结合雌激素片

结合雌激素片 结合雌激素片(Conjugated Estrogens Tablets) (倍美力) 本品主要成分及其化学名称:结合雌激素。 【性状】 倍美力(结合雌激素片,USP)为口服制剂，含有从孕马尿液中提取的雌激素混合物，为水溶性雌激素硫酸钠盐混合物。它是雌酮硫酸钠与马烯雌酮硫酸钠的混合物。它还含有硫酸 二氢马烯雌酮、17α-雌二醇和 17β-二氢马烯雌酮。本品为口服药片,规格钠结合物、17α- 为0.3mg和0.625mg的结合雌激素。 倍美力片含有下列无活性成分:磷酸钙，硫酸钙，巴西棕榈蜡，纤维素，单油酸甘油酯，乳糖，硬脂酸镁、甲基纤维素、药用油、聚乙二醇、硬脂酸、蔗糖和二氧化钛。 ,0.3mg药片还含有D&C黄色10号,FD&C蓝色1号,FD&C蓝色2号,FD&C黄色6号,本品的释放符合美国药典溶出度试验1。 ,0.625mg药片还含有FD&C蓝色2号,D&C红色27号,FD&C红色40号,本品的释放符合美国药典溶出度试验1。 【药理毒理】 雌激素药物是通过调节一定数目基因的转录而起作用的。雌激素通过细胞膜扩散，并分布于整个细胞内。在雌激素应答组织中发现的一种DNA结合蛋白，称为核雌激素受体，雌激素与之结合并使之激活。活化的雌激素受体与特异DNA序列或激素应答成分相结合，增强邻近基因转录，从而产生作用。已知妇女生殖器、乳房、脑垂体、下丘脑、肝脏和骨中均有雌激素受体。 雌激素对女性生殖系统和第二性征的发育及维持有非常重要的作用。雌激素通过直接作用使子宫、输卵管和阴道生长发育。雌激素与其他激素，如脑下垂体激素和黄体酮，共同通过促进乳腺管生长、基质发育和脂肪合成使乳房增大。雌激素与其他激素有错综复杂的相互关系，尤其是与黄体酮，在排卵周期和妊娠过程中，可影响脑垂体促性腺激素的释放。雌激素有助于骨骼成形，维持女声及保持泌尿生殖器结构的弹性。雌激素可促使长骨骨骺发生变化，从而影响青春期生长和结束，并使乳晕和阴道色素沉着。 雌激素有多种形式。在周期正常的成年妇女中，雌激素的主要来源是卵泡。根据月经周期相，卵泡每天可分泌70-500m g雌二醇。雌二醇主要转变成雌酮和少量雌三醇。雌酮在循环中的比例大致与雌二醇相似。绝经后，大多数内源性雌激素是雄烯二酮转变而来的。雄烯二酮由肾上腺皮质分泌，并在周围组织中转变成雌酮。因此，雌酮(尤其是其硫酸酯形式)是绝经后妇女循环中含量最高的雌激素。虽然，循环雌激素存在代谢转换的动态平衡，但雌二醇是主要的人体细胞内雌激素，它对受体的作用能力比雌酮或雌三醇更强。 脂质的作用 对97%的心血管疾病低危白种人群中进行的临床研究结果表明，倍美力可明显增加HDL-C及其HDL2-C，并明显减少LDL-C。 下表总结了用倍美力治疗1 年后，脂质基础参数值变化的平均百分比。 治疗,年后脂质基础参数值变化的平均百分比 脂质参数 0.625mg倍美力 总胆固醇 0.2 HDL-C 14.1* HDL2-C 70.8* LDL-C -7.7* 甘油三脂 39.4* *与基础值相比有显著差异(P?0.05) 【药代动力学】 吸收 治疗用的结合雌激素为水溶性，药物释放后胃肠道吸收良好。口服后4-10小时内各种结合及非结合型雌激素达最大血药浓度。 治疗用雌激素亦可通过皮肤和粘膜良好吸收。当局部使用时，吸收通常足以产生全身作用。当肠道外给予芳基和烷基结合品时，油剂药品的吸收率缓慢而持久，肌注一次戊酸盐雌二醇或环戊丙酸盐雌二醇可维持数周。 分布 血循环中天然雌激素大部分与性激素结合球蛋白和白蛋白结合，但仅有非结合型雌激素才能进入靶组织细胞内。(结合雌激素主要与白蛋白结合;非结合型雌激素与白蛋白和球蛋白结合)。各种雌激素的表观终末相分布半衰期因倍美力吸收缓慢而延长，为10-24小时。 代谢 所用雌激素及其酯在体内的代谢与内源性激素基本相同。雌激素的代谢转化主要在肝脏(首过效应)进行，但也可在局部靶组织转化。复杂的代谢过程可使循环中结合和非结合型雌激素达动态平衡，彼此不断地相互转化，尤其是雌酮与雌二醇之间和酯化与非酯化形式之间。循环中的雌激素主要为硫酸结合型，尤其是硫酸雌酮，它是循环中转化成各种活性雌激素的储备池。有相当部分的雌激素排入胆汁，然后从小肠再吸收，并通过门静脉系统回到肝脏。通过肝肠循环，雌激素脱硫酸和再硫酸化，降解转化为活性较小的雌激素(雌三醇和其他雌激素)，氧化生成非雌激素物质(儿茶酚雌激素，与儿茶酚胺代谢物相互作用，尤其在中枢神经系统)，与葡萄糖醛酸结合(从而迅速排入尿中)。 口服后，天然雌激素及其酯被广泛代谢(首过效应)，循环中主要为硫酸雌酮形式，其他结合和非结合型雌激素的量较少。使得口服制剂作用受到限制。相反，合成雌激素，如炔雌醇和非甾体雌激素，由于在肝脏和其他组织降解缓慢，具有较强的作用。非口服途径的雌激素制剂不出现首过代谢，但同样可明显地被肝脏摄取、代谢和肝肠循环。 排泄 水溶性雌激素结合物具有强酸性，在体液中离子化，由于肾小管再吸收很少，故有利于通过肾脏排泄。 表, 倍美力的药代动力学参数 每日2 次0.625mg倍美力片后非结合型雌激素的药代动力学 药物 血药峰浓度 达峰时间 半衰期 曲线下面积 (Cmax) (tmax) (t1/2) (AUC) (pg/mL) (h) (h) (pg? h/mL) 雌酮 139 8.8 28.0 5016 雌酮(基础校正) 120 8.8 17.4 2956 马烯雌酮 66 7.9 13.6 1210 每日2次0.625mg倍美力后结合雌激素的药代动力学 药物 血药峰浓度 达峰时间 半衰期 曲线下面积 (Cmax) (tmax) (t1/2) (AUC) (ng/mL) (h) (h) (ng? h/mL) 总雌酮 7.3 7.3 15.0 134 总雌酮(基础校正) 7.1 7.3 13.6 122 总马烯雌酮 5.0 6.2 10.1 65 【适应症】 1、治疗中-重度与绝经相关的血管舒缩症状。