β-内酰胺酶抑制剂研究进展

β-内酰胺酶抑制剂研究进展 β-内酰胺酶抑制剂研究进展 356现代医药卫生2006年22卷第3期 13一内酰胺酶抑制剂研究进展 李小青综述,黄文祥审校 (重庆医科大学附属第一医院感染科,重庆400016) 文章编号:1009—5519(2006)03—0356—02中图分类号:R9文献标识码:A 自上世纪40年代使用第一个13一内酰胺类抗生索青霉 素以来.由于众多该类抗生素的滥用,细菌对其耐药性已成为 f临床治疗的一大威胁.B一内酰胺酶的产生是细菌对该类抗生素 产生耐药的主要机制.为了战胜疾病,人类使川近似剂来克服 B一内酰胺酶的破坏作用,使13一内酰胺酶失去活力,这就是近 10年来发现的B一内酰胺酶抑制剂It1.按照作用机理分类,这些 抑制剂可分为竞争性和非竞争性两类,其中竞争性抑制剂按其 作用性质分为可逆性和不可逆性两类. 其问主要为不可逆竞争性抑制剂,即所谓"自杀性"的B一 内酰胺类化合物.它们在芷常的水解反应过程中,不同程度地 出现一些次级反应稳定酶一底物中问体,导致B一内酰胺酶不 可逆地抑制.主要有克拉维酸(棒酸1和碳膏霉烯类以及(半1合 成的青霉烷酸亚砜和卤代青霉烷酸.这些化合物本身是弱的抗 生索,但在与B一内酰胺类抗生素合用时有增效作用.目前临床 上主要应用的克托维酸,舒巴坦和他唑巴坦均属此类抑制剂. 本文着重对这3种B一内酰胺酶抑制剂的研究进展作一综述. 1克拉维酸 1.1克拉维酸的特性:克拉维酸叉称棒酸.于1976年英国 Beecham公司Bmmn等首次在带棒链酶菌的发酵液中发现.其 分子为一稠合双环内酰胺结构.它以氧原子取代_『青霉素及头 孢菌素噻唑环中的硫原子.虽然它本身的抗菌活性弱,但它是 强力,广谱且不可逆的B一内酰胺酶抑制剂,町抑制广谱和超广 谱酶.但不能抑制I类酶.不论体内或体外都能抑制耐药的革 兰阳性菌和革兰阴性菌.特别是金黄色葡萄球菌.肺炎杆菌和 奇变形杆菌所产生的B一内酰胺酶,从而使内酰胺类抗生索得 到了保护.恢复了该类抗生素对耐药菌的抗菌活性.有报道,克 拉维酸是弯曲菌最好的抑制剂.其与3-内酰胺类抗生索联合 鹿用起协同作用,它使头孢菌素增效2,8倍,羟氨苄青霉索增 效130倍.并使其抗菌谱也扩大141.国外有报道,克拉维酸对不 产酶菌也有潜在的抗菌活性,象其它B一内胺酰类抗生索一样, 它选择性与青霉素结合蛋白(PBPS)结合在革兰阴性菌和革兰 阳性菌. 1.2克拉维酸的复方制剂:奥格门汀叉称安灭菌,是Beecham 公司于1981年研制的.是克拉维酸钾盐与阿莫西林钠盐以1:2 复合,可口服和注射,其对革兰阳性苗,革兰阴性菌和厌氧菌作 用显着.对骨盆感染的临床疗效非常好,是氨苄青霉素庆大霉 索和甲硝唑的联合用药的最佳代替药物,适用于【下呼吸道, 尿道及其他如皮肤,软组织,败血症感染及骨髓炎『4I 2青霉烷砜类的舒巴坦 2.1舒巴坦的特性:舒巴坦(Sulbaetam)又称青霉烷砜酸,于 1977年由美国辉瑞公司研制作为抗菌药物单独应用抗菌活 性低,它的抑酶谱与克拉维酸相似,活性稍差,但稳定性较克手i7= 维酸好m,且对J类细菌有较强的抑制作用.舒巴坦首先通过与 B一内酰胺酶作用形成酰化产物(称为I),然后I噻唑环开环生 成中间体?,?莆排后得到不易水解的B一氨丙烯酸类化合物 ?,酰化产物I及其开环生成的中间体?可水解得到活化酶和 水解产物.?和m还可进,步转变为不可逆失活产物,使酶失 活.Finegold研究发现在对于鲍曼不动杆菌.舒巴坦是具有最 高内在活性的B一内酰胺酶抑制剂,它与B一内酰类抗生素合用 起协同作用II. 2.2舒巴坦的复方制剂:优立新是美国辉瑞公司于1987年开 发,日本以此名首次上市,是氨苄西林钠与舒巴坦的2:1复合 粉针剂,尤适于产质粒性B一内酰胺酶的葡萄球菌,大肠杆菌, 肺炎克雷伯菌引起的感染,败血症或脓血症的治疗.经体内 和体外试验结果明氨苄西林与舒巴坦联用有很好的协同效 应,但对绿脓杆菌差【】0l. 3他唑巴坦 3.1他唑巴坦的特性:他唑巴坦曾称为YrR一830.是8O年代 由日本Taibo公司合成.它是在舒巴坦结构的基础上增加了一 个三氮唑环,其本身扰菌滔性差,抑酶作用强,无论是质粒介导 的或染色体介导的内酰胺酶其均有较强的抑酶作用,是CMY一 2(质粒介导的Beta一内酰胺酶)的灭活剂.