男性雄激素缺乏症与代谢综合征

男性雄激素缺乏症与代谢综合征 男性雄激素缺乏症与代谢综合征 翻际生殖继康/计划生育杂志2011年1月第3O卷第l期JlntRepros!Heahh/FamPlan,JanuaLy20ll,Vo1.30,No.1 男性雄激素缺乏症与代谢综合征 关迪综述谷翊群n审校 【摘要】代谢综合主要表现为腹型肥胖,糖耐量异常,高血压,血脂异常以及炎症和血栓状态. 血清睾酮水平低下代酣综合征密切相关,是糖尿病,动脉粥样硬化,心血管疾病的独立危险因素.横断 面流行病学研究结果表明,血清睾酮和胰岛素敏感性有直接关系,患者的低睾酮水平增加其患2型糖尿 病的风险,m清睾酮和性激素结合球蛋白水平低下能预测代谢综合征发生率较高.睾酮补充治疗能减少 体脂含量,减少胰岛素抵抗和改善血糖控制,能抑制糖尿病和动脉粥样硬化的发展.血清低睾酮水平应该 作为代谢综合征定义的要索之一. 【关键词】睾酮;代鲥综合征x;性腺功能减退症;胰岛素抗药性;糖尿病,2型 【Keywords】Testosterone;MetabolicsyndromeX; mellitus,type2 (JlntReprodHeahh/FamPlan,201l,30:21—25) 代谢综合征(metabolicsyndrome,MS)是一组以 中心性肥胖,糖尿病或血糖调节受损,高血压,血脂 异常及胰岛素抵抗(insulinresistance,IR)为病理生 理基础,以多种代谢疾病共同出现为临床特点的症 候群.男性迟发性性腺功能减退症(1ate.onset hypogonadisin,LOH)是一种与男性年龄增长相关的 临床和生物化学综合征,其典型特征为体能下降, 易疲劳,记忆力减退,注意力不集中,烦躁不安,抑 郁,潮热,阵汗及性功能减退等临床症状和血清生 物有效性睾酮(bio—availabletestosterone,Bio—T)水平 的低下.此种状态将严重影响患者的生活质量,并 作者单位:100081北京,国家人口计生委科学技术研究所男性 临床研究室 通信作者:谷翊群,Eai】:ygu90@yahom? ? 2l? ? 综述? 给多器官,系统功能带来不良影响,睾酮缺乏将会 导致骨骼,肌肉,脂肪,情绪和认知功能,性功能,血 液和心血管等器官出现一系列病理生理学改变.大 量流行病学研究表明,男性老年人随年龄增长血清 睾酮(testosterone)水平下降,发生MS及其各个组分 异常的危险性随之增加,并且与冠心病发生密切相 关.有人提出血清睾酮水平低下,尤其在非肥胖即 体质量指数(bodymassindex,BMI)<25kdm的中 年男性人群,有可能作为MS的早期预警信号I】】.在 中老年男性中,血清睾酮水平每升高一个标准差 (每个标准差约为5.27nmol/L)发生MS的危险降低 57%,雄激素水平较低的男性中MS的发生率较高. 横断面研究发现,老年非糖尿病男性人群组的Bio-T 及性激素结合球蛋白(sexhormonebindingglobulin, 一一一一一一一.,,一,,一一一一一一,一一一一一一一一,一一一一一 一,一一一,一,,一一一一一一一一,一一一一一一,一.一一,一一一一 一,一一,一一一一一 ? 22?国际生殖健康/计划生育杂志2011年1月第3O卷第1期 J[ntReprodHeahh/FamPlan,January2011,Vo1.30,No.1 SHBG)水平均与MS患病率呈负相关l1_.前瞻性研究 发现,40,70岁非肥胖男性人群组(BMI<25kg/m), 以及在42,60岁和20,94岁没有经过BM1分层的 男性人群组的血清总睾酮(totaltestosterone,TT), SHBG水平均与MS患病率呈负相关.MS严重程 度与血清睾酮水平呈负相关1.Saad等【6]发现长期 补充睾酮可显着改善MS男性患者的症状和体征. 血清皋酮与2型糖尿病 Selvin等Iq开究认为,TT和SHBG水平对MS有 预测作用,人体血清睾酮水平与血糖代谢密切相 关,血清睾酮水平降低可以造成血糖代谢紊乱,诱 发糖尿病【8].