目前无资料表明，雌激素对绝经期出现的 神经症状或抑郁症有效，故雌激素不用于治疗此类症状。 2、治疗外阴和阴道萎缩。 3、治疗因性腺功能减退、去势或原发性卵巢功能衰退所致的雌激素低下症。 4、治疗某些女性和男性的转移性乳房癌(只能减轻症状)。 5、治疗晚期雄激素依赖性前列腺癌(只能减轻症状)。 6、预防骨质疏松。由于应用雌激素有一定风险，所以必须选择今后有骨质疏松危险倾向的病人。但不幸的是，无法识别哪些妇女会发生骨质疏松性骨折。在白人绝经妇女中对这一指征的有效性进行了许多前瞻性研究(未包括其他危险因素的分层)，全球一致公认雌激素对骨的有益作用。因此，选择病人必须根据病人的个体差异，权衡利弊。子宫切除妇女具最佳风险/利益比，因为她们没有患子宫内膜癌的危险性(见方框内警告)。 雌激素替代治疗可降低骨吸收作用，延迟和停止绝经后的骨丢失。病例对照研究表明，在绝经后数年内即开始应用雌激素替代治疗的妇女，其髋部和腕部骨折减少60%。研究还表明雌激素可减少脊椎骨折。即使在绝经6年后才开始应用雌激素，只要坚持治疗，仍可防止骨质的进一步丢失。在停止雌激素治疗时，骨质丢失的速度与绝经初期相仿。雌激素替代治疗可使骨恢复至绝经前水平，尚无资料。 在骨生成方面，骨总量和骨密度可因性别、人种而异，男性和黑人占优势。因此，妇女发生骨质疏松的危险性高于男性，因为她们最初的骨质较男性少，在自然或诱发绝经后数年骨质下降率加快。亚洲妇女及白人较黑人的危险度更高。 过早绝经是罹患骨质疏松的显著预兆之一。另外，其他与骨质疏松相关的影响因素包括遗传(矮小，家族史)，内分泌(未产、甲状腺毒症、甲状旁腺功能亢进、柯兴氏综合征、高泌乳素血症、?型糖尿病)，生活方式(吸烟、酗洒、有久坐不活动的习惯)和营养因素(体重低于平均水平，钙摄取)。 预防和治疗骨质疏松的主要方法是雌激素，终生足够的钙摄取和运动。绝经后妇女对饮食中钙的吸收较未绝经妇女差，平均每天需要1500mg元素钙以维持营养钙平衡。与之相比， ,而饮食中摄取钙为每天400-600mg。因此，若无在美国，未绝经妇女每天需要约1000mg钙 禁忌，补充钙是有益的。 负重运动和营养在协助预防和治疗骨质疏松中是重要的。不运动和长时间卧床休息可使骨迅速丢失。而负重运动不仅可减少骨丢失，还能增加骨质。尚未确立预防骨质疏松的最佳运动方法和运动量，但有2项研究表明，每周步行和跑步2-3次，每次1小时，可明显增加腰椎骨质。 【用法用量】 本品为处方药品，凭医生处方用药。 1、治疗中重度血管舒缩症,和/或与绝经相关的外阴及阴道萎缩，必须选择控制症状的最小剂量，用药尽量不要持续。 血管舒缩症--每天0.625mg 外阴和阴道萎缩--每天0.3mg-1.25mg，或更多，根据病人个体反应而定。 倍美力治疗可不中断地进行，或根据病人的个体情况采用周期方案(例如25天用药,5天停药)进行适当治疗。 如需停药或逐渐停药应隔3-6个月。 2、治疗因性腺功能减退、去势或原发性卵巢功能衰竭所致的女性雌激素过少女性性腺功能减退--每天0.3mg-0.625mg,周期性服用(如用药三周,停药一周)。剂量可根椐症状的严重程度和子宫内膜反应进行调整。在由于女性性腺功能减退所致的青春期发育迟缓的临床研究中，0.15mg剂量可诱导乳房发育。每隔6-12个月剂量可逐渐增加，以达到适当的骨龄生长所需量，最终使骨骺闭合。临床研究提示，0.15mg,0.3mg和0.6mg剂量与骨龄生长和时间年 龄生长的平均比值(ΔBA/ΔCA)相关,分别为1.1,1.5和2.1。(0.15mg剂量的倍美力尚未上市)。当骨骼成熟后，长期应用0.625mg合并序贯应用孕激素可以形成人工周期，并可维持骨矿物质密度。女性去势或原发性卵巢功能衰竭--每天1.25mg,周期性服用。依据症状的严重程度和病人的反应，剂量可上调或下调。维持治疗量调整至能有效控制的最小剂量。 3、治疗乳腺癌，仅为减轻某些女性和男性癌转移病人的症状。 推荐剂量为10mg，每天三次，至少3个月为一疗程。 2.5mg。疗效可依据 4、治疗雄激素依赖的前列腺癌，只能减轻症状:每天三次1.25mg-磷酸盐测定和病人症状有无改善来评估。 5、预防骨质疏松 每天0.625mg。倍美力治疗可以不中断地进行或用周期方案(例如用药25天，停药5天的方案)，根据病人的个体情况适当用药。 【不良反应】 以下报道的是雌激素治疗的其他不良反应(见警告中诱发肿瘤，对胎儿副作用，胆囊疾病，心血管疾病，血压升高和高钙血症发病率增加;见注意事项中有关的心血管疾病危险性)。 1、泌尿生殖系统 阴道出血形式改变、异常撤退性出血、出血改变，突破性出血，点状出血,子宫平滑肌瘤体积增大;阴道念珠菌病;宫颈分泌物量的改变 2、乳房 触痛，增大 3、胃肠道 腹绞痛，腹胀;胆汁郁积性黄疸;胆囊疾病发生率增加;胰腺炎 恶心，呕吐; 4、皮肤 停药后黄褐斑或黑斑病持续存在;多形红斑;红斑结节;红斑疹;头发脱落;妇女多毛症 5、心血管 静脉血栓栓塞;肺栓塞 6、眼 角膜弯曲度变陡;对隐形眼镜耐受性下降 7、中枢神经系统 头痛;偏头痛;头晕;精神抑郁;舞蹈病 8、其他 体重增加或减轻;糖耐量下降;卟啉症加重;水肿;性欲改变 【禁忌】 下列患者不能应用雌激素: 1、已知或怀疑妊娠(见方框内警告)。 