董家鸿-胰腺无功能性神经内分泌肿瘤的诊断与外科治疗(DOC)
?专家讲座?
胰腺无功能性神经内分泌肿瘤的诊断与外科治疗
董家鸿 陈继业
100853 北京,解放军总医院肝胆外科
自1926年William J. Mayo首次报道胰岛细胞瘤手术切除病例以来,胰腺内分泌外科经历了80余年的发展;随后,Warren通过对20例尸检病人资料进行分析后首次报道了一类特殊的没有特异临床
现的胰岛细胞肿瘤;1927年Zanetti首次提出胰腺无功能性神经内分
[1]泌肿瘤(以下简称本瘤)这一临床概念。其实,本瘤在病理学上较难分辨。免疫组化研究发现约73.3%的本瘤细胞同样能分泌胰岛素、胰高血糖素、生长抑素以及胰腺多肽,同时它也可能分泌一些更特异的神经内分泌分化标记物例如嗜铬粒蛋白、神经元特异性烯醇化酶以
[1-4]及突触素等。电镜观察超微结构亦发现约77.8%的肿瘤细胞内包含较多不同类型的神经
[3,5]分泌颗粒。目前认为这类肿瘤细胞不引起特异临床症状的原因可能为:?分泌的荷尔蒙量较少,尚不足以引起特异的临床表现;?分泌的荷尔蒙自身不引起特异的临床症状,譬如
[1,3,5]胰腺多肽或神经紧张肽等物质;?分泌的物质为荷尔蒙的前体。
1 病理分类及流行病学情况
根据内分泌肿瘤统一的分类标准,WHO将本瘤分为三类:?分化良好的内分泌肿瘤,表现为良性肿瘤或初次诊断尚不能完全明确良恶性质的肿瘤;?分化良好的内分泌癌,表现
[2]为低度恶性的肿瘤;?分化差的内分泌癌,表现为高度恶性的肿瘤。临床统计资料表明
[2,6,7]60%,90%的本瘤属分化良好的内分泌癌。
本瘤是一类少见的肿瘤,近年来随着影像学检测手段的进步,其检出率较前明显提高。一系列的尸检资料表明其发病率为0.1%,10.0%,临床统计资料亦显示其每年的检出率为0.0035‰,0.0040‰。总体而言,本瘤占所有的胰腺肿瘤的比例,10%,而其中约60%的内
[1-3]分泌肿瘤为无功能性的。
2 临床表现及预后情况
与功能性神经内分泌肿瘤相反,本瘤的临床表现与相关激素的大量分泌无关,因而通常
[1,2,7]是在疾病发展的晚期才确诊。其常见的临床症状、体征主要与肿瘤的大小、生长部位、
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局部侵润以及远处转移情况有关。腹痛是最常见的症状(35%,78%),其次是体重减轻(20%,35%)、食欲减退和恶心(45%)。部分患者会出现腹腔内出血(4%,20%)、黄疸(17%,50%)
[3,5]或可触及的包块(7%,40%)。
本瘤多数为分化良好的内分泌癌。总体的5年生存率为30%,63%,中位生存时间为
[5,8][2]72个月。目前的研究资料表明外科治疗能明显提高本瘤的5年生存率达到72%,82%。大部分学者认为组织病理学分期包括肿瘤分化情况、直径、增殖以及脉管侵犯、淋巴结和远
[2,3,5,7]处器官转移情况均影响患者的预后,尤其是肝转移是影响预后的最主要的相关因素。
[8]目前报道发生肝转移的患者5年、10年的生存率分别为46%和38%。
3 影像学诊断方法
对疑为本瘤的患者,术前行影像学检查的目的在于:?)区分胰腺肿瘤为内分泌或外分泌来源;?明确有无局部浸润及远处转移;?评估肿瘤的具体部位及是否为多发病变。
腹部超声检查是最常见的筛查检测手段。对较小的结节,超声表现为低回声光团;对
[9]较大的占位,由于可能出现不同程度的瘤内出血或囊性变,超声表现为不均质性病变。但
[10]该项检查的特异性和精确度相对较低,Anderson 等
其中心的临床经验认为内镜下超声对检测胰腺内分泌肿瘤的敏感性达82%,86%,可作为首选的检测手段。然而,也应注意这一检查方式的有效性极大的依赖于内镜医师的临床经验,同时对胰体尾的肿瘤的检测准确度明显低于胰头部的肿瘤。
[2]本瘤的诊断敏感性较高,可达79%CT及MRI是临床上广泛应用的检查方式,对。与胰腺外分泌肿瘤不同,神经内分泌肿瘤为富血供肿瘤,增强扫描时瘤体呈显著强化表现,因而可较好的区分肿瘤的性质。同时,此两项检查对明确原发肿瘤部位并进一步评估远处转移
[1,3]情况具有极高的临床价值。薄层CT或MRI扫描对发现肝脏转移灶具有较高的敏感性和
[2,3]特异性。另外,CT及MRI血管成象技术还可很好的评估肿瘤与肠系膜上血管及腹腔干
[1]血管的关系,有学者认为该项技术已可取代血管造影术在本瘤诊断中的作用。
生长抑素受体闪烁显象法(somatostatin-receptor scintigraphy,SRS) 对该病的诊断敏感性
[2]高达90%,特异性为80%。因而,应用该检查可探测部分隐匿性肿瘤甚至是一些微小的远处转移病灶,更好的指导临床治疗。但目前的研究资料显示该法的假阳性及假阴性率较高,
[11]同时在定位诊断中尚存在缺陷,有学者认为对通过SRS检查诊断的病例应进一步联合其
[1]他检查明确诊断。
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4 外科治疗策略
4.1 分化良好的内分泌肿瘤的外科治疗
[5,6,12][6]目前的研究认为肿瘤直径是判定本瘤良恶性质的独立相关因素。 Kang等总结其中心的相关病例资料发现肿瘤直径,2cm,4cm的患者,其预后明显低于肿瘤直径相对较小
