【doc】胶性枸橼酸铋的药动学和安全性

【doc】胶性枸橼酸铋的药动学和安全性 胶性枸橼酸铋的药动学和安全性 敏等变态反应症状44例(1_6为),恶心,腹泻谱广,活性强,药动学及安全性良好,毒性低. 等消化道症状b4例0.O%),其它有热感,麻对各种感染每日分l,2次给药200,300 本等18例(0.T%),均为轻,中等程度.mg可达疗效,特别是对肺炎球菌及衣原体, 临床检查值异常出现率为2.T%(75/支原体感染等也效果显着.预期在今后的临 2754人次)其中,谷草转氨酶,谷丙转氨酶上床应用上,SlUrflox~cin将会成为喹诺酮类抗 升分别为21人次(1_3),30人次(1.9%),菌剂中的最优秀品种. 嗜酸粒细胞增多lb人次(1_2%),血清淀粉 酶值上升4人次(1.8);其它一GPT,碱性磷参考文献 酸酶上升等均在%以下.吉茎曲Ch:警: 六,结语[8]五岛磋智子等:Chem~erapy1991船(s一4):13 近年来,世界各国对新喹诺酮类抗菌剂:罢:l9C8h9v,mIoter~py3"".'.? 的研究开发格外兴盛,对母校各部位的改造[6]冲本二郎等:Chemoterapy1991,ss(s-4)158 取得了显着进展.sp~rfloxacin便是新喹诺;:蛋::19.9州1,嚣器. 酮类抗葡剂结构改造取得显着进展的重要标t9]由良二酃:Chemoterapy1991,3~(9):631 志之一.:.. 与环丙沙星等同类药物相比,本品抗菌 放,狗, 一叼7一..1口,一/ 胶性枸橼酸铋的药动学和安全性i7/ 丢疑垂墨疑 虽然铋化舍物用于治疗已有几个世纪, 但铋在人体的药动学和血药浓度与毒性之间 关系的资料公布得相当少.目前铋化台物主 要是口服给药,在胃肠遭起局部作用,吸收很 少,血浓度一般低于限量. 铋的药动学和药效学特性用图解示于图 I. 已铋治疗消化性溃疡和腹泻有 效.99%以上摄取的铋局部作用于胃肠道并 由大便排出,然而对铋在全身循环的血浓度 特性,尤其在大脑涉及毒性的有关浓度,药物 的I:1服生物利用度和其排泄特性仍有必要加 以叙述铋化台物在体内不被代谢,可经肾 和胆二种途径排泄. 清除率和生物利用虞 作者从11名健康受试者,给予胶性枸橼 面雨繇 剂量I 工雕 :一 ,f,/ II/ 毒性 图I铋药动学和药效学特性筒图 酸铋(css)一日2次共7天,测得初步的肾 清除率为每分钟5O?18ml(平均值? 差). 虽然肾脏清除为铋排泄的主要途径,但 胆囊清除可能亦是重要的.大多数药物很难 测定其胆囊排泄与总的排泄过程的关系,因 一 卫89— 药物经胆排泄可从胃肠道重吸收,结果在肝 胆重复循环.Mclean等在8例用胆T管的胆 囊术后患者研究了胆清除率,提出铋的胆清 除率约为肾清除率的90%(s9?52),患者 经外科手术恢复后,胆和肾二者的清除率平 行增加.因此如铋无胆的再循环,总清除率估 计平均为每分钟95ml(每分钟50ml的肾 清除率加90%的肾清除率,即每分钟45ml 的胆清除率).相反,如发生完全的胆再循环, 仅铋经肾排泄,总的清除率应等于肾清除率, 约每分钟50ml. 据报道,铋的尿排泄量范围从可忽略 不计至高达剂量的1.5%.然而约剂量的 0.16%似能代其在尿中的排泄量.假定铋 在胆排泄是再循环的,这数值可作为铋的生 物利用度,如无再循环,生物利用度应再升高 约90,或为0.28%. 预测铋平均稳恋血浓度 已知清除率,生物利用度和剂量的比率 可预测铋的垒身稳态血浓度.在稳态对药物 摄取率等于药物排出率.摄取率为每日铋的 吸收(F)量,而排泄率则为清除率(cL)乘以 铋稳态浓度(Css)按BilOs计,240mg的 CBs,一日2次,相当干铋剂量每日432mg. 从而计算平均稳态血浓度为9.6ng/ml. 这数值与在1979年~1989年问发表的 7篇研究资料从100例患者给予每日432mg 铋的CBS计算的平均稳态血浓度值12.T ng/ml相比,认为是合理的.上述值是铋血 浓度.铋主要存在血浆中.因此,血液浓度 值乘以1.55这个系数可转换至血浆值. 