孕妇使用雌激素可能对胎儿有害。 2、未确诊的异常生殖器出血。 3、已知或怀疑患有乳腺癌，除了治疗某些转移性癌的病人。 4、已知或怀疑患有雌激素依赖性肿瘤。 5、活动性血栓性静脉炎或血栓栓塞性疾病。以前患有与使用雌激素相关的血栓性疾病。 6、对本品过敏者。 【警告】 1、诱发恶性肿瘤 乳腺癌。大多数研究表明雌激素替代治疗不增加妇女乳腺癌的危险性，但也有报道，用大剂量或长时间小剂量治疗(尤其是超过10年)的妇女危险性呈中度增加(相对危险度为 1.3-2.0)。其他研究未见此关系。 对875名妇女进行了为期三年的绝经后雌孕激素干预(PEPI)试验，以评估安慰剂、单用倍美力和三种不同联合激素治疗方案的区别:结果安慰剂组(174例)新发现1例乳腺癌患者，单纯倍美力组(175例)1例，倍美力联合醋酸甲羟孕酮(即安宫黄体酮)持续治疗组(174例)0例，持续倍美力联合周期醋酸甲羟孕酮治疗组(174例)2例。 进行本项治疗的妇女必须定期做乳房检查，指导她们做乳房自检，年龄大于50岁的妇女必须定期进行乳房X线检查。子宫内膜癌。有报道发生单用雌激素治疗者子宫内膜癌的危险性是非治疗者的2-12倍，这取决于治疗时间和雌激素剂量。许多研究表明，雌激素应用少于1年者危险性无显著增加。最大的危险性似与长期用药有关，用药5-10年或更长的危险性增加15-24倍。有三项研究发现，停止雌激素治疗后8-15年仍有持续危险性。有一项研究报道，雌激素停用后6个月子宫内膜癌的发生率明显下降。同时应用孕激素治疗可抵消这一危险性，但对绝经后妇女总体健康水平的影响尚不清楚(见注意事项)。 有恶性潜变的先天性病灶。妊娠期采用雌激素治疗与胎儿先天性生殖器疾病或其他分娩缺陷的危险性升高有关。对在妊娠期接受己烯雌酚(DES)治疗的妇女的研究表明，其女孩患阴道腺病、宫颈鳞状细胞发育异常和以后患阴道透明细胞癌的危险性增加。其男孩患泌尿生殖系统畸形和以后患睾丸癌的危险性增加。虽然其中有些是良性的，但也有恶性前期者。 2、胆囊疾病。有两项研究报道，在绝经期后接受雌激素治疗的妇女中，患需手术治疗的胆囊疾病的危险性增加2-4倍。 3、血栓栓塞性疾病和其它血管疾病。有研究报道雌激素替代治疗(单用雌激素或与孕激素联用)，可增加患血栓性静脉炎和/或血栓栓塞性疾病的危险性。一项对男性进行的大规模前瞻性临床试验表明，与前列腺癌和乳腺癌治疗剂量相比的大剂量雌激素(每天5mg结合雌激素)可使非致命性心肌梗塞、肺栓塞和血栓性静脉炎的危险性增加。内科医生在用雌激素替代治疗或其他雌激素治疗时必须了解可能发生血栓栓塞性疾病(血栓性静脉炎、视网膜血栓形成、脑栓塞和肺栓塞)的风险，并须对其早期表现提高警惕。一旦出现或怀疑有上述情况发生，必须立即停止雌激素治疗。对于曾患有与使用雌激素无关的血栓栓塞疾患的病人，尚无足够的资料。对有血栓危险性的病人必须严加观察。(见注意事项) 4、血压升高。在雌激素替代治疗期间通常血压维持正常或下降，偶有的血压升高是对雌激素的特异质反应。一项研究表明绝经后雌激素使用者的血压比不用者高。而另两项研究表明雌激素使用者的血压稍低于不用者。绝经后雌激素的应用不增加中风的危险性。然而，在应用雌激素期间应定期检测血压。 5、高钙血症。乳腺癌和骨转移病人应用雌激素可能会导致严重的高钙血症。如果发生，必须停药，并采取适当的措施降低血钙水平。 1、曾有报道雌激素可增加绝经后妇女患子宫内膜癌的危险性。 对所有服用雌激素的妇女需进行定期临床观察。对所有未确诊的持续性或复发性异常阴道出血，必须采用包括子宫内膜活检在内的适宜的诊断方法，来排除恶性肿瘤。目前尚无证据表明同等剂量的“天然”雌激素在致癌方面比“合成”雌激素更危险。 2、妊娠期不应使用雌激素。 在妊娠期及产后早期不适用雌激素治疗。雌激素对预防和治疗先兆性流产或习惯性流产无效。雌激素也不适用于预防产后乳房肿胀。 妊娠期应用雌激素与胎儿生殖器先天性缺陷以及其他一些出生缺陷的危险性增高相关。对妊娠期接受己烯雌酚(DES)妇女的研究表明，她们的女孩患阴道腺病、宫颈鳞状细胞发育不良和以后患阴道透明细胞癌的危险性增加;而她们的男孩则患泌尿生殖器官异常和以后患睾丸癌的危险性增加。1985年DES 专研究组总结认为，在妊娠期应用DES与母亲以后患乳腺癌危险性增加是有关的，虽然因果关系尚未明了，但是应用DES后患病的危险性增加是与 其他高危因素引起的危险性增加相似的。 【注意事项】 ,一般注意事项 1、加用孕激素。在雌激素应用周期中加用孕激素10天或10天以上的研究报道，该法较单用雌激素治疗可减少子宫内膜增生。对子宫内膜的形态学和生化研究提示，应用10-14天的孕激素可使子宫内膜完全成熟，减少可能发生的增生变化。然而，在雌激素替代治疗中应用孕激素可能有危险性。潜在的危险包括对脂蛋白代谢的副作用、葡萄糖耐量降低及可能增强乳腺上皮组织的有丝分裂活性，但几乎没有流行病学数据证实这一点(见注意事项下节)。 选择孕激素及其应用剂量和方法有利于减少这些副作用，但这些结果还有待进一步研究。 2、心血管危险性。对绝经后妇女，雌激素替代治疗与心血管疾病减少的因果关系尚未证实。更进一步讲，加用孕激素的有益作用尚待证实。 在一项大规模前瞻性临床试验中，大多数病人为试验检查证实为冠心病的老年绝经妇女(试验开始时的平均年龄为67岁)。以雌激素/孕激素治疗后，在平均4.1年的随访中发现冠心病(死亡或非致命性心肌梗塞)复发的总发病率没有降低。试验检查证实为冠心病被定义为出现以下一项或几项:曾患有心肌梗塞、曾进行过经皮血管再造术、曾进行过冠脉搭桥手术、血管造影显示1个或多个主冠状动脉出现50%以上阻塞。