口服液5

口服液 一、 概述 口服液系指在汤剂、注射剂基础上发展起来的新剂型。口服液绝大部分为溶液型，其药物的吸收比口服其他液体制剂快而完全。口服液便于分剂量和吞服，患者顺应性好，尤其适于老人和小儿，也可减少某些药物对胃肠道的刺激性，制备工艺比其他液体制剂简单。但是，它携带和运输不便，对稳定性较差的药物易引起变质。 我国口服液产品发展十分迅速，目前中药口服液品种已有300多种，除了滋补保健类口服液，如人参蜂王浆口服液、天麻王浆口服液、太太口服液等之外，临床上用于治疗的口服液也有数十种，如抗病毒口服液、双黄连口服液等。 近年来亦出现了口服脂质体液、口服乳剂等。已上临床的有月见草油口服液、鸦胆子油口服液等。 二、口服液的处方设计 1、解决口服液药物溶解度低的方法 设计口服液剂，一个重要的问就是要解决药物能在溶剂中有足够的溶解度，该溶解度要能满足药物在临床治疗中有效、安全的治疗浓度。要解决药物溶解度低的问题，可通过制成盐类、使用复合溶剂、添加增溶剂及助溶剂等方法。 对乙酰氨基酚(Paracetamolum，I)作为解热镇痛药目前在临床上被广泛应用。但是其微溶于水（1：70），临床上为增加其溶解度，应用乙醇做溶剂，口味不好，患者难以接受。有报道[1]应用正交设计法对I溶液制剂进行了研究，制备的I口服液既无酒精又无蔗糖，口感好，取得较为满意的结果。该实验将直接影响I溶解度的聚乙二醇-6000、甘油作为实验因素，每个因素分为2个水平，确定了I的投料量和溶解工艺过程。正交试验因素水平见表1。 表1  正交试验因素水平表 水平 A PEG-6000 B 甘油 1 400mg 30mL 2 500mg 40mL       注：A、B用量为100mL口服液中的用量。 以I口服液的标示量为评价指标，选择L423正交表实施试验，其结果如表2。 表2  正交试验结果表 试验号 因素A 因素B 因素C 标示量（%）-80% 1 1 1 1 7.7 2 1 2 2 16 3 2 1 2 38.7 4 2 2 1 41.1 Ⅰ 561.09 2152.96 2381.44   Ⅱ 6368.04 3260.41 2992.09   R 6929.73 5413.37 5373.53             根据方差结果，A因素二水平间有极显著性差异，B因素二水平间有显著性差异，且A2>A1，B2>B1,故I口服液的最佳生产条件为A2B2。从而确定了对乙酰氨基酚口服液的最优处方。 2、药材提取工艺条件的筛选 大量实验表明，当提取溶媒确定后，提取工艺条件对提取效果有一定影响，提取效果的好坏直接关系口服液的质量。因此，在确定药材提取工艺时，要针对具体处方和药材性质进行实验筛选后确定。 提取工艺条件筛选主要从以下几方面考虑：①溶媒用量与提取次数对不同药材的提取率不完全相同。例如麦冬在同样条件下加水煎煮提取4次，每次用水量为药材量的10倍，总收率为68.10%；若将水量减少一半，则第一次收率为29.53% ，需提取6次才能达到同样的提取效果。溶剂用量增加，则提取次数减少。提取时应选择一个合适的提取方法及最佳的溶媒数量、温度、提取时间和次数。②不同溶媒对提取效果的影响 水和不同浓度的乙醇是提取中药材最常用的溶煤。不同溶媒对药材的提取效果不同。如绞股蓝口服液用75%乙醇、5O%乙醇和水三种溶剂，观察不同溶媒对口服液澄明度和总皂甙的影响，结果以50%乙醇提取为佳。③用正交试验法或均匀设计优选提取工艺条件 在提取药材有效成分时，溶媒用量、提取时间、提取次数和pH等因素常常是相互影响的，为了减少实验次数，筛选出最佳工艺条件，采用正交试验或均匀设计法是行之有效的。 