年版[S].二部.2005:253-254. [3]??高希波,杜美,王晓东.替米沙坦分散片溶出度的测定方 法[J].齐鲁药事,2006,25(10):601-602.[4]??中国药典2005年版[S].二部.2005:附录73. (收稿日期:2009-02-13) 。取6片 替米沙坦片,每隔30s分别投入己调好温度的900 mL脱气介质中,在溶出开始后的15,20,30,40,50,60和75min取样10mL(同时补入37??新鲜介质10mL),即用微孔滤膜过滤,弃去初滤液,取续滤液在291nm测定A值,代入标准曲线回归方程计算溶出介质中的药物浓度,经校正后计算累积溶出百分率。结果见表1。 表1??各厂家替米沙坦片的累积溶出度测定结果 (%,??x??s,n=6) 时间/min ——————————————————————————————————————————————— 15203040506075 A厂 2.1??0.96.9??2.839.5??8.564.5??9.774.2??5.279.5??7.283.9??3.7 B厂 35.2??4.850.4??2.763.9??2.671.8??2.676.0??2.281.6??1.785.0??1.9 C厂 26.8??4.547.2??1.568.7??3.575.9??1.979.9??2.681.4??1.984.6??2.1 D厂 36.4??1.844.3??2.754.2??1.760.2??1.962.4??1.565.4??1.468.8??2.4 E厂 11.9??1.114.9??1.622.4??1.231.5??1.739.3??1.744.5??1.952.8??1.7 2.8??数据处理??将表1中累积溶出度数据代人威布尔分布函数 程序提取m、T50、Td等参数值,并使用 PEMS3.0??中国医学百科全书??医学统计学??统计软件包(第3版) 对参数值进行多组均数间两两比较(), ———————————————————————————————————————————————