在治疗的第1年，治疗组冠心病的发病率高于安慰剂组，第3-5年，治疗组冠心病的发病率低于安慰剂组。随后在对患有冠心病的绝经后妇女进行的流行病学研究中也发现同样的趋势。一项进行中的大规模随机、安慰剂对照试验的早期观察认为，与安慰剂组相比，无冠心病病史的妇女单独服用雌激素或同时服用孕激素后，其在试验初期发生心脏病、中风和静脉血栓栓塞的比率略高。但随着试验的进行，这一差别趋向减少，并可不复存在。 建议医生权衡每个病人采用本疗法潜在的利弊。 近年来，许多已发表的文献提示，绝经后不加孕激素的口服雌激素替代治疗与妇女心血管疾病降低之间可能有因果关系。虽然有许多评估其统计学相关性的观察研究报道，雌激素服用者冠心病的危险性和相关的死亡率可下降20%-50%，但以下是在解释这些报道时必须考虑的: (1)由于这些研究中仅一项是随机的，且样本太小，以至不能得到具显著意义的统计学结果，所有相关研究可发生偏差。因此，冠状动脉疾病危险性的降低不能肯定地归于雌激素替代治疗。这可能是由研究妇女的生活方式和医学方面的特征所致，因为受试者是健康妇女。一般来讲，与未接受雌激素治疗者相比，接受治疗的妇女均有较高的社会地位、经济收入和教育状况，体态更苗条，更具活力，可能经过手术绝经，患糖尿病的可能性小。虽然有些研究试图控制这些选择因素，但是往往是合理的随机试验不能证实由那些严谨性较差的研究设计所提出的有益设想。因此，正在进行和将进行的大规模随机试验可能不能证实这一显而易见的优点。 (2)目前的医疗实践常包括对有完整子宫的妇女加用孕激素治疗(见警告和注意事项)。尚不清楚加用孕激素对缺血性心肌病的危险性的影响，但是所有能用于临床的孕激素至少可逆转雌激素对高密度脂蛋白和低密度脂蛋白胆固醇的某些有益作用。 (3)目前尚不清楚孕激素对乳腺癌的危险，已有的流行病学证据提示，孕激素不能降低长期应用雌激素替代疗法引起的中度增加的乳腺癌发病率(见警告)。 因为已知有子宫的妇女长期应用雌激素会使子宫内膜癌的危险性增加，医生常建议这些妇女必须同时服用孕激素和雌激素。当考虑用雌激素和孕激素作为激素替代治疗时，要劝告医生和病人权衡加用孕激素的利弊。需有大规模的随机、安慰剂对照临床试验及进一步的流行病学研究以澄清这些观点。 3、体格检查。在开始用雌激素治疗之前，要取得完整的病史及家族史。治疗前及周期性 的体格检查必须特别注意包括血压、乳房、腹部和盆腔器官，以及巴氏涂片试验。作为常规，在未对病人复查时，开具雌激素处方不能超过1年。 4、高凝状态。有研究表明，用雌激素替代治疗的妇女有高凝状态，主要与抗凝血酶活性下降有关。这一作用似呈剂量和用药时间依赖性，但不如口服避孕药明显。与绝经前妇女相比，绝经后妇女也有凝血参数基础水平增高的趋势。有报道认为，绝经后低剂量美雌醇可使血栓栓塞危险性增加，虽然大多数研究(主要是结合型雌激素应用者)报道无此危险性升高。对以前曾有血栓栓塞疾病的妇女的高凝状态无足够的资料。 5、家族性高脂蛋白血症。有家族性脂蛋白代谢缺陷的病人，雌激素治疗会大量增加甘油三酯而导致胰腺炎和其他并发症。 6、体液潴留。雌激素可导致某种程度的体液潴留，加重下列病情，如哮喘、癫痫、偏头痛，心肾功能不全，必须密切观察。 7、子宫出血和乳房痛。有些病人可出现意外的雌激素刺激症状，如异常子宫出血和乳房痛。 8、肝功能损害。肝功能损害的病人可能影响雌激素的代谢，应慎用。 9、子宫纤维瘤。在雌激素应用期间，使用前已经存在的子宫平滑肌瘤的体积可增大。 10、低钙血症。在患有与骨代谢疾病相关的严重低钙血症的病人，应慎用雌激素。 11、根据口服避孕药得到的资料显示，在进行可能增加血栓栓塞疾患危险性的手术前4周或长期不活动时，应停止使用雌激素(见警告)。 B. 实验室检查。为了减轻这些适用病人上观察到的症状，最适宜的方法是根据临床反应，而非实验室监测，采用最小剂量的雌激素。然而，对预防骨质疏松，请见剂量和用法。 C. 致癌，致突变及对生育力的损害。在动物，长期持续使用天然或合成雌激素可使乳腺癌、子宫癌、宫颈癌、阴道癌、睾丸癌及肝癌发生率增加。(见禁忌症和警告)。 【孕妇及哺乳期妇女用药】 妊娠期药物应用范畴X。在妊娠期间禁用雌激素。(见禁忌症和方框内警告)。 哺乳母亲。作为一般原则，对任何药物，哺乳母亲仅在必须时才可服用，因为许多药物可分泌入乳汁。另外，已知哺乳母亲服用雌激素可降低乳汁的质量和数量。 【儿童用药】 尚不明确。 【老年患者用药】 尚不明确。 【药物相互作用】 药物/实验室检查的相互关系 1、加速了凝血酶原时间，部分促凝血酶原激酶时间和血小板凝集时间;升高了血小板计数;增加了?因子、?因子抗原，?因子抗原，?因子凝集活性，?、?、?、?,?因子复合物，?,?,?因子复合物，β血小板球蛋白;降低了抗,,和抗凝血酶?水平，降低了抗凝血酶?活性;增加了纤维蛋白原和纤维蛋白原活性;增加了纤溶酶原抗原和活性。 2、增加的甲状腺结合球蛋白(TBG)可使循环中总甲状腺激素增加，后者用蛋白结合碘(PBI)测定，增加了T4水平(用柱或放射免疫法)或T3水平(用放射免疫法测定)。而T3树脂摄取下降，反映TBG升高。游离T3和游离T4浓度则未变。 3、血清中其他结合蛋白，即皮质类固醇结合球蛋白(CBG)和性腺激素结合球蛋白(SHBG)可能升高，分别使循环中皮质类固醇和性类固醇升高。游离和具生物学活性的激素浓度不变。其他血浆蛋白亦可能升高(血管紧张素原/肾素底物,α1抗胰蛋白酶,血浆铜蓝蛋白)。 4、HDL和HDL-2浓度升高，LDL-胆固醇浓度降低，TG水平升高。 