例如：有研究报道在制备复方柴胡口服液[2]时，对其提取工艺条件进行了考察。因本方中的大多数有效成分为水溶性成分，故工艺上采用水提醇沉法。采用L9（34）正交设计，以橙皮苷作为评价指标，探讨加水量（A）、煎煮时间(B)、煎煮次数(C)3个因素，因素水平见表3。按处方量称取药材，以L9（34）正交表对样品进行提取，正交试验测定结果见表4。 表3  因素水平表 因素水平 A（倍数） B(h) C(次数) 1 12 2.0 1 2 15 1.5 2 3 18 1.0 3         表4  L9（34）正交试验结果 编号 A B C D 橙皮苷含量（mg/mL） 1 1 1 1 1 0.344 2 1 2 2 2 0.690 3 1 3 3 3 0.962 4 2 1 2 3 0.580 5 2 2 3 1 1.212 6 2 3 1 2 0.486 7 3 1 3 2 1.239 8 3 2 1 3 0.644 9 3 3 2 1 0.792 K1 1.966 2.163 1.474 2.348   K2 2.278 2.546 2.062 2.415   K3 2.675 2.240 3.413 2.184   R 0.679 0.383 1.973 0.231               根据方差分析可得，各因素对有效成分橙皮苷提取的影响程度依次为C>A>B，各因素的最佳水平为A3B2C3,即加18倍量水、煎煮3次、每次1.5h。 3、影响口服液澄明度的因素及解决方法 中药口服液原料药材品种多，来源复杂，故提取液是多种成分的混合， 既含有所需的有效成分, 也含有一些高分子物质,如鞣质、淀粉、蛋白质、树胶、粘液质、多糖、色素等， 它们均可影响口服液的澄明度。近年来， 对如何最大限度地保留有效成分，提高口服液澄明度的工艺研究有了很大进展， 除醇沉法、高速离心法、大孔吸附树脂法外， 还发展了一些较为有效的精制手段。 （1）醇沉法  醇沉法是中药制药中常用的精制方法。它可除去一些大分子杂质而保留水溶性和醇溶性均较好的有效成分。但是，它会造成蛋白质、多糖、微量元素、某些水溶性小的有效成分的损失以及乙醇的残留，这些都直接影响到药效[3]。另外，醇沉工艺耗醇量大，对设备要求高，产品粘度较大，易吸潮、粘壁、产生乳光等现象。 （2）高速离心法  它是一种物理分离方法，常用于替代醇沉法除杂[4]。离心速度是影响口服液澄明度的重要因素。采用离心速度5000r／min和15000r／min制得的归脾口服液，提取物得率无显著差异，而成品室温下放置3个月后，离心速度5000r／min制得的成品出现浑浊，而离心速度15000r／min的成品仍然澄清[5]。但有人认为，离心转速会影响某些有效成分的含量，认为制备口服制剂以4000～6000r／min转速为宜[6]。 （3）大孔吸附树脂法  它是通过物理吸附从水溶液中选择性地吸附有机物质，达到分离的目的。常用于皂苷、黄酮、葸醌、生物碱、水溶性酚类成分的提取分离纯化。经大孔树脂法精制的脑康口服液澄明度明显提高[7]。 （4）澄清剂吸附法  添加澄清剂可除去药液中的悬浮颗粒， 并利用天然胶体使制剂保持澄明。目前常用的澄清剂有壳聚糖、果汁澄清剂、ZTC 1+1 天然澄清剂等。还有人进行过以明胶、蛋清等作为澄清剂的研究，也取得了一定的成果。总的来说，这些澄清剂各有优劣。 ①壳聚糖 壳聚糖对蛋白质、糖类、鞣质、色素、细菌具有较强的吸附作用，对中药复方中的重金属有捕集作用， 而对微量元素钙、锰、锌等不产生影响，并能保持良好的口感，是提高药品质量的一种有效方法。然而，壳聚糖有一定的药理功效，其用量对有效成分有一定的影响，它对水溶性较小的成分有较强的吸附作用[8]。如紫苑石油醚提取物中的某些成分、大青叶中的靛玉红[9]等。此外，药液澄明度与壳聚糖加入的比例、温度、搅拌静置时间、pH 值及药液中生药的含量等因素有关[10]。 例如：有研究报道在改进产妇康口服液水提液的澄明度工艺中[11]，以壳聚糖（1%的壳聚糖溶液）为澄清剂，黄芪甲苷、多糖为指标，采用正交试验对壳聚糖絮凝条件进行优化。选择壳聚糖加入量，药液pH值，相对沉降密度三个因素为考察对象，选用L9（34）正交表安排实验，对澄清工艺进行考察，因素水平见表5。 表5  澄清工艺的因素与水平 编号 A 用量（%） B pH值 C 相对密度（g/mL） 1 5 3.5 1.05 2 10 4.5 1.07 3 15 5.5 1.09         根据因素水平表，选择了L9（34）正交表制备样品，测定其黄芪甲苷和多糖总含量为检测指标。数据见表6。 表6  澄清工艺的正交实验数据 编号 A 用量 B pH值 C 相对密度 D 空白 黄芪甲苷总量（m/mg） 多糖总量 （m/g） 1 1 1 1 1 29.675 38.12 2 1 2 2 2 28.486 36.28 3 1 3 3 3 23.320 29.85 4 2 1 2 3 23.687 29.61 5 2 2 3 1 22.016 28.18 6 2 3 1 2 24.519 29.24 7 3 1 3 2 21.075 28.09 8 3 2 1 3 25.247 34.17 9 3 3 2 1 22.678 30.28 Ⅰ 81.481 68.437 70.501 74.369 黄 芪 甲 苷 Ⅱ 69.282 75.749 74.851 74.140 Ⅲ 69.000 70.577 66.411 72.254 R 12.481 7.312 13.090 2.115 SS 31.426 3.819 29.256 0.898 Ⅰ 104.25 95.82 101.53 96.58 多 糖 Ⅱ 87.03 98.63 96.17 93.61 Ⅲ 92.54 89.37 86.12 93.63 R 17.22 6.45 15.41 2.97 SS 51.56 15.03 40.80 1.95               由方差分析可知，以黄芪甲苷为考察指标，各因素作用主次为A>C>B，A、C有显著性影响，以A1B2C2为最佳；以多糖为指标，各因素作用主次为A>C>B，A、C有显著性影响，以A1B2C1为最佳工艺。综合考虑，由于黄芪为方中主要的药味，且黄芪甲苷为主要的有效成分，因此将黄芪甲苷作为主要考察指标，优选A1B2C2 为最佳条件，即5%的壳聚糖，药液pH 值为4．5，密度为1.07 g/mL时加入。壳聚糖絮凝法澄清效果好，经济实用，可用于产妇康颗粒水提部位的澄清。 ②果汁澄清剂  101 果汁澄清剂的主要成分是变性淀粉,为水溶性胶状物质。采用101 果汁澄清剂精制中药水提液，干浸膏得率、主要成分含量及制剂外观均优于醇沉法。一般使用浓度为5％,用量以8％～10％较合适，药液含生药量1∶1.5～2.0为宜。在101澄清剂中加入0.5％滑石粉，可以加快沉淀过滤， 提高溶液澄明度。 ③ZTC1+1天然澄清剂 ZTC 1+1 天然澄清剂是一种新型食品添加剂，由A、B两组分组成。