对I,V类型酶菌有 良好的抑酶作用,尤对I型酶的抑制作用是克拉维酸及舒巴坦 所投有的.它比可拉维酸稳定且不会产生诱导酶.它比舒巴坦 抑酶作用强,但其对B类及大部分C类抑制作用弱. 3.2他唑巴坦的复方制剂:他唑西林商品名Zosyn,是于1993 是他唑巴坦与哌拉西林以1:8复合粉针 年美国公司批准上市, 剂.此复合剂不仅有协同作用,且有良好的的药代动力学同步 性.是目前认为抗生素酶/抑制剂的摄佳组合.他唑西林对革兰 阳性菌和革兰阴性菌均有良好的抗菌作用,对产13一内酰胺酶 的菌株其抗菌活性是单用哌拉西林的4~8倍.它与阿奠西林, 克拉维酸及氨苄西林,舒巴坦相比,其抗菌谱较后两者广,对铜 绿假单孢菌作用明显优于后者,与替西林/克拉维酸作用相 当.国外证明了其对革兰阳性菌中耐甲氧西林的葡萄球菌,链 球菌,肺炎球菌和粪球菌等有良好的抗菌作用f"1. 国内报道了许多他唑巴坦的其它复合制荆.笔者也正在做 头孢曲松,他唑巴坦,美洛西林,他唑巴坦及阿莫西林,他唑巴坦 复合制剂体外药效试验,它们无论在体内体外,抗菌活性和对 酶的稳定性均增加.抗菌谱也扩大『lI. 4其他 4.1BRIA2715:BRL427l5属于青霉烯类衍生物,Beecham制 药公司[131首先报道了BRL42715的合成及生物活性,其对革兰 阳性菌的抑菌活性较强.而对革兰阴性菌的抗茵活性弱,是目 前最好的广谱内酰胺酶抑制剂,与已知的8一内酰胺酶抑制剂 现代医药卫生2006年22卷第3期357 如克拉维酸,舒巴坦,他唑巴坦相比,具有更强的抑酶活性及更 广的抗菌谱.其在7,10i/llllol/L低浓度下即可抑制青霉索酶和 头孢菌素酶,比后王者强对于产青霭素酶l,?,?,?的菌和 肺炎杆菌.BRIA2715和氨苄西林,哌拉西林,头孢噻吩,头孢哌 酮合用均体现出良好的协同作用.对于产头孢菌索的菌株(除 粘质沙雷菌GN14931外),BRL42715显示出比其它抑制剂型 好的协同抗菌作用,即使BRL42715的浓度为1.0mg/L,它的协 同作用也好于其它抑制剂浓度为10.0mg/L时的状况, 对于产亚氧胺基头孢菌索 BRL42715与内酰胺类抗生索合用, 酶菌,大多数情况要好于其它抑制剂.此外BRL42715对所有 的染色体介导酶(I型酶)有很好的抑制作用,而其它几种抑制 剂除对IC类有抑制作用,对其余儿类酶作用差.但本品可被B 类含锌的金属酶水解灭活.BRL42715与哌拉西林的l:20制剂 正在临床试验中. 4.2SYN一2190是由Synphar和Taibo公司研制,届单环B一内 酰胺化合物,可特异性的钝化肠杆菌,柠檬杆菌,假单孢菌和摩 氏摩根菌属染色体介导的菌,是C型B一内酰胺酶的有效竞争 性抑制剂.对绿脓杆菌,阴沟杆菌摩氏摩根氏菌和枸橼酸杆菌 产生的C型B一内酰胺酶,它的活性是他唑巴坦的220~250倍. 对A型酶SYN一2190的活性却比他唑巴坦的低l0,10倍, SYN一2190与头孢他啶配伍,对产C型B一内酰胺酶菌,其协同 作用是他唑巴坦的2,8倍;而对产A型酶菌.他唑巴坦与头孢 他啶配伍具有很好的协同作用,SYN一2190与头孢他啶联用的 MIC?100~g/m1.因此SYN一2190,他唑巴坦与头孢他啶三重联 用.克服了A型酶及C型酶,显示了广潜抗菌活性I. 随着B一内酰胺酶抑制剂的广泛临床运用,细菌会以各种方 式使之失效,且产酶耐药菌株的增多及B一内酰胺酶的类型不断 扩大,因此为了控制耐药株的感染,除了开发新的广谱p一内酰 胺酶抑制剂和广谱高效的抗生素联用,还应从耐药性产生的遗 传学和生理生化学机理去发掘新的抗生索和新的作用靶点. 参考文献: I】1NishinoT.Rencentvendforthedevelopmentofnewantibaeterial agents[J1.Nippon-Rinsho,2002,60(11):2216. f2lNikiY.Fundamentalandclinicalatudiesonbeta—laemmaseinhibitors【J1. Nippon—Ronsho,2001.59(4):771. 【3】FildayJ.Areviewoftheantimierobialantiyityofelavulanate[J].J AmimlerobChemother,2003,52(1):l8. 