5、葡萄糖耐量降低。 6、对美替拉酮试验反应下降。 7、血清中叶酸盐浓度下降。 【药物过量】 儿童误摄入大量含有雌激素的口服避孕药后未见有严重不良反应。雌激素过量可导致恶心、呕吐，妇女可能发生撤退性出血。 【规格】 倍美力(结合雌激素片，USP) 1、每一椭圆形栗色药片含有0.625mg结合雌激素，28片铝塑包装，每板14片，每盒2板。 2、每一椭圆形绿色药片含有0.3mg结合雌激素，28片铝塑包装，每板14片，每盒2板。 上述药片的外观形状是Wyeth-Ayerst制药公司的商标。 【JHCJSP、BML】 前一页 后一页 首页 教你如何用WORD文档 (2012-06-27 192246)转载? 标签: 杂谈 1. 问:WORD 里边怎样设置每页不同的页眉,如何使不同的章节显示的页眉不同, 答:分节，每节可以设置不同的页眉。文件――页面设置――版式――页眉和页脚――首页不同。 2. 问:请问word 中怎样让每一章用不同的页眉,怎么我现在只能用一个页眉，一改就全部改了, 答:在插入分隔符里，选插入分节符，可以选连续的那个，然后下一页改页眉前，按一下“同前”钮，再做的改动就不影响前面的了。简言之，分节符使得它们独立了。这个工具栏上的“同前”按钮就显示在工具栏上，不过是图标的形式，把光标移到上面就显示出”同前“两个字来。 3. 问:如何合并两个WORD 文档，不同的页眉需要先写两个文件，然后合并，如何做, 答:页眉设置中，选择奇偶页不同与前不同等选项。 4. 问:WORD 编辑页眉设置，如何实现奇偶页不同 比如:单页浙江大学学位，这一个容易设;双页:(每章标题)，这一个有什么技巧啊, 答:插入节分隔符，与前节设置相同去掉，再设置奇偶页不同。 5. 问:怎样使WORD 文档只有第一页没有页眉，页脚, 答:页面设置,页眉和页脚，选首页不同，然后选中首页页眉中的小箭头，格式,边框和底纹，选择无，这个只要在“视图”――“页眉页脚”，其中的页面设置里，不要整个文档，就可以看到一个“同前”的标志，不选，前后的设置情况就不同了。 6. 问:如何从第三页起设置页眉, 答:在第二页末插入分节符，在第三页的页眉格式中去掉同前节，如果第一、二页还有页眉，把它设置成正文就可以了 ?在新建文档中，菜单―视图―页脚―插入页码―页码格式―起始页码为0，确定;?菜单―文件―页面设置―版式―首页不同，确定;?将光标放到第一页末，菜单―文件―页面设置―版式―首页不同―应用于插入点之后，确定。第2 步与第三步差别在于第2 步应用于整篇文档，第3 步应用于插入点之后。这样，做两次首页不同以后，页码从第三页开始从1 编号，完成。 7. 问:WORD 页眉自动出现一根直线，请问怎么处理, 答:格式从“页眉”改为“清除格式”，就在“格式”快捷工具栏最左边;选中页眉文字和箭头，格式,边框和底纹,设置选无。 8. 问:页眉一般是---------，上面写上题目或者其它，想做的是把这根线变为双线，WORD 中修改页眉的那根线怎么改成双线的 答:按以下步骤操作去做: ?选中页眉的文字，包括最后面的箭头?格式,边框和底纹?选线性为双线的?在预览里，点击左下小方块，预览的图形会出现双线?确定?上面和下面自己可以设置，点击在预览周围的四个小方块，页眉线就可以在不同的位置。 9. 问:Word 中的脚注如何删除,把正文相应的符号删除，内容可以删除，但最后那个格式还在，应该怎么办, 、切换到普通视图，菜单中“视图”――“脚注”，这时最下方出现了尾注答:步骤如下:1 的编辑栏。2、在尾注的下拉菜单中选择“尾注分隔符”，这时那条短横线出现了，选中它，删除。3、再在下拉菜单中选择“尾注延续分隔符”，这是那条长横线出现了，选中它，删除。4、切换回到页面视图。尾注和脚注应该都是一样的。 10. 问:Word 里面有没有自动断词得功能常常有得单词太长了，如果能设置下自动断词就好了 答:在工具―语言―断字―自动断字，勾上，word 还是很强大的。 11. 问:如何将word 文档里的繁体字改为简化字, 答:工具―语言―中文简繁转换。 12. 问:怎样微调WORD 线,WORD 表格上下竖线不能对齐，用鼠标拖动其中一条线，可是一拖就跑老远，想微调表格竖线让上下对齐，请问该怎么办, 答:选定上下两个单元格，然后指定其宽度就可以对齐了，再怎么拉都行pressAlt，打开绘图，其中有个调整坐标线，单击，将其中水平间距与垂直间距都调到最小值即可。打开绘图， 然后在左下脚的绘图网格里设置，把水平和垂直间距设置得最小。 13. 问:怎样微调word 表格线,我的word 表格上下竖线不能对齐，用鼠标拖动其中一条线，可是一拖就跑老远，我想微调表格竖线让上下对齐，请问该怎么办, 答:可以如下操作:?按住ctl 键还是shift，你have a try?double click the line, try it )?打开绘图，设置一下网格(在左下角)。使水平和垂直都为最小，试一把～,?press Alt 14. 问:怎么把word 文档里已经有的分页符去掉, 答:先在工具―― 选项―― 视图―― 格式标记，选中全部，然后就能够看到分页符，delete 就ok了。 15. 问:Word 中下标的大小可以改的吗 答:格式―字体 16. 问:Word 里怎么自动生成目录啊 答:用“格式样式和格式”编辑文章中的小标题，然后插入-索引和目录 17. 问:Word 的文档结构图能否整个复制 论文要写目录了，不想再照着文档结构图输入一遍，有办法复制粘贴过来吗, 答:可以自动生成的，插入索引目录。 