对胶体不稳定成分的一步清除率为70％左右， 二步清除率在90％以上，而不影响黄酮、生物碱、苷类、萜类、多糖、维生素、矿物质等有效成分，广泛用于口服液的制备。ZTC 1+1 澄清剂去除蛋白质等杂质的同时有效保留了多糖，可应用于多糖的分离。传统的方法是用3～5 倍量的乙醇沉淀多糖，单糖不沉淀，但蛋白质沉淀下来。若在乙醇沉淀前，使用 ZTC 1+ 1 澄清剂将蛋白质去除，是纯化多糖的理想方法。 例如：有研究报道在黄芪多糖提取中[12]，考察使用Ⅱ型ZTC1+1天然澄清剂的提纯澄清效果，同时与醇沉法进行了比较。按正交试验法设计，考察A组分、B组分的加入比例，反应温度对黄芪多糖含量的影响。因素水平见表7。澄清剂法正交试验结果见表8。 表7  澄清剂正交实验设计 因素 B组分（%） A组分（%） 反应温度（℃） 1 8 4 80 2 6 3 70 3 4 2 60 4 2 1 50         表8  澄清剂法正交试验结果 实验号 B组分（%） A组分（%） 反应温度（℃） 多糖含量（%） 1 8 4 80 52.8 2 8 3 70 48.1 3 8 2 60 46.7 4 8 1 50 42．8 5 6 4 70 46.8 6 6 3 80 48.5 7 6 2 50 45.9 8 6 1 60 46.7 9 4 4 60 46.0 10 4 3 50 42.7 11 4 2 80 51.2 12 4 1 70 47.6 13 2 4 50 48.0 14 2 3 60 46.0 15 2 2 70 45.9 16 2 1 80 45.8 K1 190.4 193.6 198.3   K2 187.9 185.3 188.4   K3 187.5 189.7 185.4   K4 185.7 182.9 179.4   R 4.7 10.7 18.9             根据实验结果，8%B组分，4%A组分，8O℃ 和4%B组分，2%A组分，8O℃ 两个实验测得的含量最高，通过验证实验对比，两组实验结果分别为52.9%，52.2%，而醇沉法结果：39.0％，从节约成本的生产实际出发，选择4%B组分，2% A组分,8O℃ 为最佳反应条件。 但是ZTC1+1天然澄清剂在处理含淀粉较多的药液时，其与壳聚糖需配合其他精制方法使用才能达到较好的澄清效果，否则会引起澄明度不合格[13]。 ④明胶-丹宁酸法  中药常含有大量的鞣质，鞣质在水和醇中都可溶解，它易被氧化产生沉淀，改变药液的澄清。明胶在酸性条件下可将鞣质沉淀除去，还可与浓缩液中树胶、果胶、纤维素等负电荷的杂质产生沉淀。用改良明胶法制备鼻康口服液，成品澄明度良好且质量稳定[14]。根据影响其澄明度的主要因素及它们之间的相互关系,选用因素水平表见表9, L9（34）正交表, 见表10。 表9  因素水平表 因素水平 A 沉淀方法 B pH值 A×B C 沉淀时间（h） 1 70%乙醇醇沉 4.5   48 2 改良明胶法 5.1   24 3 PET絮凝法 6.5   12           表10 正交试验结果 编号 A B A×B C 综合评分 1 1 1 1 1 70 2 1 2 2 2 65 3 1 3 3 3 58 4 2 1 2 3 100 5 2 2 3 1 95 6 2 3 1 2 93 7 3 1 3 2 55 8 3 2 1 3 50 9 3 3 2 1 43 Ⅰ 193 225 213 208   Ⅱ 288 210 208 213   Ⅲ 148 194 208 208   R 15788.56 14706.78 14655.22 14655.22               以综合评分的办法对9个样品的沉淀物, 澄明度、色泽进行评分。