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三唑类抗真菌药物伏立康唑的合成

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三唑类抗真菌药物伏立康唑的合成三唑类抗真菌药物伏立康唑的合成 三唑类抗真菌药物伏立康唑的合成 第23卷第4期 2006年7月 精细石油化工 SPECIALITYPETROCHEMICALS33 三唑类抗真菌药物伏立康唑的合成 倪生良沈荣明夏平马维恒. (1.湖州师范学院化学系,浙江湖州313000;2.湖州师范学院化学系,浙江湖州313000) 摘要:以氟代乙酸乙酯为原料,经缩合,溴代,加氢,拆分等反应合成了具有光学活性的抗真菌药物伏立康唑. 中间体氟代丙酰基乙酸乙酯(FPEA)的合成条件是:(氟乙酸乙酯):(丙酰氯)一1.1O:1,回流...
三唑类抗真菌药物伏立康唑的合成
三唑类抗真菌药物伏立康唑的合成 三唑类抗真菌药物伏立康唑的合成 第23卷第4期 2006年7月 精细石油化工 SPECIALITYPETROCHEMICALS33 三唑类抗真菌药物伏立康唑的合成 倪生良沈荣明夏平马维恒. (1.湖州师范学院化学系,浙江湖州313000;2.湖州师范学院化学系,浙江湖州313000) 摘要:以氟代乙酸乙酯为原料,经缩合,溴代,加氢,拆分等反应合成了具有光学活性的抗真菌药物伏立康唑. 中间体氟代丙酰基乙酸乙酯(FPEA)的合成条件是:(氟乙酸乙酯):(丙酰氯)一1.1O:1,回流反应4h,收 率32;6-乙基一5一氟嘧啶一4(3H)酮(EFPO)的合成条件是:(FPEA):(甲脒乙酸盐)一1:1.18,在0?反 应1h,收率51.9;6-乙基一4一氯一5一氟嘧啶(CEFP)的合成条件是:(EFPO):(POC1.)一1:2.2,回流反应 3h,收率82.8;6-(1一溴乙基)一4-氯一5一氟嘧啶(CBFP)的合成:n(CEFP):(NBS)一1:1.15,回流反应12h, 收率78;(2R,3S/2S,3R)一3一(4一氯一5一氟嘧啶一6一基)一2一(2,4一二氟苯基)一1一(1H-1,2,4一三唑一1一基)丁一2一醇盐 酸盐的合成条件:n(CBFP):(氟康唑)一1.0:1.0,控制反应温度低于5?,反应2h,收率67.5,将上述 中间体盐用4ONaOH溶液调pH—l1,经后处理得到伏立康唑白色结晶,收率74.题述化合物经元素分 析,HNMR,FT_lR确证了结构,总收率1.3. 关键词:伏立康唑合成氟代乙酸乙酯三唑类抗真菌药 中图分类号:TQ46文献标识码:A 伏立康唑(Voriconazole),商品名Vfend,化 学名称(2R,3S)一2一(2,4一二氟苯基)一3一(5一氟一4一嘧 啶)一1一(1H一1,2,4一三唑-1-基)一2一丁醇,结构式见 图1(9),是一种新型的三唑类抗真菌药,为氟康 唑衍生物,具有抗菌谱广,抗菌效力强的特点,尤 其对于侵袭性曲霉菌侵润感染疗效好,用于侵袭 性曲霉病,波伊德假霉样真菌及足放线病菌属感 染,镰刀菌属感染的治疗L1].伏立康唑由辉瑞 公司(美)开发,2002年在美首次上市,并相继在 英,德上市.关于伏立康唑唑合成研究国内已有 文献报道L5],但未见其合成工艺的详尽报道. 笔者根据国家药品监督管理局《新药评审办法》化 学药品第三类第1项的要求,参照文献[2,7]对伏 立康唑合成工艺进行了改进,设计如图1所示的 合成路线并得到了稳定收率的具有光学活性的伏 立康唑产物. & OO F (2) AIBN B ClCl (4)(5) O (3) H 酸 F (7) F 图1伏立康唑合成工艺 1实验部分 1.1主要仪器与试剂 Perkin—Elmer2400(11)元素仪;DPX- 400M型核磁共振仪(TMS为内标,CDC1.为溶 剂),德国Bruker公司;FT-IR(Nicolet-5700)红 外光谱仪(KBr压片),美国ThermoElectron公 司;Kofler显微熔点仪,北京泰无仪器有限公司. 氟乙酸乙酯,丙酰氯,异丙醚,无水乙醇,甲脒 乙酸盐,甲醇钠,无水甲醇,三氯氧磷,偶氮二异丁 收稿日期:2006一O1—23;修改稿收到日期:2006—06—30. 作者简介:倪生~(1968一),硕士,主要从事有机化学教学及 有机合成的研究.E-mail:nisl{~hutc.zj.cn. 基金项目:浙江省湖州市科技局项目(2005YG06). 