沙丁胺醇

文献检索期末作业 姓    名：李佳帅 学    号：2011061612 班    级：材料（2）班 年    级: 2011级 文献日期：2104年5月10日 沙丁胺醇（Salbutamol）制备综述 2011061612 李佳帅 摘要：该文介绍了沙丁胺醇的几种常见制备。 关键词：沙丁胺醇；不对称合成；左旋 """"""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""" The preparation of Salbutamol review 2011061612  jiashuai Li ABSTRACT：This paper introduces several common preparation methods of albuterol. Key Words：Salbutamol; Asymmetric synthesis; left-handed 沙丁胺醇是一种强效选择性β2-受体兴奋药。临床上已广泛应用于治疗哮喘性支气管炎、支气管哮喘和肺气肿患者的支气管痉挛等呼吸道疾病。 沙丁胺醇有两种异构体，其有效异构体为（R）-异构体，疗效是（S）-异构体的80倍。制备（R）-沙丁胺醇已成为合成化学中一个富有挑战性的目标，目前关于（R）-沙丁胺醇制备的化学方法及物理方法已有不少实例报道。根据反应过程，这些方法可分为两类，一类是先合成沙丁胺醇外消旋体，再用色谱分离法或化学拆分法获得手性产物；另一类是利用不对称反应直接合成。 外消旋沙丁胺醇的合成方法 外消旋体的制备和拆分是最早的方法，但又是常用的需要完善的方法。沙丁胺醇的合成方法很多，国内主要以对羟基苯乙酮为起始原料，经氯甲基化、酯化、溴化、胺化、水解、中和、催化氢化、氢解、成盐9步制得产物，总收率在11%-13%。 但此法反应条件苛刻、三废污染严重且成本较高。国外以Esther 等的水杨醛路线最为简洁，在此合成工艺中，以溴乙酰氯代替氯乙酰氯，中间体2-1-｛［（1，1-二甲基乙基）亚胺基甲基］-4-羟基苯基｝乙基酮的收率可提高至52.5%,，但溴乙酰氯价格昂贵，不适合工业化生产。陈芬儿等以水杨醛与叔丁胺为起始原料，经缩合、酯化、Fries 重排三步一锅反应转化成中间体2-氯-1-｛［（1，1-二甲基乙基）亚胺基甲基］-4-羟基苯基｝乙基酮，再经过缩合、水解、成盐、中和、还原、再成盐得产物硫酸沙丁胺醇，总收率约50%。中国专利提出了制备沙丁胺醇的新方法：即叔丁胺与芳基乙二醛缩合，接着使用单一还原剂还原同一分子中的! 个不同基团，反应和提纯步骤减少很多，且副产物也少。 拆分方法 化学拆分 化学拆分外消旋体是一种传统方法，它是用手性试剂将外消旋体混合物中的两个对映体转变成非对映体，然后利用其物理性质差别将非对映体分开（如用重结晶法），再将所要的非对映体还原为（R）-沙丁胺醇。其中手性拆分剂的筛选以及新型手性拆分剂的设计和合成是研究的关键。 1） 将反应物溶于二（甲苯酰）酒石酸液（DT-TA）中后得非对映异构体盐，经碱处理后，提取或重结晶可获得产物，产物进一步在甲苯或二氯甲烷溶剂中经BH3-Me2S还原得（R）-沙丁胺醇。 2,）将反应起始物与酒石酸二苯甲酰酯（D-DBTA）在甲醇，乙醇或两者混合物中溶解形成溶液，溶液冷却后可结晶析出一种异构体的盐，将它分离出来并用碱溶液处理再还原，经催化氢化的去苯基化反应，即得（R）-沙丁胺醇。 3）用光学纯的萘普生拆分剂，通过成盐拆分法拆分外消旋的沙丁胺醇得到光学纯的（R）-沙丁胺醇，但这种拆分剂非常昂贵，成本高；而且（R）-沙丁胺醇收率很低，只能达到15% 很难实现工业化生产。 2仪器拆分 色谱技术是目前手性分离的主要手段之一。利用色谱法获取对映纯的（R）-沙丁胺醇，最早是Tan 和Sodin报道的用手性高效液相色谱从生物基体（人体尿液）中提取沙丁胺醇异构体且在一种酸糖蛋白柱上进行色谱分离。在分离中手性柱温度控制在0摄氏度，异构体用电化学方法检测。这种方法对映体没有获得完全分离。后来采用脲型手性柱上的色谱分离，流动相为己烷/1,2-二氯乙烷/ 甲醇/三氟乙酸（体积比为240:140:20:1），通过调整流动相的体积比最后可获得异构体的分离；其保留时间为9~12min。 3 不对称合成 1）底物控制的不对称合成以氧氮杂环硼烷作催化剂，用硼烷作化学计量还原剂的对映选择性还原法称CBS法，这是目前最为有效的不对称合成方法之一，也是最成功的催化不对称反 应之一。