18. 问:做目录的时候有什么办法时右边的页码对齐,比如:1.1 标题..........11.2 标题...............2 答:画表格，然后把页码都放到一个格子里靠右或居中，然后让表格的线条消隐就可以了，打印出来就很整齐。 19. 问:怎样在word 中将所有大写字母转为小写,比如一句全大写的转为全小写的答:格式-更改大小写-小写 20. 问:在存盘的时候，出现了问题，症状如下:磁盘已满或打开文件过多，不能保存，另开新窗口重存也不管用。如何解决, 答:把word 文档全选，然后复制，然后关掉word，电脑提示你粘贴板上有东西，要不要用于别的程序，选是，然后，再重 新打开word，然后粘贴，然后，保存。 21. 问:WORD 中的表格一复制粘贴到PPT 中就散掉了，怎么把WORD 里面的表格原样粘贴到 PPT 中, 答:1)比较好的方法是:先把表格单独存为一WORD 文件，然后插入,,对象，选由文件创建，然后选中上面的WORD 文件，确定;2)还可以先把表格copy 到excel 中，然后copy 到PPT 中，这个也是比较好的办法;3)可以先做成文本框，再粘贴过去;4)复制粘贴，但是在PPT 中不能粘在文本框里面;5)拷屏，做成图片，再弄到PPT 里面。 22. 问:有没有办法将PPT 的文字拷入WORD 里面, 答:另存就可以了。只要以.rtf 格式另存即可 23. 问:word 中图片的分栏如何处理,假如有:1 2 图3 4 这样的结构，我想实现:1 3 图(要横跨两栏)2 4 但是，试了半天总是:1 2 图3 4 怎么办呀,help～ 答:设置图片格式――版式――高级――文字环绕――环绕方式选上下型――图片位置――对齐方式选居中――度量依据选页面，要先改文字环绕，然后才能改图片位置 24. 问:用word 写东西时字距老是变动，有时候自动隔得很开，有时候进入下一行的时侯，上一行的字距又自动变大了，这是为什么,怎么纠正啊, 答:是因为自动对齐的功能，格式――段落――对齐方式可以选。还有允许断字的功能如果check 上，就不会出现你说的情况了。 25. 问:在使用WORD 的样式之后，如标题1、标题2 之类的，在这些样式前面总会出现一个黑黑的方块，虽然打印的时候看不到，但看着总是不舒服，有没有办法让它不要显示呢, 答:“视图”,,“显示段落标志”，把前面的勾去掉。其实这个很有用，可以便于知道哪个是标题段落 26. 问:文章第一页下面要写作者联系方式等。通常格式是一条短划线，下面是联系方式，基金支持等。这样的格式怎么做出来,就是注明页脚吗, 答:插入――脚注和尾注 27. 问:文字双栏，而有一张图片特别大，想通栏显示，应该怎么操作, 答:可以选择的内容，按双栏排。选择其他内容，按单栏排。 28. 问:Word 里面如何不显示回车换行符, 答:把视图-显示段落标记的勾去掉或工具-选项-视图-段落标记 29. 问:有没有方法把WORD 里的软回车一下子替换掉,识别出来的文字全带着软回车，能把他们一次全删掉吗,, 答:查找，替换，按CTRL+H;软回车好象是^l，在特殊字符里有 30. 问:在WORD 里的框框里怎么打勾, 答:画个文本框，文本框里写一个钩，然后拖过去;或者先在WORD 里插入符号“?”，然后选中“?”，到-》格式-》中文版式-》带圈字符-》选“?” 31. 问:还是不行，这样拷过去的框框字体是windings 的，而原来的是宋体的，两者有很大的区别。 答:根据模板新建专业型传真，里面有框，双击后打勾，copy 就ok 32. 问:Word 中怎么在一个英文字母上打对号, 答:透明方式插入图片对象，内容是一个? 33. 问:WORD 里怎么显示修订文档的状态,文档修订后，改后标记很多，但是在菜单里没有“显示修订最终状态”等，怎么调出来, 答:工具,自定义,命令,类别(工具),命令(修订),把“修订”等拖到工具栏上 34. 问:怎样把许多分开的word 文档合并成一个文档。我的论文是按照章节分开写的，但现在图书馆要提交电子版的学位论文，是一个文档的，我找了很多选项但好象不能合并，选择插入文件功能，可以加入内容，但文档中的页眉却插不进去，有谁有高见, 答:acrobat6 可以直接把多个文档打印成一个pdf 文档。可以提交pdf 格式的论文，先一个一个word 文档转换为pdf 格式的，然后在pdf 文档菜单的文件菜单中，选上作为pdf 格式打开，追加上就可。 35. 问:Word 里面要写方程式怎么办啊, 答:插入,对象,公式编辑器equation，如果没有公式编辑器Equation，要自己从光盘中安装，或者安装Mathtype 公式编辑器按右键把它拖出来,,插入,,命令,,自定义,,工具应该是倒过来 36. 问:想在WORD 里面表示矩阵，怎样才能画出那个很大的矩阵括号, 答:装公式编辑器mathtype 好了~:) 37. 问:Word 的公式编辑器怎么安装, 答:工具,自定义,插入,公式编辑器，把它拖到工具条上即可;或者安装OFFICE 后，再次安装，选增加功能吧，会有提示的 38. 问:Word2000 下调用公式编辑器的快捷键 答:点击菜单[工具]-[自定义]，点击对话框下方[键盘]，在[类别]里选择[插入]，在命令里选择[InsertEquation]，指定你的快捷方式 39. 问:WORD 中出现公式的行往往要比只有文字的行来得宽，如何把这些行改的跟只有文字的行一样宽, 答:段落行距设为固定值即可。这样会有一个问题，比如设置为18 磅，有些公式符号(特别是有下标的)不能全部显示打印稿可以显示。