常用靶向治疗药物之西妥昔单抗

常用靶向治疗药物之西妥昔单抗 西妥昔单抗(cetuximab，商品名Erbitux(艾比妥)，简称C225)是一个重组的人鼠嵌合单克隆抗体，由鼠的抗EGFR抗体可变区和人的IgG1重链和κ轻链的恒定区组成，分子量大约152 kDa。它可以阻断EGF和TGFα与EGFR的结合。这一竞争性结合的后果是抑制了相关配体结合后的酪氨酸激酶活性和其后的肿瘤生长。临床上对结肠癌、头颈部肿瘤有效。是目前唯一一个获准上市的特异性针对EGFR的IgG1单克隆抗体。 Cetuximab可与人的正常细胞及肿瘤细胞的表皮生长因子受体(EGFR)的胞外激酶特异性结合，竞争性抑制EGFR和其它配体的结合，从而阻断受体相关激酶的磷酸化作用，抑制细胞生长，诱导凋亡，减少金属蛋白激酶和血管内皮生长因子的产生。其与EGFR的亲和力是内源性配体的5-10倍;此外还可引起EGFR内吞，导致细胞表面受体数量下调;另一优势在于其经过修饰的Fc段可启动抗体依赖性免疫细胞介导的细胞毒作用，进而调动机体免疫系统的抗肿瘤反应，进一步增强疗效。体内外研究表明，Cetuximab已证实可以抑制EGFR过度表达的肿瘤细胞的生长和增殖。 Cetuximab单药或与化疗放疗联合均无线性药动学表现。曲线下面积(AUC)随给药剂量增加而增加。剂量从20mg/m2增至200mg/m2时，廓清率从0.008升/小时/平米降至0.02升/小时/平米。Cetuximab 400 mg/m2，2小时输注，平均血清最高浓度为184?g/ml，中位清除半衰期为97小时。250mg/m2，1小时静脉滴注，则平均血清最高浓度为140?g/ml。按推荐的用药方法给药(首次400 mg/m2，以后250mg/m2每周一次，直至病变进展)，Cetuximab在第三周达到血清稳态浓度(168-235?g/ml)，平均清除半衰期为114小时。 在转移性结直肠癌二线用药的多个临床研究中，西妥昔单抗有效率均达到12%，且不受既往用药的影响。2004年JCO发表了IMCLCP02-0141研究的结果，121名经5Fu和CPT-11治疗后失败的结肠癌患者中72%经检查为EGFR阳性，给予西妥昔单抗加用与以前治疗无效时相同剂量的CPT-11。结果又有17%(21/121)患者获得PR和31%(37/121)获稳定，总共48%患者获益。西妥昔单抗是目前发现唯一可以逆转化疗药物耐药的靶向药物，这点已相当明确，BOND研究对伊立替康治疗失败，EGFR表达阳性的转移性结直肠癌进行了西妥昔单抗单药(111例)或与伊立替康联合(218例)治疗，结果显示联合组有效率更高(22.9% vs 10.8%)，疾病控制率(CR+PR+NC至少6个月)更高(55.5% vs 32.4%)，TTP更长(4.1月vs 1.5月)，中位生存时间也更长(8.6月vs 6.9月)。这种治疗的效果在BOND II研究中有了进一步提高，西妥昔单抗与贝伐 单抗联合三线治疗结直肠癌的有效率达到20%，若再加上伊立替康三药联合二线治疗伊立替康失败的患者，有效率甚至可达到37%。2005年ASCO年会上报道的一项西妥昔单抗二线治疗转移性结直肠癌的II期研究也获得了相似结果， 出现了肿块缩小，中位生存时间6.6月。 346例患者中12% 目前正在研究C225+CPT-11+5Fu+CF在结肠癌的一线治疗效果。E. Diaz-Rubio等报道的一项西妥昔单抗联合FOLFOX4一线治疗EGFR阳性的转移性大肠癌 的II期临床研究结果相当鼓舞，43例患者中总有效率达81%(确认的有效率74%)，这几乎是单用FOLFOX所能获得疗效(44%-49%)的两倍， 1年的无进展生存率52%，更重要的是21%患者在治疗后转移灶得以切除，50%经手术治疗的患者生存时间达5年。大规模的III期试验正在进行中。 最近，一项424例患者参加的随机临床试验表明:与单用放疗相比，Erbitux与放疗联合治疗能延长20个月的生存期(分别是49个月和29.3个月)。在第二个103例复发或转移性的SCCHN的患者中，在目前标准的含铂治疗后接受Erbitux治疗仍有13%的患者出现肿瘤缩小并且持续疗效平均有6个月。基于这两个研究，Erbitux在2006年3月成为继20世纪50年代甲氨喋呤应用以来第一个被FDA批准用于治疗头颈部肿瘤的药物。 【适应症】 1.Cetuximab与CPT-11联合使用，治疗EGFR过度表达的，CPT-11耐药的转移性结直肠癌;或Cetuximab单药治疗不能耐受CPT-11的转移性结直肠癌。2. Cetuximab与放疗联合一线治疗局部晚期不能手术的头颈部鳞癌。3. Cetuximab单药二线治疗铂类药物化疗失败的复发或转移性头颈部鳞癌。 注:KRAS基因野生型有效，也可用于EGFR高表达的晚期乳腺癌。 【用法】 首次400 mg/m2，滴速不能超过5ml/分(可用输液泵或注射器泵)，以后250mg/m2每周一次，1小时以上滴注，直至病变进展或不能耐受。建议用药前给予H1拮抗剂，用药后至少观察1小时。输液管需用低蛋白结合滤器(0.22微米)。 出现严重输液反应时需要停用Cetuximab。轻至中度皮肤毒性不需调整剂量，但出现严重皮肤毒性时需延迟用药1-2周，若症状改善可继续原剂量用药，若不能改善，则需停止用药。若严重皮肤毒性反复出现，每次延迟1-2周后可改善，则下次用量需按每次50mg/m2递减，第4次出现(用量为150mg/m2)严重皮肤毒性时，应永久停用。 【不良反应】 常见的不良反应有皮疹，疲倦，腹泻，恶心，呕吐，腹痛，便秘等，少数可发生严重不良反应，包括(1)输液反应:多数为轻度或中度，调慢输液速度可缓解。大约3%病人可发生严重的输液反应，其中90%发生于第一次用药时;(2)肺毒性:表现为间质性肺病;(3)皮肤毒性:包括痤疮样皮疹，皮肤干燥，皲裂，以及炎症和感染性后遗症，如睑炎，唇炎，蜂窝织炎等;(4)其它:发热，败血症，肾功能衰竭，肺栓塞，脱水等。 【制剂】100mg/50ml无菌注射液 【贮藏】2-8oC冷藏，防震。