稳恋血浓度与毒性 Hillemand等对63蒯有铋性脑病与41 例无症状的患者长期给予铋盐每日10,20 g每月20天进行研究评价,提出安全浓度 为50~100ng/ml和警戒浓度为>100ng/ ml(见表1). 有2倒出现毒性的患者其最低血浓度分 刷为lt0和170ng/ml.然而无症状病人的 一 2钟一 表1长期给予铋剂后的血浓度值 患者 无症状(4l例) 铋性脑病(6a例) 安全浓度在95%可信限以上,还要考虑到采 用的分析力法不一定精确,在这些较早期的 研究中取样操作和与稳态浓度有关妁取样时 间不一定可靠,50~100rig/ml浓度会引起 毒性或者说安全浓度的说法似乎是不恰当 的. 法国Maztin-Bouyer等描述,由于1000 倒以上的神经病患者与口服铋盐有关,所以 七十年代铋毒性引起了广泛注视.几乎同时 在澳大利亚也有此类情况发生,在欧洲也有 几个病例.这些铋的神经毒性的病倒绝大多 数与次硝酸铋或次没食子酸铋有关,但回顾 CBS潜在神经毒性方面的资料仍然是有价值 的.1973~1980年间alO例脑病铋血浓度和 疗程方面的流行病学特性见表2. 表2铋性脑病的流行病学特性 铋血浓度(ng/m1) 22(1OO l0O^,l000194 1000,2oO070 >200024 疗程 <6十月24 6个月年l8 135l,l0年 74>10年 这里,93%的患者铋稳态血浓度>100 ng/ml,92弼的患者规则使用铋荆6年以上. 74例患者在报道出现铋性脑病毒性反应前己 用药10年以上.根据铋生物利用度低和个体 差异大的特性可认为铋产生神经毒性与剂量 和疗程的相关性很小.Martln-Bouyer发现. 国外医蓊二二螽舀丽;丽 $42例由铋引起神经毒性的患者在剂量,疗 程,年龄和性别之间均无相关性.用铋后不 出现毒性的对照组比出现毒性的患者服用铋 的日剂量更高,疗程更长. 如上所述,绝大多数神经毒患者与使用 除次枸橼酸盐外的其他铋盐有关.用CBS后 被报道的第一个病例是一名4O岁的男性患 者,在规则用药2年后出现感觉异常,注意力 难以集中和近期记忆力受损.此外,报道有 2例在用大剂量CBS(约100片)后出现可 逆性肾衰竭 升高的非稳态血药浓度与毒性之间是否 存在相关性? 最近发现,市售的CBS包衣片在单剂口 服后1小时内出现早期升高的铋血峰浓度. Nwokolo等报道,16名健康受试者口服cBS 片30分钟后,有14名铋血浆浓度超过50 ng/ml,其中有9名超过100ng/ml.在同一 报道中,6名受试者用CBS,一日2次达29, 131天,稳态血浆浓度范围为2,12ng/ml, 平均为5.1rig/ml. 要回答关千非稳态铋浓度的可能毒性, 我们必须弄清铋在人体的半减期和部分清除 半减期和机体内部分蓄积的关系.铋的多相 半减期见表3. 表8铋的处置半减期 多项研究1,4小时l5,I1天'2l,7野 模拟4小时l11无【72天 稳态血液度妁相关部分4.8届167.9届l27.35 分析这些数据表明,用铋治疗后第一相 半减期仅与4,8绚曲线下面积有关,l1天的 半减期与67.9绚曲线下面积相应,72天的 半减期为27.3簿的曲线下面积.换句话说, 假如忽略4小时或72天的半减期,从三相半 减期预捌稳态血浓度差异时,误差仅分别为 4.8衢或27.3两.因为每次口服CBS吞咽片 后,快峰消失的半减期比预计的第一相半减 1992年第13卷第5翔 期4小时更快,如在计算稳态血浓度时完全 忽略此蜂,则计算铋在血浆或血中的蓄积误 差仅4字5.即使多次给药期间此峰可能出现, 但在人体不会引起广泛蓄积. 鉴于尿排泄数据比血敞度更能反映体内 的药量,所以5,1O天半减期用尿排泄来预 测比较长的21,72天半减期显得更接近于 稳态如第一相4小时或更快的吸收半减期 在预计稳态量时完全忽略不计,则误差仅 4%.因此,某些CBS剂型虽可较早出现高 的峰浓度,但其与铋在血浆的蓄积或与体内 药量闯的相关性可以不计.综上所述,分布 容积的计算是高度依赖千被延长的终末半减 期.用表3中模拟值,设想第二个分布半减 期占优势,预坝l铋的分布容积为1000L. 结论 1.CBS的人体清除率平均为每分钟 60,95ml. 2.