丽 精细石油化工2006年7月 腈(AIBN),N一溴代丁二酰亚胺(NBS),氟康唑, 乙酸乙酯,乙酸钠,丙酮,左旋樟脑磺酸为分析纯; 锌粉,铅粉,四氢呋喃,碘,乙酸为化学纯;氢化钠 (50),10钯碳为工业品;有机溶剂使用前与钠 丝等回流并重蒸. 1.2氟代丙酰基乙酸乙酯(2)的合成 在N保护冰浴下,将1920mL异丙醚,13O g氢化钠,70mL无水乙醇加至5L三口瓶中,搅 拌呈灰色悬浊液.滴加530g氟乙酸乙酯(1),滴 加完毕后室温搅拌3h,反应液逐渐变为深灰色 (或米黄色),并且变得粘稠.滴加420g丙酰氯, 滴毕,回流反应4h.向反应液中缓慢加入2L蒸 馏水.分液分离,水层用异丙醚萃取(3×400 mL),合并有机相,加NaSO干燥.减压蒸馏除 溶剂,并在3.33kPa收集90,120?馏分,得到 略带淡黄色澄清液体,收率32. 1.36-乙基-5-氟嘧啶-4(3H)酮(3)的合成 在N保护和室温下,向干燥的1L三口瓶中 加入25g甲醇钠,150mL甲醇,冰盐浴冷却至 一 5?,滴加由39g氟代丙酰基乙酸乙酯(2),25 g甲脒乙酸盐,500mL甲醇配制成的溶液.滴 毕,在0?反应1h.升至室温并搅拌24h后,加 热升温至回流反应0.5h,冷却至室温,加入30g 乙酸.浓缩,残余物用热乙酸乙酯溶解.过滤,浓 缩滤液,柱层析,收集产物.将产物浓缩,加入少 量异丙醚.过滤,干燥后得化合物(3)17.6g,收 率51.9. 1.46-7_,基一4.氯-5-氟嘧啶(4)的合成 在N保护下,向1L三口瓶中加入100g化 合物(3),150mLPOCl.,搅拌,加热回流3h,减 压蒸除POC1.,倾人冰水中.用CHC1.提取产物 (3×1.4L),无水NaSO干燥.蒸除溶剂,得黄 色油状物131.2g(115.8),水泵减压蒸馏,在 2.93kPa收集74?馏分,收率82.8. 1.56-(1一溴乙基)一4一氯-5-氟嘧啶(5)的合成 在Nz保护下,将30.6g化合物(4),1.56g AIBN,39gNBS,200mLCH2C12加入1L反应 釜中,搅拌至颜色呈橙色悬浊液,加热,回流12 h,当反应液颜色呈橙色悬浊液,釜壁有少量棒状 固体时结束反应,加入280mL水,分离有机相, 水相用CHzC1z(3×80mL)萃取,合并有机相,用 48g亚硫酸钠与500mL水配成的溶液分两次洗 涤,再用500mL水分两次洗涤有机相,加无水 NaSO干燥.旋干溶剂,得黄色粗品,用油泵减 压蒸馏,收集82?馏分为黄色澄清油状物,收率 78.0. 1.6(2R,3s/2s.3R)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)一 2一I2.4一二氟苯基)-1-I1//-1,2.4一三唑一1一基)丁一 2一醇盐酸盐(6)的合成 在N保护下,将100mLTHF加入反应瓶 中,在搅拌下加入一定量锌粉和铅粉,搅拌加热至 回流,反应3h,停止加热;自然冷至室温,在室温 下搅拌16h;滴加由碘与5mLTHF配制成的溶 液,控制滴加速度,逐渐升温至45?,恒温滴加; 滴毕,降温至0,5?,滴加由14.0g化合物(5), 13.0g氟康唑中间体和150mLTHF配成的溶 液,控温小于5?,滴加完毕,TLC检测(展开剂: (乙酸乙酯)/V(石油醚)一z/1).反应毕,加入 乙酸和水,过滤,得黄色澄清溶液,减压蒸干有机 相,加入15omL乙酸乙酯溶解,分出有机相,水 相用乙酸乙酯提取(3×lOmL),合并有机相,用 EDTA质量浓度为22.6g/L的水溶液洗涤,用 100mL饱和食盐水洗涤3次,加无水硫酸钠干 燥;减压蒸除溶剂,得红色油状物,加入16.5mL 乙酸乙酯溶解,加入5.84mol/L盐酸异丙醇溶液 16.5mL,搅拌,逐渐析出淡黄色晶体,过滤,用少 量乙酸乙酯洗涤,干燥,得黄色固体16.5g,收率 67.59/5. 1.7(2R.3s/2s.3R)一3一(5一氟嘧啶-4一基)一2一(2. 4一二氟苯基)-1-(1H-1.2.4一三唑-1-基)丁-2-醇(7) 的合成 将33.3g化合物(6)加入1L三角瓶中,并 加入500mL二氯甲烷,250mL蒸馏水,在搅拌 下用40NaOH调节pH—l1,将其移人分液漏 斗中分离,水相分别用100mL二氯甲烷提取4 次,合并有机相,用31gEDTA/7o0mL水的溶 液分2次洗涤,再分别用100mL水洗涤2次,加 无水NazSO干燥;过滤,旋蒸干溶剂,得红色油 状物22.4g.加入100mL无水乙醇溶解,搅拌 至全溶,再加入11g无水乙酸钠,搅拌溶解,加至 氢化反应釜中,用87mL无水乙醇洗涤三角瓶, 一 并加至反应釜中,加入3g10钯/碳于0.4 MPa加氢反应.