仍有资料显示部分恶性肿瘤其直径仅为1cm,3cm,因而尚不能完全依据肿瘤直径来者。但
[1,6]判定肿瘤的良恶性质。综合权衡患者行胰腺手术的获益及风险程度,目前较为一致的观
[1]点认为对肿瘤直径,1cm的患者应建议行手术治疗。
针对分化良好的内分泌肿瘤的患者,其切除方式主要有两种:剜除术和切除术。具体
[1,2,7,13]则取决于肿瘤生长部位。对离心性生长、位于胰腺选择何种术式、是否进行胰管重建
边缘、与主胰管距离较远并且没有恶性浸润表现的肿瘤,可采用剜除术而无需行胰管重建手[1,2][1]术;对胰尾部肿瘤,可行胰尾部切除,亦无需行胰肠吻合术。而对胰腺中段并与胰管关系密切的肿瘤,尤其是对那些伴有慢性胰腺炎的患者,为保存更多的胰腺组织,避免出现
[1]术后糖尿病,目前建议行胰腺中段切除、胰肠吻合术,当然这一术式也会增加胰瘘的发生
[13]率。近年来,随着微创技术的发展,对一些特殊选择病例,也可考虑行腹腔镜手术治疗。
[14]但相对于开腹手术,腹腔镜手术无法通过触诊探查行更直观的肿瘤定位。AyAv等报道采用腹腔镜手术,约19%的患者术中无法探寻肿瘤部位。但随着术中腔镜超声的应用,这一比例逐年下降。同时术中超声还可帮助辨明肿瘤与主胰管以及周围组织的关系,更有助于手
[1]术方式的选择。
4(2 无远处器官转移内分泌癌的外科治疗
对术前高度怀疑或已证实为恶性肿瘤的神经内分泌癌的患者,其外科治疗原则与胰腺
[1,12]癌的治疗原则一样,均要求完整根治切除病灶。统计资料表明恶性神经内分泌肿瘤发生
[1]局部淋巴结转移的比率为27%,83%,因而对这类患者均应进行区域性的淋巴结清扫术。考虑到神经内分泌肿瘤的恶性程度较低,根治手术预后明显优于胰腺癌,目前一致的观点认为:对肿瘤位于胰头部的患者,应行胰十二指肠根治术;对肿瘤位于胰体尾部的患者,应行胰体尾切除联合脾切除术;对肿瘤浸犯肠系膜上血管或肝总动脉的患者,如明确无远处转移,
[1,2,15]应行血管切除重建手术。
4(3 发生肝转移内分泌癌的外科治疗
[16]临床统计资料显示本瘤最常见的远处转移器官是肝脏,其发生比例为46%,93%。
[17]而与其他恶性肿瘤的肝转移不同,神经内分泌癌肝转移较少会严重影响肝脏功能,患者
[2]一般状况较好,从而可以耐受肝切除手术。Massimo Falconi等认为对能完整切除90%以上
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肝转移病灶的患者,首选的治疗
为原发肿瘤根治切除联合肝转移瘤切除术。相关文献资
[16]料显示其术后5年生存率可达79%,明显高于未经手术治疗的患者。但同时这类患者的
[18]肿瘤复发率可达76%,其中半数以上肿瘤复发出现在术后2年内。
由于本瘤通常症状隐匿,即使发生肝转移亦不引起特殊症状,因此通常发现时已较晚,
0%的患者在发现肝转移病灶时即已失去根治肝转移病灶扩散范围较广。目前文献报道约9
[2,16]手术的时机。对无法行根治手术的患者,姑息性减瘤手术的临床价值目前仍存有争议。
[19]Solorzano等通过回顾性分析其中心的数据资料显示姑息性手术并不能提高患者术后的长
[16]期生存率。 Hung等总结临床病例认为切除原发病灶并针对肝转移灶行TACE(经动脉化
疗栓塞术)或射频消融可以改善患者的预后。由于神经内分泌肿瘤属于少见病,病例数量较
少,且相关研究均为回顾性分析,因而对姑息手术的临床价值尚需进一步研究。
对无法行常规根治切除的肝转移患者,肝移植术是目前惟一理论上有根治可能的治疗
[16]方案。但由于病例选择的原因,目前文献报道的病例数较少,不超过150例,从而缺乏
完善的相关数据资料。已有的资料显示这类患者进行肝移植手术后复发率高,5年生存率较
[1,16]低。主要原因可能为:?术前部分患者已出现肝外转移,但相关影像学检查并未发现;
?术后长期免疫抑制剂治疗。鉴于此,为提高手术疗效,术前应仔细排查肝外转移情况,对
[1]术前发现明确的肝外转移病灶或原发肿瘤难以行R0切除的患者,则应视为绝对禁忌证。
[20]同时,相关文献报道对这类患者行肝移植手术其围手术期的死亡率高达11-28%。因此,
[16]有学者建议原发肿瘤切除手术与肝移植手术应分期施行而不应同时进行。总体而言,对
本瘤发生肝转移的患者,行肝移植手术的临床价值尚需积累更多的临床经验进一步评估。
参考文献
[1] Dralle H, Krohn SL, Karges W.et.al. Surgery of resectable nonfunctioning neuroendocrine
pancreatic tumors[J]. World J. Surg, 2004,28(12):1248-1260. [2] Falconi M, Plockinger U, Kwekkeboom DJ.et.al. Well-differentiated pancreatic
nonfunctioning tumors/carcinoma[J]. Neuroendocrinology 2006,84(3):196-211.