铋生物利用度平均为O.16, O.28衢. 3.铋血浆一血浓度时程和尿排泄必须至 少用三室模型进行描述.中期半减期5,11 天最为重要,因为它代表铋的主要清除和排 泄.用此值预测铋在血中接近于稳态浓度的 时程是最合适的. 4.根据不同的处置半减期计算分布容 积,平均1000L看来是合理的. 5.列出的药动学数据预坝l铋的血浆一血 浓度值与文献相符. 6.Hillemand对铋毒性提出稳态血浓 度>50nml和>100ns/n~作为'安全和 '警戒浓度,银可能过份小心,在稳态血浓度 50~100ng/ml之间发生铋神经毒几无可能. 7.口服CBS包衣片所见短暂的血浓度 高峰,高于50~100ng/ml,用任何毒性测定 方法都未观察到铋的神经毒性(事实上,急性 超大剂量后仅发生可逆性的肾毒性)同样, 药动学理论提出口服一次剂量(甚至多次剂 量)后的高峰浓度导致的人体稳态血一血浆浓 —— 291—— 度和稳态铋量的增加都是可以忽略的. 陆英贞节译杜敏琼校 一 南【ScandJG蟠tr0e?tero11991.~(Suppll85)29】 ,编,t% 静注免疫球蛋白治疗免疫缺陷病的进展R77 c脚R口等8".,H锯 肌注免疫球蛋白可致无丙种球蛋白血症 惠者细菌感染率明显降低,但有注射部位疼 痛,IgG吸收缓慢及局部蛋白水解.静注免疫 球蛋白(wiG)无肌注所致的局部疼痛,治疗 剂量亦大得多,并且可使血清抗体浓度迅速 j十高.目前美国食品及药物管理局已批准e 种IVIG制剂用于治疗 IVIG的制备 几乎所有IVIG制剂均系通过Cohn酒 精分馏法或其改良法从正常血浆中分离而得 出,在此过程中在冷却条件下,以低离子浓度 及低pH酒精经过一系列沉淀将血清蛋白分 离.虽然Colm组分?中95%~99的蛋白 质由IgG组成,但尚含少量的IgA,IgM, IgD,IgE及其他蛋白.Colm组分?中的 G有凝聚的趋势,因此在静注时可发生副 反应.为消除凝聚作用,已研究出数种不同 的方法,用胃蛋白酶裂解法虽可防止IgG凝 聚,但可致碎片的半减期缩短及降低其功能, 然而在低pH条件下,用微量胃蛋白酶或用稳 定的胃蛋白酶原处理Cohn组分?后,IVIG 制剂的功能良好,且患者能很好耐受.美国 首次研制的免疫球蛋白是通过还原及烷化作 用改变IgG的Fc蛋白而制成的,但此种处 理如同用磺化作用及用羟丙酸一时酯处理 一 样可改变Fc蛋白的功能.1987年已有一 种经pH4.25处理,具有完整IgG功能及能 很好耐受的制剂取代上述制剂应用低离子 浓度聚乙二醇及二乙胺基乙基(DEAE)一葡 聚糖或乙醇亦能很好地清除IgG的凝聚作用 一 292一 而不改变其功能.加入某些稳定物质,例如 各种糖类,氨基酸(甘氨酸)及白蛋白亦可 防止冻干时IgG再凝聚及保护IgG分子. 1982年WHO规定IVIG需符合以下 条件:?每一批制剂至少从i000名献血员的 混合血浆中制备;◎不含前激肽释放酶激活 剂,激肽,纤维蛋白溶酶及防腐剂;?必须至 少含9O的完整的IgG以及正常比例的其 他免疫球蛋白,并且尽可能不凝聚;?IgG分 子必须具有各种生物活性,例如与补体相结 台;?制剂必须不含感染性疾病病原体及其 他有害物质.实际上对所有血浆均检测乙型 肝炎表面抗原,人类免疫缺陷病毒(HIV)及 转氨酶活性,不久还将检测丙型肝炎及乙 型肝炎核心抗原的抗体.所有市售制剂均系 从3000~8000名献血员的混台血浆制造的, 因此含有广谱抗体.每一批制剂必须含足量 的各种疫苗抗原(如破伤风及麻疹)的抗体, 然而尚无基于临床病原体(如肺炎双球菌及 流感嗜血杆菌)抗体滴度的标准. 已证实含有高滴度特殊抗体的免疫球蛋 白制剂对防止链球菌属及巨细胞病毒感染较 常规制剂为强,因此不久将可能提供含有对 某些特异性微生物有较高抗体滴度的制剂, 但要生产此种制剂尚有很多需要解决的问 题.从混台血浆中清除HIV阳性血浆,则排除 了对许多感染性病原体,例如巨细胞病毒,单 纯疱疹病毒及肺炎球菌等有高滴度抗体的供 血者.目前人们正致力于从人杂交瘤衍生出 单克隆抗体将这些单克隆抗体单用或台甩 国外医药——台成药,生化茹,制剂分册