根据方差分析表明因素A和B对制剂的外观质量具有显著性影响。又从表10直观看出A 2> A 1> A 3;B1> B2> B3。结果表明影响外观质量的主要因素是沉淀方法, 其次是pH 值, 沉淀时间影响最小。故最佳制备条件为A2B1C3, 即以改良明胶法为沉淀方法, pH 值4.5, 沉淀时间12h为佳。 ⑤蛋清法  有人用蛋清法对药液进行澄清，制得药液放置一年后仍未见有沉淀[15]。采用调节等电点加入蛋清为絮凝剂，提高了何首乌口服液的澄明度[16]。 在进行絮凝沉淀时，常使用一些辅助剂。如滑石粉能分散胶体[17]；吸附水溶液中过量不溶性脂肪油、色素，保持药液澄明，提高流速[18]；焦糖在高压灭菌前有沉淀作用，高压灭菌后可能还有抗絮凝作用[19]。 （5） 微滤法  目前用于大生产的微孔过滤技术以刚性烧结微孔聚乙烯管等几种高分子微孔管为过滤介质，可滤除1～10微米甚至是0.5～1 微米的微粒[20]；或是使用无机陶瓷膜微滤技术也有很好的澄清除杂效果[21,22]。采用陶瓷微滤膜错流过滤技术澄清中药水提液后可直接超滤处理[23]，或直接灌装为口服液。陶瓷膜耐酸碱，所以再生方便且可蒸汽原位消毒，适于大生产[24]。 （6）超滤法 超滤是根据分子量差异进行分离，操作条件温和，对有效成分破坏小，现广泛用于口服液的生产。采用多级超滤机联用[25]、原料和辅料分别过滤、温度梯度过滤、改良过滤介质等[26]方法可以提高过滤效果。 用于口服液生产的超滤膜一般为6～7万分子量， 对总多糖和人参总皂苷等大分子有截留和吸附作用。脑康灵口服液中含有西洋参、黄芪等药，提取液中含有多糖、淀粉等成分，超滤时截留大分子物质的同时也将小分子溶质截留，导致药液中总皂苷的含量低[27]。超滤膜的材质不同可导致对成分的吸附情况不一样，聚砜(PS)膜对生物碱类的成分影响明显，而醋酸纤维素(CA)膜却对生物碱的影响较小[28]。CA 和PS 超滤膜对挥发油成分的影响均较大。 中药成分复杂，应根据临床治疗需要、处方中药物的物理和化学性质，选择不同的分离纯化方法，采用两种或两种以上的分离技术联用。如：ZTC澄清剂-大孔吸附树脂[29]、大孔吸附树脂-超滤[30]、吸附澄清-高速离心-微滤[31]等方法联用，实现了中药口服液的连续无醇化生产。 （7）改进工艺设计  合理的提取工艺不但减少了后序除杂的繁琐， 而且能有效地保证口服液的疗效和澄明度。因此，药材提取要根据其性质和临床要求， 采取不同的方法， 在提取有效成分的同时尽量少地提取杂质成分。如：可将热提改为冷浸、渗漉、超声波、微波提取等方法[32,33,34]；可对工艺参数，包括提取的温度、次数等，进行优化；在提取含黄酮类、鞣酸、有机酸类、酚羟基化合物的中药时，避免使用铁器，以免产生沉淀；中药浸提时加入一定的酶制剂， 以提高浸提液中有效成分的含量， 悬浮物也因没有高分子胶体的保护而易于沉淀。中药口服液也常用热处理冷藏法来除去一些高分子杂质等等。 4、影响口服液稳定性的因素和解决方法 口服液剂大多由复方组成，成分复杂，影响其稳定性的因素较多，主要包括口服液的澄明度问题、化学成分因素及pH值等。澄明度问题已在本章述及，这里主要就口服液pH值引起的稳定性因素进行探讨。 制备出稳定澄清的中药口服液，首先要考察处方中各药味所含的成分是否有“化学上的禁忌”。