另一方面,糖尿病本身使机体处于一种 炎症状态,而炎症可能减少来自下丘脑轴胰岛素受 体的信号,导致睾酮水平降低[冈此糖尿病患者血 清睾酮水平下降可能既是发生糖尿病的诱因,又是 糖尿病发展的结果. 男性随增龄出现血清睾酮水平下降,2型糖尿 病的患病率增加,且糖尿病患者的血清睾酮水平与 症状成反比【l0/.Fukui等…1研究发现,与健康男性比 较,40,69岁2型糖尿病男性患者的血清游离睾酮 (freetestosterone,FT)浓度降低,LOH发病率增高. Selvin等【7l及Kapoor等ll2】研究得出类似结果,在男性 2型糖尿病人群中,FT,Bio—T和TT水平均低于同年 龄对照组,且这些人中多数存在LOH症状.中老年 男性糖尿病患者,阴茎勃起功能障碍是LOH的最主 要临床表现之一. 最近一项临床研究报道32例患有MS(血清睾 酮<12mnol/L)及初诊2型糖尿病的患者,随机单 盲分为节食,运动组(n=16)和节食,运动,睾酮凝胶 制剂组(50mg每日1次,n=16),试验前及试验中对 葡萄糖摄人无特殊限制.观察52周后发现睾酮补 充治疗(testosteronesupplementationtherapy,TST)降 低血糖及糖化血红蛋白水平的疗效确切,且高于节 食,运动组,很多人不再符合MS的诊断标准ll31.但 Svartberg等研究显示,TST对糖代谢影响不大. 血清睾酮与lR IR是肝脏,脂肪和肌肉等外周组织对胰岛素生 物效应反应性降低的一种状态.IR是MS的中心环 节.男性血清雄激素水平的变化与机体IR密切相 关.男性健康人群随着年龄增长,血清睾酮水平降 低,空腹血糖水平,血清胰岛素水平及IR逐渐升 高,年龄依赖性雄激素水平降低使IR增强. IR主要机制为:?雄激素水平低下可下调腹 内脂肪B一肾上腺素能受体数目,使腹内脂肪脂解 减少l151.脂蛋白酯酶活性增加,脂肪释放的三酰甘油 (TG)增多,腹内脂肪聚集,从而导致腹型肥胖而产 生IRI】.?睾酮可通过减轻慢性炎症状态改善IR, 肥胖时脂肪细胞会高表达白细胞介素6(IL一6)和肿 瘤坏死网子(TNF,)等炎性因子,抑制胰岛素依赖的 葡萄糖转运,增加游离脂肪酸(FFA)的释放导致 IR,血清睾酮可通过调节FFA水平改善胰岛素的敏 感性1.?血清睾酮缺乏可以引起纤溶酶原激活抑 制物1(PAI一1)活性增强引起IRt阍.?血清睾酮水平 降低常伴肌量的减少,且肌肉组织的过氧化物酶增 殖物激活受体OL(PPAR—)的表达下调,使胰岛素 敏感性降低;同时脂肪细胞PPAR^y的表达下调, 脂肪组织的胰岛素敏感性也随之降低【. 研究显示,血清睾酮水平与IR有关联,血清睾 酮低下的男性人群的空腹和餐后2h血清胰岛素水 平较高,经过调整BMI和腰围/臀围比后差异仍有 统计学意义J.Vandenput等[2Ol指出,与血清TI,水平 不同,成年男子血清双氢睾酮水平与身体脂肪量和 IR呈独立负相关. 血清睾酮水平低下的患者紧急停止TST后胰 岛素敏感性会降低,患2型糖尿病的风险增加,睾 丸功能进一步减退.另一些研究认为,前列腺癌患 者接受睾丸切除术治疗后,急剧下降的血清睾酮水 平降低了患者的胰岛素敏感性,损害糖尿病患者的 血糖控制情况1. TST可增加睾丸功能减退症患者机体胰岛素的 敏感性,从而改善血糖控制能力,减少糖尿病的发 生.Grossmann等f丝1的研究表明,TST可明显改善2 型糖尿病伴LOH患者的IR,从而控制血糖和血脂 水平,使患者腹部脂肪减少,血糖控制能力明显改 善,心血管疾病的危险性降低.胰岛素敏感性的增 加,可能也和TST后患者的活动量增加或机体成分 改变有关,但Lee等研究发现,TsT对胰岛素敏感 性的改善无明显影响. 血清睾酮与脂代谢 血清睾酮能够增加脂代谢的关键酶(脂蛋白酯 酶和肝脂肪酶)的活性,促使乳糜微粒和极低密度 脂蛋白胆固醇(VIDL.C)水解,释放脂肪酸;同时增 加肝细胞对脂质的摄取,为高密度脂蛋白胆固醇 (HDL—C)提供前体,从而降低总胆固醇(TC),升高 HDL—C 国际生殖健康/计划生育杂志2011年1月筇3O卷第1期 JlntReprodHeahh/FamPlan,January2011.Vo1.30No.1 一 项大规模流行病学研究显示,健康成年男性 睾酮水平与心血管疾病危险相关,m清睾酮低下男 子的血清TG,TC,LDL.C,载脂蛋白B(ApoB),空腹 和餐后2h血清胰岛素水平较高,血清HDL—C水平 较低I24l.