他唑巴坦与舒巴坦的区别【JI.中国血液净化,2003,2(9):517. 【4I沈婉琼. 1515HallTW,MaittSN,MtcettehRG,eta1.YTR一830andmimedactive— laetamaseInhibitors[J].RoyalSoieietyofChenfist~,1985,52:242. 【616王征,陈天涯.金牛.舒巴坦钠的进展fJ1.化学医药丁业信息, 1996,12(12):12. 【71张建民,冯玲玲,李勇,等.抗菌药的增效~sl[J1.中国药师,2003.6(3):172. 【8J张建民.陈佩玲.舒巴坦与舒巴坦复合制剂【J】.中国医药信息,1999, 15(5):285. 【919周坚芬,张永信_舒氨新(氨苄西林钠与舒巴坦)的运用进展叨.. 海医药.1995,5:23. 【lo1胡功政,许兰菊,苑丽.B一内酰胺酶抑制剂舒巴坦与氨苄西林 联用的体内和体外抗菌作用验究[J1.畜牧兽医,2002.33(4); 389. 11l】杨秉一,肖文泽,他唑巴坦/哌拉西林复合制剂的进展【J].山西医科 大学.2003,34(4):368. 【12】张慧琳,赵采芸,王进,等.头孢哌酮/三唑巴坦与头孢哌酮/舒巴 坦随机对照治疗急性细菌性感染多中lI缶床试验【冲国抗生棠杂 志,2004,29(1):29, 【13】OSborneNF.AtkinsRJ,BrcxanNJP,eta1.Synthesisof(5R)一(z)一66 (1一methyll,2,3-triazol-4一ylmethyerie)penem-3-carboxylieacid. apotentbreadspectrum13-1actaroaseinhibitor-from6-aminopeni, eillanieacid[J].JChemSocPerkinTraitsl,1994,179. f14】NishldaK,Kunu~taC,ujiT,etal.InvitroandinvJvoactivitiesof syn一2190,anovelB—lactactamaseinhibitorfJ】.AninieoboalAgents 鲫dchenm.herapy,1999,43(8):l985. 收稿日期:2OO5一o9一o7 微量元素锌对机体的影响作用 罗俊寿,孙大华 (暨南大学第二临床医学院深圳-q~,.rE医院,广东深圳518020) 文章编号:1009—5519[2006)03—0357—02中图分类号:R9文献标识码:A 现代 人类营养是指机体进行生命活动所必需的营养物质, 医学认为人类有七大营养物质.即:蛋白质,脂肪,碳水化合物, 水,维生素,矿物质和膳食纤维.锌(Zn)作为人类机体必需的微 量元素之一.是具有重要生理功能的营养索.锌在人体内的含 量仅次于铁.居第二位,机体内含锌量为2~2.5g,正常血浆锌 浓度为l220Ixmol/L.血浆中锌大多与蛋白结合,主要与白蛋 白,d球蛋白和转铁蛋白结合等.白细胞中约占3%.红细胞膜 上锌含量较高n1.人体内的锌主要存在于肌肉,骨骼,皮肤(包括 头发1中脚.按单位含锌量计算,以视网膜,脉络膜,前列腺为最 高,其次是骨骼,肌肉,皮肤,肝,肾,心,胰,脑和肾上腺等.锌被 融合在生物大分子配位体一蛋白质,核酸及生物膜中,形成稳 定的含金属的大分子络合物一金属蛋白,金属核酸络合物等, 参与体内各种新陈代谢过程,起着催化,活性调节及稳定结构 等作用.是一种不可缺少的人类微量营养索.它在机体内的作 用具有很强的专一性.是其它任何元素不可以完全取代的.因 此锌的含量变化必将引起一系列病理生理改变,并对机体产生 严重的影响问. 1锌对机体的影响 锌与生长发育有密切相关,它直接参与核酸及蛋白质的合 成.以及细胞的分裂生长及再生等,故对生长发育旺盛的婴儿, 儿童,青少年有特别的影响?.锌对机体的影响是广泛的而又多 方面的.可以在许多环节影响基因表达.组蛋白是染色质的重 要组成部分,在正常染色质结构中有着重要作用.通过大量研 究结果表明,锌可能通过下列多个方面影响组蛋白的代谢合 成.缺锌细胞虽然可以合成DNA,但不能合成组蛋白,这与锌 缺乏阻遏组蛋白的基因表达有关.细胞在锌缺乏状态下可能合 成另外一些特殊蛋白.这些特殊蛋白与DNA结合,占据了组蛋