过滤,得亮黄色滤液,旋干得黄 色固体.加入132mL二氯甲烷,198mL水溶 解,在搅拌下用4o%NaOH调pH一11,移入分 液漏斗中,分液分离,水相分别用100mL二氯甲 第23卷第4期倪生良,等.三唑类抗真菌药物伏立康唑的合成35 烷提取2次,合并有机相,再分别用100mL水洗 涤2次,加无水NaSO干燥;过滤,浓缩,加入 100mL异丙醇,继续浓缩至体积约为66mL,将 浓缩液于2O?搅拌3h;过滤,用少量异丙醇洗涤 滤饼,得白色固体,在5O?减压干燥得到化合物 (7),收率6O. 1.8(2R.3S)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-2-(2.4---氟 苯基)-I-(1H-1.2.4一三唑-1-基)丁-2-醇R.(一)一 10-樟脑磺酸盐(8)的合成 向反应釜中加入5.00g化合物(7),112mL 丙酮,搅拌,得无色透明液体.先后加入3.31g 左旋樟脑磺酸和37.5mL无水甲醇,加热至回 流,冷却至室温,放置过夜,过滤,于4O?减压干 燥,得化合物(8),收率4O. 1.9伏立康唑的合成 将34.3g化合物(8),175mL二氯甲烷及 176mL蒸馏水加入反应釜中,用4O9/6NaOH溶 液调节pH—l1,分离有机相,水相分别用7OmL 二氯甲烷萃取4次,合并有机相,并分别用150 mL蒸馏水洗涤3次,加入无水NaSO或无水 MgSO干燥.过滤,减压浓缩至体积约为5O mL,加入85mL异丙醇,旋蒸至63mL,于0?搅 拌2h.过滤,减压干燥,得化合物(9),收率 74. 2产物表征 制备的伏立康唑为白色结晶,m.P.126,127 ?,[a]一一61.5.Ec(甲醇)一1mg/mol-].文献 值[7为m.P.127?,[口]分一一62.. 元素分析:CHF.NO.测定值(W,) (括号内为计算值):C55.01(55.08),H4.O1 (4.O5),N2O.05(20.01),F16.32(16.12) HNMR(DMSO-d6):9.05(S,1H);8.84(S, 1H);8.25(S,1H);7.63(S,1H)7.33(d,1H); 7.18(d,1H);6.01(S,1H);4.80(d,1H);4.35 (d,1H);3.90(q,1H);1.12(d,3H). FT—IR(O"m/cm_.,KBr压片):3197.9 (oH),1154.7(c—oH);2994.1(.C—H), 1496.3(啦H);2940.8(竺cH);2881.6 (cH,);2979.2(cH,);1131.7(旺F),1108.5 (一F);1619.7,1496.3(c—c),3118.9 (..cH),898.6,824.9(苯环上不对称三取代). 3结论 a.以氟代乙酸乙酯为起始原料合成伏立康唑 工艺,原料来源广,且价格便宜,有利于控制药物 生产成本;其合成条件对设备的要求不高. b.该合成工艺还有许多不足之处,如合成步 骤较多,缩合反应过程中副反应多,使提纯中间体 较难,拆分这一步实验难度大,加氢反应生成的产 物较杂分离提纯较复杂;反应步骤多,有的反应收 率不稳定,减少了总收率,产物伏立康唑总收率仅 为1.3. 参考文献 1封宇飞,雷静,傅德兴.新一代三唑类抗真菌药物伏立康唑 [J].中国新药杂志,2003,12(1):27~29 2Pfizer.Voricanazo1e[J].DrugsFuture,2001,26(3):318~324 3ZhouL,RandolphD,Glickman,eta1.Determinationofvori- conazoleinaqueoushumorbyliquidchromatography-electros— prayionization—massspectrometry[J].JournalofChromatog— raphyB,2002,776:213,220 4刘萍.抗真菌药伏立康唑(Voriconazole)[J].世界临床药物, 2002,24(1):55,56 5王思袭,贺宝元,周伟澄.伏立康唑合成路线图解[J].中国医 药工业杂志,2005,36(10):653,655 6姚斌,金永生,潘亚菊.伏立康唑拆分路线的改进EJ3.