[3] Brent D.,B.Todd,Patrick R.et.al.Surgical experience with nonfunctioning neuroendocrine
tumors of the pancreas[J]. Am Surg.2000,66(12):1116-1123. [4] Lo CY,Van H.,Thompson GB.et.al.Islet cell carcinoma of the pancreas[J].World J Surg,
1996,20(7):878-884.
[5] Chu QD, Hill HC, Douglass HO Jr.et.al. Predictive factors associated with long-term survival
- 4 -
in patients with neuroendocrine tumors of the pancreas[J]. Ann Surg
Oncol .2002,9(9):855-862.
[6] Kang CM,Kim KS, Choi JS, et.al. Experiences with nonfunctioning neuroendocrine
neoplasms of the pancreas[J]. Dig Surg, 2005, 22(6): 453-458.
[7] Dixon E, Pasieka JL. et.al. Functioning and nonfunctioning neuroendocrine tumors of the
pancreas[J]. Curr Opin Oncol, 2007, 19(1):30-35.
[8] Mignon M.Natural history of neuroendocine enteropancreatic tumors[J]. Digestion, 2000, 62
(Suppl 1):51-58.
[9] Kalra MK, Maher MM, Mueller PR .et.al.State-of-the-art imaging of pancreatic
neoplasms[J].Br J Radiol 2003, 76(912): 857-865.
[10] Anderson MA, Coopenter S, Thompson NW, et al. Endoscopic ultrasound is highly accurate
and directs management in patients with neuroendocrine tumors of the pancreas[J]. Am. J.
Gastroenterol. 2000,95(9):2271-2277.
[11] Van Eijck CH, Laberts SW, Lemaire LC. et al. The use of somatostatin receptor scintigraphy
in the differential diagnosis of pancreatic duct cancers and islet cell tumors[J]. Ann. Surg,
1996,224(2):119-124.
[12] Chung JC, Choi DW, Jo SH.et.al. Malignant nonfunctioning endocrine tumors of the
pancreas: predictive factors for Survival after Surgical treatment[J]. World J Surg, 2007, 31
(3): 579-585.
[13] Goldin SB, Aston J, Wahi MM. Sporadically occurring functional pancreatic endocrine
tumors:review of recent literature[J].Curr Opin Oncol,2008,20(1):25-33.
[14] Ayav A, Bresler L, Brunaud L, et al. Laparoscopic approach for solitary insulinoma: a
multicentre study[J]. Langenbecks Arch Surg ,2005, 390(2):134-140.
[15] Sarmiento JM, Farnell MB, Que FG, et al. Pancreaticoduodenectomy for islet cell tumors of
the head of the pancreas: long-term survival analysis[J]. World J. Surg, 2002,26
(10):1267-1271.
[16] Hung JS, Chang MC, Lee PH.et.al. Is surgery indicated for patients with symptomatic
nonfunctioning pancreatic neuroendocrine tumor and unresectable hepatic metastases. World
J Surg .2007; 31(12):2392-2397.
[17] Chamberlain RS, Canes D, Brown KT, et al. Hepatic neuroendocrine metastases: does
- 5 -
intervention alter outcomes[J]? J.Am Coll Surg,2000,190(4):432-445.
[18] House MG, Cameron JL, Lillemoe KD, et al. Differences in survival for patients with
respectable versus unresectable metastases from pancreatic islet cell cancer[J]. J Gastrointest
Surg, 2006; 10(1): 138-145.
[19] Solorzano CC, Lee JE, Pisters PW, et al. Nonfunctioning islet cell carcinoma of the pancreas:
survival results in a contemporary series of 163 patients[J]. Surgery,2001,130(6):1078-1085.
[20] Sutcliffe R, Maguire D, Ramage J, et al. (2004) Management of neuroendocrine liver
metastases[J]. Am J Surg,2004,187(1):39-46.
- 6 -