怎么解决这个问题,这个如何解决还需要考虑。 40. 问:我的文档就是公式多，应该怎么办, 答:公式多的时候，最好的消除这个问题的办法就是每打几个公式就要存盘，如果连续打太多，就会出现这个问题。出现问题的时候:?选中所有内容，ctrl，C?把WORD 所有文档关闭。 ?最关键:出现一条信息，务必选择“是”?重新打开WORD 编辑器，?ctrl，V，粘贴?ctrl，S，存盘 41. 问:怎样在word 里面的公式编辑器中输入空格, 答:ctrl+shift+space 42. 问:如何使word 中公式全都小一号,一个一个选实在麻烦 答:在Mathtype公式编辑器中:首先，在Mathtype 中的菜单Size 中选define,定义所需的字号大小;再次，在Mathtype 中的菜单preferences 中的equation preference 的save to file 存贮所定义的字号文件;返回word 中:在Mathtype菜单中选Format equation1)在MathType preference file 中，选你刚才所定义的文件;2)在Range 中，选Whole document。最后，选OK，即OK了。 43. 问:如何将WORD 中的公式编缉拉到外面 答:工具,自定义,命令,插入,右边找公式编辑器，往上脱 44. 问:怎样可以去掉word 里面公式，或是图片上方总是出现的灰色的横条啊,以前没有的，不知道怎么跑出来了，看着怪晕糊的。。。。。 答:工具,选项-视图-域底纹，选不显示，或选取时显示，就可以了 45. 问:整个论文用一个WORD 文档，太大，不好编辑，一个地方有增删，后面那么长一个文档版面分布会变得乱七八糟，特别是图表之类的东东。想让每章的偶数页自动显示自己的 章号和题目，WORD 里这个能够自动实现吗, 答:不要整个论文放一个WORD 文档，一章一个，然后每章就可以奇偶分开处理了 46. 问:论文按照章节写的，想把它们合并成一个文件，并保持原有的文件格式。采用了在文件末尾插入分节符的方法，但插入后有些文件的部分格式发生了变化，请问如何解决, 答:用主控文档的方法比较好，在大纲模式里设置的;采取插入文件的方式，格式有些变化 47. 问:WORD 里边怎么样显示行号, 答:在页面设置那里，板式选项，最下面有个行号选项 48. 问:Word 里面怎么插入半个空格, 答:先在word 的工具栏上，点中双箭头那个纽，就可以看到原先看不到的空格，然后再编辑一下这个空格的大小，比如小五或小四什么的。 49. 问:只要一回车，或是改变光标位置的任何操作，都会使上一行的)变成,，有人遇到过这个问题么, 答:是不是设置了自动替换啊，符号里的自动替换看看吧～ 50. 问:WORD 有没有可以按单词的首字母进行排序,就是从A-Z 进行排 答:表格中的内容可以按照拼音排序，弄到excel 里，排序，再回来 51. 问:怎么在word 里面打R^2 答:先打R2，然后用鼠标选中2,同时按Ctrl，“shift”和+ 52. 问:Word 中发现空格都是小圆点，是怎么回事情,每输入一个空格就出现一个小圆点，怎么把它消除掉啊,这个空格会打印出来吗, 答:不会打印出来，如果想不显示:工具,选项,视图格式标记中前面的勾去掉即可 53. 问:word 如何使两个表格能排在一起,我做的表格每一个都比较小，但是表格数比较多，我想两个表格排成一行，请问该怎么做, 答:试试在局部分栏，每个分栏中一个表格。 54. 问:为什么换机器打开WORD 文档排版变了,在一台机器上排好板的WORD 文档换在另一台机器打开就变了,页码都不对了，怪哉。 答:是默认的页面设置不一样吧，或者版本不同 55. 问:Word 里面插入表格的问题，同一表格前后两行被分在了不同的页上，想他们在同一页怎么做, 答:转换成图文框可能更容易排版一点，或者加个文本框 56. 问:怎么在word 里画坐标图在word 里有了坐标图，文字却加不加去怎么办 答:作图时直接将文字加上去;word 中的绘图工具条，文字环绕里面寻找合适的方案，把图放在文字的底层 57. 问:WORD 文件有密码，怎么办呢, 答:找破解软件，比如advanced_office_2000_password_recovery_pro_v1.03，但不一定好用。 58. 问:怎么给word 文档加密, 答:打开文档，另存为―工具―常规选项―打开、修改权限密码，保存 59. 问:Word 文件怎么转化为postscript 文件, 答:先转化为pdf，然后打印到文件，通过distiller 生成ps。 60. 问:Word 无法识别origin 中的汉字怎么办,用origin 做的图形中有汉字，copy 到word 中就成了问号，因此我不得不先用export 把图形变为jpg 文件才能解决这个问题，有没有方便的解决办法, 答:ORIGIN 里面的字体改成宋体或者仿宋 61. 问:请教怎么把Origin 中的图表拷贝到Word, 答:点origin 的Edit 菜单里的copy page 到word 里粘贴就行了 62. 问:把origin 的图复制粘贴到word，总有一大块的空白，这个空白有什么工具可以去掉吗,还有就是用word 自带的图表工具画图时，也是有一大块空白去不掉，这个可以解决吗, 答:右键选择图片工具栏，点裁减 63. 问:插入的图片为什么老是处于页面的顶端，想拖下来放到其他地方，却又自动跑到顶端去，就是拖不下来，请问该如何处理 答:改变图片的属性，就可以了。 