合成方法如下： 2） 不对称催化氢化 不对称催化反应是一个增量过程，仅用少量手性催化剂，便可获得大量手性产物。既可避免使用大量手性拆分剂进行对映异构体的拆分，又可不必像一般不对称合成那样需要大量的手性原料。它有可能合成出具有100%光学纯度的各种手性化合物。目前金属有机催化的不对称合成已经在工业中获得应用而有很大发展。近年来利用金属络合物外消旋体催化剂与少量的手性活化剂进行芳基酮的不对称氢化反应已有许多文献报道，为此可设计如下合成路线，以沙丁胺醇外消旋体合成反应中末一步反应的起始物为反应物，采用最优化方法获得（R）-沙丁胺醇： 左旋沙丁胺醇的合成 手性药物的研究已成为国际新药研究的新方向之一, 手性技术的开发有了长足的进展, 手性制药工业正在迅速发展壮大, 单一对映体药物世界市场每年以20 %以上速度增长。手性药物化学制备方法包括色谱拆分化学拆分、诱导结晶拆分、膜分离技术等药物对映体的拆分, 手性源合成法, 手性催化法。 外消旋体拆分法 外消旋体的制备和拆分是最早的方法, 该方法的关键是手性拆分剂的筛选以及新型手性拆分剂的设计和合成。文献报道最多的是利用外消旋体沙丁胺醇拆分获得左旋沙丁胺醇, 比如用二(甲苯酰) 酒石酸、酒石酸二苯甲酰酯、光学的萘普生拆分等, 这些方法步骤复杂, 所用的拆分剂非常昂贵, 而且分离得到左旋沙丁胺醇收率很低( < 50 %) , 往往另一对映体又无法利用, 于是现在又开发出以下2 种方法: ①陈杨等在传统拆分技术的基础上, 对拆分法进行改进, 沙丁胺醇先在丙酮中缩醛化得到22叔丁胺基212 (2 , 22二甲基242苯[ 1 , 3 ] 二氧杂环己262基) 乙醇(1) , 使其酚羟基得到保护, (1) 再用D2 ( + ) 2二苯甲酰酒石酸拆分后经碱游离, 加盐酸脱保护同时成盐制得盐酸左旋沙丁胺醇。方法操作简单, 适于放大生产; ②Christopher[8 ] 采用组合拆分法, 将光学纯手性拆分剂D2 ( - ) 2TA (酒石酸) 、酒石酸衍生物D2 ( + ) 2DBTA 及D2 ( + ) 2DTTA 的组合 物与适量的外消旋沙丁胺醇溶于醇类或酮类溶剂中, 回流冷却, 析出一种异构体的非对映异构体盐或其络合物, 过滤, 将固体盐或包结络合物和滤液分别用置换法进行分离, 即可得到光学纯度高于99 %的左旋沙丁胺醇, 其收率> 70 % , 这种制备方法所用原料成本低, 操作简单, 副反应少, 高效、成本低、易于工业化。 不对称催化法 该方法只需少量手性催化剂即可得到大量手性产物, 是最为科学和经济的途径, 既避免使用大量手性拆分剂进行对映异构体的拆分, 又不必像一般不对称合成那样需要大量的手性原料。世界上第一个在工业上使用的不对称催化反应是不对称氢化反应[9 ] , 随后金属有机催化的不对称合成也在工业中获得应用而且有很大发展, 是最具应用价值的方法 。沈凯圣等[11 ]曾利用手性( salen) Co 催化末端环氧化合物制得盐酸左旋沙丁胺醇, 收率在20 %左右, 但步骤较多,不利于工业化生产; 何炜等[12 ] 以较为简便的方法成功的合成了左旋沙丁胺醇。以水杨醛和溴乙酰氯为原料, 经Friedel2Craf t s 酰基化反应、取代反应合成52 [ [ (1 , 12二甲基乙基) 胺基] 乙酰基] 222羟基苯甲醛盐酸盐, 再经手性铑配合物催化的不对称氢转移反应协同还原得到左旋沙丁胺醇, 最后与盐酸成盐制得左旋沙丁胺醇盐酸盐, 该反应总收率为3516 % , 合成路线简单易行。该方法也为合成其他光学活性的芳香仲醇类药物提供了一条新颖且切实可行的途径, 具有较好的应用前景。 底物控制的不对称合成法 不对称合成的关键问是手性配体, 它控制着反应的立体化学过程, 是获得高光学产率的关键。Hong YP 等[13 ] 人以唑硼烷(氧氮杂环硼烷) 作催化剂, 用硼烷作化学计量还原剂, 经对映选择性还原法成功地合成了左旋沙丁胺醇, 这是目前最为有效的不对称合成方法之一, 也是最成功的催化不对称反应之一。目前, 国内医药行业已在大批量生产中逐渐采用不对称合成法合成左旋沙丁胺醇, 凯法生物医药有限公司采用了不对称合成方法, 已获得高光学纯的左旋沙丁胺醇(光学纯度> 99100 %) 。紧随其后, 北京新瑞开元科技发展有限公司、北京丰德医药科技有限公司、万全科技药业有限公司也相继采用拆分法、不对称合成法生产左旋沙丁胺醇。