但Svartberg等l14J对患LOH老年人群的研究 并未发现血清睾酮水平与血清LDL含量相关.在睾 丸切除术后的前列腺癌患者中,血清睾酮水平急剧 下降,血清TC,LDL—C,TG增加,HDLC减少.Haidar 等t2J研究发现,患有糖尿病的前列腺癌患者接受睾 丸切除术后,随血清睾酮水平下降同样可出现代谢 异常,血糖更难以控制. 大量流行病学调查结果显示,男性体内较高的 血清睾酮水平对脂代谢有益,睾酮可通过影响脂代 谢而影响MS的发展;睾酮水平降低与高胆同醇血 症,高三酰甘油血症等心血管疾病的危险因素有 关,TST可降低上述危险因素;睾酮水平低下男子血 清LDL—C,ApoB水平较高,HDL—C水平较低?.长达 10年的TST治疗结果表明,肌注十一酸睾酮(TU) 能降低LDLC,增加HDL.C水平.Heufelder等1 研究发现,对新诊断为糖尿病及MS的男性患者, TST在改善血糖水平的同时,也可降低TC,改善血 脂紊乱,对身体产生有利作用.但针对不同年龄的 患病人群,使用不同TST的剂型与剂量对血脂代谢 的影响也不同.Bernini等对原发性性腺功能减 退的男性给予TST治疗后,患者血浆HDL—C和TC 的浓度降低.也有生理剂量的TST会轻度降低 HDLC的研究报道.Agledahl等提出,TST不影响 餐后血清及乳糜微粒TG水平;Svartberg等恫时指 出睾酮治疗对BMI影响很大,但不影响脂类代谢. 不同剂量,剂型的睾酮治疗,HDL与TC变化可能产 生不同反应,结果存在争议,有待进一步研究. 血清皋酮与脂肪分布 肥胖是MS的重要组成部分,是MS发生,发展的关键环节.与肥胖相关联的高胰岛素血症,抑制 SHBG的合成,随之影响血清睾酮水平.也可能通过 影响黄体生成激素对睾丸间质细胞的作用而导致 血清睾酮水平降低;过度腹型肥胖会促进局部糖皮 质激素的产生与转化,从而破坏下丘脑一垂体一肾 上腺轴的平衡,出现血清睾酮水平下降.此外,在外 周脂肪组织中,皋酮转化成雌二醇的芳香化作用增 加,炎症细胞因子的生成增加,随后这两种因素共 同降低垂体促性腺激素(GnT)的合成,最终导致睾 丸合成睾酮能力下降l29I.血清睾酮水平下降又会导 ? 23? 致腹内脂肪堆积,进人恶性循环.血清睾酮不但可 通过减少FFA降低脂肪的堆积,还可与脂肪组织的 雄激素受体结合,抑制脂蛋白酯酶和脂肪酸,TG的 摄取,减少FFA,抑制脂肪蓄积J. 超重或者肥胖是MS的核心因素,特别是内脏 型肥胖与MS关系密切.前瞻性临床研究的结果表 明,肥胖与血清睾酮水平呈负相关.为期1年的TST 研究发现,血清睾酮水平低于正常的男性有较高的 体质量,脂肪体积和腹部脂肪分布l】4】.与同龄对照组 比较,血清睾酮水平低下的老年男性人群往往具有 较高的BMI,更大的腰围以及更多的内脏和皮下脂 肪分布.患有LOH的人群,随着BMI的增加,Tr 水平成比例下降[241.对老龄男性人群的横断面研究 发现,脱氢表雄酮及FT与脂肪分布及脂肪吸收后 脂肪降解作用呈负相关1.对2型糖尿病人群的研 究结果显示,BMI与血清睾酮水平呈负相关_l2】. 越来越多的证据表明,内脏脂肪的变化往往是 血清1Tr变化的结果,TST对内脏脂肪及MS各组分 有正面的影响.在TST对LOH患者餐后TG水平 影响的研究中发现,身体总脂肪含量显着减少,瘦 体质量(1eanbodynlass,LBM)显着上升,对身体组分 (LBM占体质量的百分比)有良好作用[28,32】.针对 LOH患者采用睾酮皮肤贴剂行TST与对照组f未采 取TST治疗的LOH者)比较,治疗组骨骼肌和LBM 增加,内脏脂肪积聚减少.LOH患者采用睾酮皮肤 凝胶或长效睾酮注射,同样能改善BMI构成问.Allan 等【=5OI研究发现,进行1年TST可以选择性地减少内 脏脂肪聚集.睾丸功能低下的2型糖尿病患者改变 生活方式并采用TST对改善腰围具有协同作用. Heufelder等II3]指出,TST较节食,运动锻炼更能显着 改善腰围尺寸. 