64. 问:如何保证一幅图像固定在某一段的后面，另一段的前面，而不会因为前面段落的删 减而位置改变, 答:右键点击图片,设置对象格式―版式―嵌入型 65. 问:如何把在WORD 里面图形工具画的图转化为jpg, 答:另存为html 格式，然后在html 文件对应的文件夹里找 66. 问:请问什么格式的图片插入word 最清晰,手头持有png 和tif 格式，复制粘贴到word 中模糊一片，请问转换成什么图片格式用于word 最清晰,什么方法(插入图片来自文件还是直接复制粘贴)对清晰度有否影响, 答:emf，eps 等矢量图最清晰，不会因为缩放损失分辨率，而jpeg，bmp 等点阵图就不行了。 67. 问:在WORD 中如何让图片的左、上、下边都是文本, 答:在分栏的数量为1的情况下实现。图片选中后右键，设置图片格式--版式-四周型就可以了 68. 问:jpg 文件插入word 文件以后怎么让文件变小,jpg 格式图片插到word文件以后文件变的巨大，有什么方法可以让它小一点,最好能一张软盘放的下。 答:两个方法:?用photoshop 改变图片的分辨率，当然要看得清楚，然后插入word?word 有强大的压缩功能，把文档另存为比如:temp.doc，看看是不是小了很多。 69. 问:Matlab 仿真图片大家一般怎么弄到word 里面的相对横轴和纵轴修改一下的说 答:一般都是在Matlab 里面把所有的直接修改好了，然后再保存的时候用jpg 格式，在word 中间导入就好了 70. 问:如何向WORD 中的图片添加文本,想在图片上输入一些说明文字 答:插入文本框，将版式设成“悬浮”在WORD 的绘图工具里面有个自选图形，找到你要的括号，直接在页面上画就可以了。可以移动，大小也可以改。然后把他挪到文字边上，即可。一个小窍门就是用CTRL+箭头可以进行微调。如果你觉得经常需要对这些文字编辑，怕图形错位的话，可以将需要的文字打在一个文本框里，记得将文本框设置成透明无色的(这样就看不见文本框了)，然后将文本框和你的括号(或其他符号)组合成一个图形，就万无一失了 71. 问:AUTOCAD 的图拷贝到WORD 下如何处理 答:有几种办法:一是可以在WORD 中进行CAD 编辑的方法:将CAD 的背景设为白色，然后将CAD 窗口缩小，到你想复制的图形的大小，正好可以容纳就可以了，否则WORD 里面有很大的空白，然后，拷贝，选中所有的图形中的线条，右键。到WORD 中粘贴。二是，先转为wmf 文件，具体先将窗口缩小，如上，然后，按emport，选中线条，存储。WORD 中，插入，图形，来自, 文件，找到文件就可以插入了。 72. 问:文章用WORD 打开时，原有的公式全是红叉，以及WORD 中图变成red cross(红叉)怎么办, 答:基本上没有办法挽救回来了，只能重新插一遍图。据微软的技术支持所说，红叉是由于资源不够引起的。也就是说，如果你所编辑的文档过大，可能因为资源问题导致图片无法调入，从而显示红叉。可是实际情况是，有时候所编辑的文档并不大，可是还是出现红叉。这就可能是因为你设置了快速保存，在选项菜单中可以找到。这是由WORD 的文档结构所决定的。当你设置为快速保存时，每次保存的时候只是把你改动过的部分添加到文档尾部，并不重写文档本身，以达到快速的目的。所以，你会看到一个本来并不长的文档的实际大小可能有好几兆。当取消了快速保存后，文档长度将大大减小。还有一个减小红叉出现可能性的办法是把图片的属性中的浮动去掉。这样可能在编辑的时候有一定的困难，但是对于避免红叉的出现确实很灵。再说一句，一旦红叉出现了，应该是没有办法恢复的，只有再重新贴图。 73. 问:如果Word 突然定在那里了怎么办, 答:重新打开会回复，或者在word自身的templates 里面找到近期文件，重写的不用太多。 74. 问:如何解决word 说磁盘已满不让保存的问题, 答:有时候，当要保存一个文件时，Word 会弹出一个对话框说是磁盘空间已满，无法保存文件，可实际上磁盘上空间还很大。这是非常令人恼火的一件事情。这一信息最常见的原因是Temp 文件夹已经达到了一个文件夹中可以包含的最多文件数的上限。这时的解决方法很简单:在【资源管理器】中右击安装有Windows 系统的磁盘，在出现的快捷菜单中单击【属性】，将出现【属性】对话框，从【常规】选项卡中选择【磁盘清理】按钮，此时将出现【磁盘清理】对话框。执行磁盘清理完毕以后，Windows 会弹出一个新的对话框。在【要删除的文件】框中选中【临时文件】选项，然后选择【确定】。Windows 将删除临时文件。要人工删除临时文件，进入临时文件夹，删除任何旧的临时文件(临时文件以波浪号开始，以(tmp 扩展名结束)，返回Word，再次试着保存文件。如果此时还不能正确保存文档，可以采取以下的方法，步骤如下:(l)按Ctrl，A 选定整个文档。(2)按Ctrl，C 将整个文档复制到内存中。(3)关闭Word 程序。此时系统会提示:您将大量文本放在了'剪贴板'中，是否希望在退出Word 后这些文本仍可用于其他程序,。(4)选择【是】按钮。(5)重新打开Word 程序。(6)按Ctrl，V，将复制下来的文本粘贴到新文件中。注意:在删除临时文件时，可能会出现一个对话框，提示不能删除正在使用的文件。这是因为Windows 运行的时候，需要不断地用到一些临时文件。因而，在人工删除临时文件时，试着在开始时只删除几个文件，然后对桌面上的回收站进行清空。否则可能无法删除所有选择的文件。