沈阳军区总医院

沈阳军区总医院 慢性心房颤动发生和维持机制及改善心房重构和 氧化应激的临床应用前期研究 研究计划书 项目负责人 王辉山、韩劲松 职 称 主任医师 学 历 医学博士 单 位 沈阳军区总医院 专 业 心血管外科学 课题研究开始日期: 2015年04月13日 研究课题名称: 慢性心房颤动发生和维持机制及改善心房重构和氧化应激的临床应用前期研究 研究课题的目的、理论与实际意义、国内外研究情况简介 (1)目的:通过研究人体心房组织信号通路明确慢性心房颤动发生和维持的机制，并通过一定的干预措施观察干预措施对心房重构和氧化应激的影响，为心房颤动的防治提供较好的干预。 (2)意义:心房颤动(房颤)是临床最常见而复杂的心律失常，慢性房颤可造成心房内血栓形成、心力衰竭、脑卒中等严重并发症，严重影响患者的生活质量。慢性心房颤动的治疗效果不甚满意，复发率仍高。经典的迷宫III型手术由于创伤大，手术要求技术高，较难普及，尽在少数大的心脏中心能够开展，因此，探索手术以外的干预手段势在必行。而心房颤动效果差的原因在于对心房颤动机制尚不十分明确，尤其在人体组织的机制尚缺乏证据。本研究旨在探索人体心房组织相关信号通路的变化，以寻找相应的干预靶点和合适的干预措施。因此，本课题有着贴合市场需求，将基础研究，提高应用基础研究转化为临床应用的特点，前景广阔。 (3)国内外研究情况简介: 房颤发病机制尤其是其维持机制目前尚未完全清楚。对其结构重构和电重构在房颤发生和维持机制中的作用和意义上存在争议。越来越多的证据支持，心房结构重构可能在房颤发生，尤其是维持机制中扮演重要角色。目前认为房颤的发生和维持的机制与心房重构有关。氧化应激产物如活性氧能够影响房颤时心房电重构及结构重构，而房颤本身又使心房肌的氧化应激产物增加。氧化应激可直接或间接通过激活基质金属蛋白酶(MMPs)表达发挥促间质纤维化作用，而心房纤维化是心房重构的重要机制。 房颤的“上游”治疗成为热点，其实质是指针对房颤基质的形成和发展过程进行治疗。理论上可以通过预防与高血压、心功能不良或炎症(如外科术后房颤)相关的心肌重构，进而阻止新发房颤的发生(一级预防)或减少房颤发作频次、延缓其发展为持续性房颤的进程以及房颤复律后减少其复发(二级预防)。但房颤的一、二级预防目前尚缺乏足够的证据。本课题将为提高慢性房颤防治效果提供较好的理论依据和临床应用前期证据。 主要研究内容 本课题分两部分，第一部分为机制研究:于心脏手术中，取房颤患者、非房颤患者和先天性心脏病患者的心房组织，心房重构的相关信号通路如TGF-β1相关通路，并通过心房肌细胞水平研究药物和非药物预处理对心房重构和氧化应激指标的影响。 第二部分为临床研究:(1)以瓣膜病、冠心病窦性心律患者为研究对象，术前给予药物和非药物干预，与未干预组比较，观察术后房颤的发生率变化。(2)以瓣膜病、冠心病合并房颤患者为研究对象，术前给予药物和非药物干预，与未干预组比较，施行迷宫手术，观察术后房颤转复率的不同，以及血清生物标志物的变化。术后常规随访，随访期间每日给予干预、干预+胺碘酮和单纯口服胺碘酮3种方式并相应分组，术后1、3、6个月化验血清中?型胶原羧基端前肽(CICP)、?型前胶原羧基端前肽( PICP)和组织型基质金属蛋白酶抑制因子(TIMP-1)的含量，行延迟增强磁共振(DE-MRI)和心肌声学密度(AD)定量心房纤维化情况，以验证干预措施对心房重构的改善作用。 主要研究方法、研究进度及具体安排 研究方法: 前瞻性随机对照临床研究。按纳入入选患者，签署知情同意书。按随机数字法将患者分配到实验组和对照组。不同意进入研究的排除。 研究进度: 2015.5.1-2015.12.31 开展约500例冠心病患者的研究，实验组和对照组各250例，随访。 2016.1.1-2016.6.30 开展约250例瓣膜病患者的研究，实验组和对照组各125例，随访。 2016.7.1-2016.12.31 开展约250例瓣膜病患者的研究，实验组和对照组各125例，随访。 2017.1.1-2017.12.31 完成各部分病例的随访，总结，发表。 具体安排: 1. 术前数据收集及干预:收集患者一般临床资料、病史。常规检查:血尿便常规、血糖、血脂、肝肾功、凝血、心肌酶、肝炎、HIV、梅毒及ABO血型等化验检查;心电图、心脏彩超、X线胸片、腹部超声、血管超声等检查。若符合入选标准，签订“知情同意书”并进行如下检测:脑钠肽(BNP)、C反应蛋白等(CRP)以及IL-1β、 IL-2、IL-6、IL-8、TAOC、 MDA、 3-硝基络氨酸 、NOX、iNOS 、TGF-β、PICP)，术前行心脏MRI检查以评估左右心房、肺静脉的纤维化程度。随机化分组，术前给予药物和非药物干预，分为实验组和对照组。 2.术中处理:取术中患者心房组织标本和血清学标本，蜡块固定和液氮保持备用，进行HE染色、Masson染色及电镜检查，以及TGF-β1相关通路检测。取体外循环建立前右心耳组织，用于细胞水平研究。手术方式为冠状动脉旁路移植术和迷宫III或迷宫IV型手术。 3.术后早期观察指标:(1)新发房颤的发生率;(2)房颤转复率及房颤复发率;(3)死亡率;(4)并发症发生率;(5)超声心动图检查。 4.随访期观察指标:窦性心律维持率、房颤复发率、应用抗心律失常药物的比例、心功能情况、生活质量、超声心动图检查心房重构和氧化应激指标、心房重构和氧化应激相关血清学指标、MRI等检查明确心房重构的情况等。 预期结果:1.明确房颤发生和维持的TGF-β1相关通路及其交叉机制。2.针对通路中的靶点干预方法可有效降低心脏术后房颤的发生率，以及明显改善迷宫手术后房颤的复发率。 完 1.有可靠的理论依据:房颤的发生和维持的机制与心房重构有关。氧化应激产物成 能够影响房颤时心房电重构及结构重构，而房颤本身又使心房肌的氧化应激产物增课 加。氧化应激可直接或间接通过激活基质金属蛋白酶(MMPs)表达发挥促间质纤维化题 作用，而心房纤维化是心房重构的重要机制。干预氧化应激和心房重构相关靶点可能的 为房颤的防治提供新的理论依据。 条 2.研究团队以研究生以上为主，在细胞培养、分子生物学检测和临床研究上均积 件 累了较为丰富的经验。 3.病例数丰富，每年有500-600例瓣膜病手术和1000余例冠心病患者，其中合并 房颤者占50%-60%。而且本研究团队中手术医生经验丰富，极大地降低了手术的风 险。 4.术后随访研究，前期已有很好的随访基础，患者的依从性好，已建立了完善的 随访体系和固定的工作人员，能够保证随访的质量。