血清睾酮与高血压 原发性高血压的发病原因较复杂,MS可患有 高血压,然而关于生殖激素和高血压之间直接关系 的研究有限,通过将高血压作为冠心病的危险因素 研究其与血清睾酮的关系,发现血压升高与低睾酮 血症有密切关系. 血清睾酮可通过多种途径影响血压,睾酮水平 下降会造成血压升高,其可通过影响血压而干预 MS的发展.?血清睾酮水平降低可促进心室肌凝 蛋白重链(myosinheavychain,MHC)p型同工酶的 表达,使MHC—B链占优势,此类患者常伴发高血 压和心肌肥厚.?血清睾酮还可以通过血管内皮功 ?24?国际生殖健康/计划生育杂志2011年1月第3O卷第l期 JlntReprodHeahh/FamPlan,January2011,Vo1.30,No.1 能影响血压,减少动脉壁内单核细胞的积聚,减少 内皮黏附分子的表达,使炎性细胞稳定,可增加男 性血管内皮细胞一氧化氮(NO)的释放,使血浆前列 环素水平上升,血栓素A水平下降,促进血管舒张 从而降低血压[331.?血清睾酮具有直接扩张血管,抑 制血管平滑肌增殖的作用;雄激素/雌激素比值降 低会影响肾素一血管紧张素活性,增加血管阻力, 使血压升高?.?血清睾酮水平下降还可造成自主 神经功能紊乱,引起下丘脑内源性鸦片肽活力下 降,对去甲肾上腺素的紧张性抑制作用减弱,使外 周血管阻力增高而导致血压上升. Simon等研究提出:患高血压的男性平均血清 睾酮水平低于正常人.以往有研究显示男性血压与 血清睾酮水平呈负相关,前列腺癌患者接受睾丸切 除术后血压有上升趋势.Smith等嘴出,患前列腺 癌男性接受睾丸切除术后,短期内可以发生高血压 和动脉硬化.然而,一些动物实验的结果并不支持 上述结论. M~rin等i回研究首次指出TST对腹型肥胖人群 有降低血压的作用.另有研究对122例血清睾酮水 平低下的男子进行TST后发现,患者收缩压和舒张 压均有降低,心率减慢.Saad等I6发现TST治疗组LOH患者血压有下降的趋势.Heufelder等l"】在随机 单盲分组研究中提出,患MS及初诊2型糖尿病的 患者,TsT降低血压的效果优于控制饮食及运动. 和展望 MS的发病率随着肥胖者日渐增多及人口老龄 化而不断上升.多项观察性研究发现,血清睾酮水 平降低和MS,2型糖尿病及心血管疾病的发生增加 有关,但具体的关系尚有待进一步阐明.可以想象, 随着MS的概念进一步拓展,睾丸功能不全/血清 睾酮水平低下可能会成为一个诊断指标.雄激素是 治疗睾丸功能不全的有效手段.如果能够证实睾丸 功能不全,血清睾酮水平低下与MS之间存在紧密 的联系,那么T也可以作为MS的一个治疗选择. 尽管目前尚无T用于治疗MS的研究,但是大量 研究表明,T对MS的关键组成部分:身体成分, IR,血糖水平和血压调节,血脂异常等都有益处.今 后应关注11ST对男性MS患者的确切益处;除此之 外,在TsT过程中应全面考虑雄激素对物质代谢不 同方面的作用,进一步研究雄激素和各种代谢因子 的关系,确定T的适宜人群,适应证及短期和长 期补充治疗的利弊. 参考文献 [1JKupelianV,PageST,AraujoAB,eta1.Lowsexhormone bindingglobulit1,totaltestosterone,andsymptomaticandrogen deficiencyareassociatedwithdevelopmentofthemetabolic syndromeinnono1)eseDied『J】.JClinEndocrinolMetab,2006.91 (11):843—850. 【2]ChubbSA,HydeZ,AlmeidaOP,eta1.Lowersexhormone bindingglobulinismorestronglyassociatedwithmetabolic syndromethanlowertotaltestosteroneinoldermen:theHealthin MenStudyfJ].EurJEodoerinol,2008,158【6):785-792. 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