如：环烯醚萜甙类与生物碱、甘草酸与含碱性较强的生物碱在提取时会产生沉淀。因此，含有这些药物的处方尽量不要制成口服液。中药口服液本身常含有一些不稳定的成分，当pH值改变或受热、光照等会发生变化，所以我们可以采取各种手段使其稳定。 口服液的稳定性研究一般可借鉴中药注射剂稳定性研究方法。其中pH值对口服液稳定性的影响最为显著，有效成分呈碱性(如生物碱类)的溶液pH值宜调至4～5，呈酸性则调至pH值7～8。生脉饮口服液采用分次调整pH值，使成品pH值高些，避免灭菌后pH下降造成沉淀析出[35]。将川贝流浸膏调节pH至7左右，使不溶物析出滤过除去，加入到pH5.56其他成分的混合液中，并使最终产品的pH为6．0左右，能够改善蛇胆川贝液的澄明度[36]。复方大黄口服液的澄明度随溶液pH值的变化而改变，酸度越大,稳定性越小。但pH>7．5时生成大量絮状沉淀，当pH值调到7，0左右时稳定性最好[37]。可以看出中药口服液有它们各自的最适pH值。除了pH值，氧化剂、电解质、含醇量、温度等因素也影响口服液的稳定性[38]。如十全大补口服液，影响其稳定性的主要因素为pH值，其次为温度和电解质的量；而乙醇量、氧化剂，空气等因素对其稳定性几乎无影响[39]。由此可见，对制剂稳定性应作系统研究，从而为选择最佳工艺提供依据。 例如：有报道在研究探讨咽炎口服液最佳生产工艺中[40]，将醇沉浓度、水沉比例及pH值作为水平因素，采用L9(34)正交试验确定其最优工艺条件。因素水平和正交试验结果分别见表11、12。 从表12看出，因素C的影响最大，因素A次之，因素B最小。选择最优组水平：从表12中看出，在A因素中，Ⅱ1<Ⅲ1<Ⅰ1；在B因素中，Ⅲ2<Ⅰ2<Ⅱ2；在C因素中，Ⅲ3<Ⅱ3<Ⅰ3，因此，本实验的最优组合条件为A2B3C3,即醇沉浓度为70％，水沉比例为1：2，pH值为5。 三、口服液的成型工艺 口服液的制备工艺较汤剂、合剂复杂。其制备过程主要包括中药材的浸出、浸出液的净化、浓缩、配液、分装、灭菌、包装等工艺过程。其具体生产工艺流程： 中药材预处理→浸出（煎煮法、渗漉法等）→净化（沉淀、过滤）→ 浓缩（回收乙醇）→分装→灭菌→包装→入库 表11  因素水平表 因素水平 A（醇沉浓度%） B（水洗比例） C(pH值) 1 60 1：1.0 4.0 2 70 1：1.5 4.5 3 75 1：2.0 5.0         表12 正交试验结果 编号 A B C D Yi 1 1 1 1 1 27.4 2 1 2 2 2 7.6 3 1 3 3 3 5.8 4 2 1 2 3 5.6 5 2 2 3 1 5.2 6 2 3 1 2 25.7 7 3 1 3 2 469 8 3 2 1 3 28.4 9 3 3 2 1 5.6 Ⅰ 40.8 37.9 81.5     Ⅱ 36.5 41.2 18.8     Ⅲ 38.9 38.1 15.9     Ⅰ 13.60 12.63 27.17     Ⅱ 12.17 13.73 6.27     Ⅲ 1.43 1.36 21.87                 1、控制口服液防腐问题的措施 因中药口服液常含有糖类、蛋白质等多种杂质，久贮易引起发霉、发酵变质。故须特别注意防腐，采取必要的措施。 第一、制备过程注意工具清洁卫生及环境卫生，勿使用长霉菌的原料。 第二、口服液瓶一定要用离子水或蒸馏水洗涤、干燥、消毒；瓶盖要用75％的乙醇处理后备用。 第三、配药后药液要煮沸消毒，置冰库冷藏，经过滤后灌装。