第二军 医大学,2004,25(6):691 7RaySJ,RichardsonK.Triazoleantifungalagents[P3. US5278175.1994 SYNTHESISOFATRIAZOLE ANTIFUNGALDRUGVORICONAZOLE NiShengliang,ShenRongming.XiaPingandMaWeiheng (1.DepartmentofChemistry,HuzhouTeachersCollege,Huzhou313000,Zhejiang,China; 2.HuzhouHengyuanBiochemicalTechnologyCo. Ltd.,Huzhou313000,Zhejiang,China) Abstract:Achiralvoriconazole[(2R,3S)一2一(2,4-difluoropheny1)一3一(5一fluoro一4一pyrimidiny1)一1一(1H 精细石油化工 SPECIALITYPETROCHEMICALS 第23卷第4期 2006年7月 草酸二烷基酯气相脱羰基制碳酸二烷基酯的 热力学分析 郝翠英王胜平马新宾 (天津大学化工学院绿色合成与转化教育部重点,天津300072) 摘要:利用nenson基团贡献法计算了由草酸二乙酯(甲酯)脱羰基制碳酸二乙酯(甲酯)反应中部分物质的热 力学数据熵s,热容CD,并计算了反应的焓变AH,熵变?rs,Gibbs自由能变?rG,反应平衡常数K及 草酸二乙酯(甲酯)的平衡转化率.结果表明,由草酸二乙酯(甲酯)气相脱羰基制碳酸二烷基酯反应在热力学 上是可行的,在合适的催化剂下草酸酯可完全转化 关键词:草酸酯碳酸酯脱羰基基团贡献热力学分析 中圈分类号:0642.1文献标识码:A 聚碳酸酯具有良好的机械,光学和电学性能, 在电子电器,机械,航空,交通,建筑,农业,纺织, 医疗等行业都得到广泛应用.如可用于制造高温 下使用的电子电器绝缘元件,齿轮等机械零件,钢 化玻璃,光学机械部件,医疗手术器皿等[1].另 外,作为有机化工原料,碳酸酯可用于许多有机合 成,特别是用于合成医药和医药中间体;还可用作 溶剂,清洁剂,表面活性剂和电池液添加剂等.关 于碳酸酯的合成方法有很多报道,主要有光气法, 酯交换法,氧化羰基化法等[2].其中,CO低压气 相合成草酸酯,碳酸酯是在反应体系中引入亚硝 酸酯,整个反应体系形成一封闭自循环的洁净生 产工艺[3].草酸酯可进一步脱羰基生成碳酸酯, 这对于根据市场需求进行草酸酯和碳酸酯的调配 有着积极的意义.目前,国内外对草酸二烷基酯 脱羰基制碳酸酯的研究尚处于探索阶段],且尚 未见到有关热力学分析的报道.因此,从热力学 角度出发,对草酸二甲酯(DMO)和草酸二乙酯 (DEO)两种常见的草酸二烷基酯的脱羰基反应 分别进行了热力学分析.采用Benson基团贡献 法计算了反应中部分物质的热力学数据熵S,热 容C.,并计算了反应的焓变?H,熵变?S, Gibbs自由能变?G,反应平衡常数K.及反应 物的平衡转化率. 1反应式与热力学计算过程 1.1反应式 由草酸酯脱羰基制碳酸酯的反应式为: OOO IIIII R—OC—CO—R—一R--O--C—o—R 1.2各物质生成焓,绝对熵的计算 DEO,碳酸二乙酯(DEC),DMO,碳酸二甲酯 (DMC)的熵贡献值见表1,绝对熵值由Benson基 团贡献法求得,结果见表2.其中,利用Benson 基团贡献法求得DMC的生成焓值为 -- 580.74Id/mol,与文献值嘲--582.56Id/mol 收稿日期:2006一O1一?;修改稿收到日期:2006一O6—24. 作者简介:郝翠英(1981一),女,硕士研究生,环境化工专业. 基金项目:教育部新世纪人才支持. 1,2,4-triazol-1一y1)一2一butan-2一o1]wassynthesizedfrom1一 fluoroethylacetatethroughstepsinvolving condensation,bromination,hydrogenation,chiralresolution,etc.Theconditionsforthesynt hesesof theintermediateswereinvestigatedandthereactionconditionswereoptimized.Thestructur eofthe productwasconfirmedbyelementalanalysis,HNMRandFT— IR.Thetotalvieldofvoriconazole was1.3. Keywords:voriconazole;syntheses;1一fluoroethylacetate;triazoleantifungaldrug
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