灌装后采用流通蒸汽或其它方法进行灭菌。 第四、通常需加入适量的防腐剂，比如苯甲酸、苯甲酸钠、尼泊金、山梨酸等。也可使用苯甲酸0.25%及尼泊金0.05%作混合防腐剂，效果较好。 例如：有研究报道为使肌苷口服液在贮存期内的色泽和成分含量稳定，在生产工艺上可取消灭菌工序，改为添加适宜的防腐剂[41]。该实验对苯甲酸、苯甲酸钠、尼泊金、山梨酸、山梨酸钾等防腐剂进行了筛选，将其与灭菌处理的肌苷口服液防腐作用做了比较。实验结果见表13。 表13  肌苷口服液防腐试验及味道试验情况 防腐剂及其浓度 pH值 外观观察天数 味道 贮存前 贮存后 30 60 90 120 180 0.1%苯甲酸 4.20 4.16 - - - - - △ 0.2%苯甲酸 4.12 4.10 - - - - - △△ 0.1%苯甲酸钠 6.20 6.18 - - - - - ○ 0.2%苯甲酸钠 6.25 6.23 - - - - - ○ 0.03%尼泊金 5.52 4.90 - + ++ ++ +++ ＃ 0.06%尼泊金 5.60 4.86 - - - - - ＃ 0.05%山梨酸 4.18 4.18 - - - - - ○ 0.1%山梨酸 6.08 6.06 - - - - - ○ 0.05%山梨酸钠 6.18 6.18 - - - - - ○ 0.1%山梨酸钠 4.36 4.34 - - - - - ○ 0.1%苯甲酸-0.3%尼泊金 5.56 4.34 - - - - - △＃ 0.1%苯甲酸钠-0.3%尼泊金 5.56 5.52 - - - - - ＃ 对照液（灭菌后） 4.20 4.18 - - - - - ○                   注：- 表示澄明；+ 表示浑浊；++ 表示少量霉菌；+++ 表示有霉菌；○ 表示无异味、无刺激；＃ 表示有异味；△ 表示稍有刺激。 结果表明，山梨酸、苯甲酸抑制霉菌作用较强。山梨酸及其盐类具有使用安全，不影响药品原有色、香、味和药用成分的特点。 2、改善口服液口感问题的方法 口服液常用单糖浆作矫味剂，而中药口服液多呈酸性，在酸性条件下，糖的稳定性差，而且由于糖的存在，药物易长菌使药液浑浊。可用甜菊甙、木糖醇、麦芽糖醇、蛋白糖及甘草甜素等代替糖浆作为口服液的矫味剂。抗病毒口服液以单糖浆作矫味剂，溶液不稳定，出现浑浊，改进用甜蜜素作矫味剂后，成品澄明度达到要求[42]。 3、口服液灭菌方法的选择 口服液体制剂的灭菌是保证制剂质量和疗效稳定性的重要环节。不同的灭菌方法对制剂内在质量即有效成分含量有较大影响，必须予以重视。口服液的灭菌多采用热压灭菌法、煮沸灭菌法或流通蒸汽灭菌法。 例如在研究脂宁口服液的最佳灭菌方法时[43]，选用了巴氏灭菌法、100℃流通蒸汽灭菌法、126℃热压灭菌法、60Co辐照灭菌法4中灭菌法来考察它们对脂宁口服液有效成分含量的影响。结果发现：巴氏灭菌法和100℃流通蒸汽灭菌法对脂宁口服液中所含主要有效成分含量的影响很小，而126℃热压灭菌法、60Co辐照灭菌法分别降低了该制剂中大黄酚、四羟基二苯乙烯苷的含量。 此外除采用适宜的方法灭菌，也有进行避菌操作，灌装后不经灭菌，直接包装者。 四、口服液的应用实例 例1  生脉饮口服液 【处方】 人参           100g    麦冬         200g  五味子         100g    单糖浆       300mL  苯甲酸钠       2.5g 【制法】 ①依照《中国药典》1990年版一部423页生脉饮的制法规定进行。 ②将人参、麦冬、五味子三味药粉粉碎成粗粉，照流浸膏剂与浸膏剂下的渗漉法，用65%乙醇作溶剂，浸渍24小时后进行渗漉。收集漉液约4500mL，减压浓缩至2500mL；放冷，加水400mL稀释，滤过。加入单糖浆、苯甲酸钠，并调节pH至规定范围，再加适量的水至1000mL,冷藏。滤过，封存于10mL安瓿中，以100℃灭菌30分钟即得。 【处方分析】 ①人参中所含人参皂苷、维生素、胆碱等微量成分所起的协同作用，有“扶正培本”、补充机体阴、阳、气、血不足的功能；五味子所含五味子素能益气养心、增强心脏收缩力；麦冬所含成分主要为沿阶草皂苷，亦具强心作用。本品人参以选用红参为好，因红参在炮制时蒸过，淀粉已糊化，制成品澄明度较好。 ②相对密度应不低于1.08，pH值应为4.5～7.0，且用乙醇沉淀时，药液pH值以6.5～7.0为宜，以防有效成分沉淀。pH值对其澄明度影响较大。 ③生脉饮的澄明度与药液中的电解质（NaCl）的量有关。因此，在调整pH值时，不能反复多次，尽量一次调节适当，避免药液中NaCl的量过多存在。 ④采用65%乙醇沉淀处理，既可解决混浊问题，且成分未被破坏，稳定性得以提高。 ⑤实验证明，采用氨水调pH值较氢氧化钠为好。因过量的氨水在浓缩时可除去，使药液的pH值下降，此时酸碱度不利于酵母菌生长。 ⑥先加抑菌剂，然后热处理，冷藏以及无菌分装，灌封后不再灭菌，可提高成品澄明度。 ⑦可通过比色法、薄层层析-比色法或紫外分光光度法测定人参总皂苷的含量，借以控制成品的内在质量。 例2 四逆汤口服液 【处方】 附子（制）      300g          干姜        200g  甘草（蜜炙）    300g          单糖浆     300g  苯甲酸钠       5g 【制法】 先将附子、甘草加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1.5小时，合并煎液，滤过。干姜通水蒸气蒸馏提取挥发油，另器保存。姜渣再加水煎煮1小时，煎液与挥发油的溶液合并，滤过，再与附子、甘草的滤液合并，浓缩至约400mL，放冷，加入药液3倍量的95%乙醇，搅匀，静置24小时后滤过。减压浓缩至稠膏状，加水适量稀释，冷藏24小时，滤过，加单糖浆300mL、苯甲酸钠5g与挥发油，再加水至1000mL，搅匀，冷藏，滤过，灌封于10mL安瓿中，100℃灭菌30分钟即得。 【处方分析】 ①本方为经典方，附子辛、甘、大热、有毒，具回阳救逆、温肾助阳、祛寒止痛之功效。附子经炮制与煎煮，其所含毒性成分乌头碱被水解，毒性减弱。附子与甘草配伍，甘草亦可解其毒性，一般认为是通过物理、化学方面的沉淀、吸附与结合以及生化途径来解毒。因此，附子需先炮制并与甘草共煎。 ②干姜辛、温，具温暖、发汗、兴奋、止呕、解毒等功效。其辛辣成分为一种芳香性挥发油脂中的“姜油酮”，其中主要为姜油萜、水茴香萜、樟脑萜、桉叶油精等，故先将干姜水蒸气蒸馏收集“姜油酮”等。 ③为防止附子提取过程中乌头碱水解不完全而引起中毒，应进行乌头碱的薄层限量检查。 ④应以乌头类生物碱和甘草酸为代表成分进行含量测定。甘草酸含量测定可用聚酰胺柱分离-UV分光光度法；并采用离子对萃取-分光光度法测定乌头碱生物碱含量。 参考文献 [1] 卢丹, 许美蓉, 尤孝庆. 对乙酰氨基酚口服液的增溶研究[J].山东医药工业.1996,15(4):5-6. 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